РОЗУВАСТАТИН КРКА

Состав

Действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина);

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: акрилатный сополимер, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенными боками и с гравировкой «5» с одной стороны.

10 мг: белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенными боками и с гравировкой «10» с одной стороны.

20 мг: белого цвета, круглые, покрытые плёночной оболочкой таблетки, со скошенными боками.

40 мг: белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ C10A A07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин – селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, ограничивающий скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень – орган мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной поверхности, усиливая усвоение и катаболизм ЛПНП, и это угнетает печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает AпоB, ХС-неЛПВП, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), липопротеиновый трехглицеридный комплекс очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает ApoA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение ApoB/ApoA-I.

Таблица 1

Ответ дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение от исходной линии)

Терапевтический эффект получают в течение 1 недели после начала лечения и 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, и в особых группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Собранные данные фазы III доказывают, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составляет примерно 4,8 ммоль/л) к признанным руководящим целям Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно 80% пациентов, получавших 10 мг, достигли показателей ЭАС относительно уровня ХС-ЛПНП (

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин от 20 до 80 мг в форсированном титровании. Все дозы оказали благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снижался на 53%. 33% пациентов достигли рекомендаций EAS относительно уровня ХС-ЛПНП (

Во время силового титрования в открытом исследовании 42 пациента (в том числе 8 пациентов с педиатрией) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали в ответ на 20 – 40 мг розувастатина. Среди общей совокупности среднее снижение уровня ЛПНП-22 составило 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов показано, что розувастатин обладает аддитивной эффективностью при снижении триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровня ХС-ЛПВП при применении в сочетании с ниацином (см. «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет имеют низкий риск ишемической болезни сердца (определяется как риск Фреймингама).

Обоснование применения статинов в первичной профилактике: исследование об интервенционной оценке розувастатина (JUPITER), влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы было оценено у 17802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участникам исследования были рандомно назначены плацебо (n=8901) или розувастатин 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними вели наблюдение в среднем в течение 2 лет.

Концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 45%.

Во время специального анализа подгруппы с высоким риском пациентов с базовым показателем риска по Фреймингаму >20% (1558 пациентов) было заметно уменьшена комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) относительно лечения розувастатином. Абсолютное снижение уровня риска в произошедшем на 1000 пациентов-лет составило 8,8. Общая смертность не изменилась в данной группе высокого риска (p=0,193). Во время специального анализа подгруппы с высоким уровнем риска (всего 9302 пациента) с базовым риском SCORE ≥ 5% (экстраполировано на включение пациентов в возрасте от 65 лет) была заметно уменьшена комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульт и инфаркт миокарда ,0003) при лечении розувастатином против плацебо Абсолютное снижение уровня риска в событии составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность не изменилась в данной группе высокого риска (p=0,076).

В исследовании JUPITER было 6,6% субъектов розувастатина и 6,2% субъектов плацебо, которые прекратили применение изучаемого препарата из-за неблагоприятного события. Наиболее распространенными побочными событиями, которые привели к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% – розувастатин, 0,2% – плацебо), боль в животе (0,03% – розувастатин, 0,02% – плацебо) и сыпь (0,02% – розувастатин, 0,03% – плацебо). Наиболее распространенными побочными событиями со скоростью, превышающей плацебо или равными инфекции мочевыводящих путей (8,7 % – розувастатин, 8,6 % – плацебо), нософарингит (7,6 % – розувастатин, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6% – розувастатин, 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% – розувастатин, 6,6% – плацебо).

Педиатрическая популяция

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176,97 мужчин и 79 женщин) с последующим 40-недельным (n=173,96 мужчин и 77 женщин) открытым, с фазой титрования дозы пациента. 10–17 лет (по шкале Таннера II – V, женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали 5 мг, 10 мг или 20 мг розувастатина или плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все получали розувастатин в день недель. При поступлении в исследование примерно 30% пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% были по шкале Таннера II, III, IV и V соответственно.

ХС-ЛПНП снижался на 38,3%, 44,6% и 50,0% при применении розувастатина 5 мг, 10 мг и 20 мг соответственно по сравнению с 0,7% при применении плацебо. В конце 40-недельного открытого титрования до заданной точки (дозировка до 20 мг 1 раз в сутки) 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли цели ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недели исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходило для сравнения редких побочных происшествий.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, которые были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс плазмы крови составляет около 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для вывода розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакого изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Группы пациентов

Возраст и пол

Не было клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оказывается сходной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. «Дети» ниже).

Роса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmax розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было никакого доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда – Пью. Однако повышенная системная экспозиция (по меньшей мере в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда – Пью.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция лекарственного средства у детей похожа на экспозицию у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют о том, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Показания

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, снижение массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, чревато высоким риском первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания

Розувастатин КРКА противопоказан:

– пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

– пациентам с активным заболеванием печени, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, втрое превышающими верхнюю границу нормы (ВМН);

– пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина)

– пациентам с миопатией;

– пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– пациентам, которые сопутствуют софосбровиру/велпатасвиру/воксилапревиру (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– в период беременности и кормления грудью, а также женщинам, репродуктивным возрастом, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина)

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов.

(См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Влияние лекарственных средств, принимаемых одновременно, на розувастатин.

Ингибиторы транспортерных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортерных белков, включая транспортер печеночного захвата OATP1B1 и эфлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами этих транспортерных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 1).

Циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у наблюдаемых у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующий циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное введение не влияло на плазменные концентрации циклоспорина.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может сильно увеличить влияние розувастатина (см. таблицу). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с увеличением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрено после тщательного рассмотрения корректировки дозы розувастатина на основе ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к удвоенному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. «Особенности применения»).

На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако может происходить фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и дозы липидов (≥1 г/сут) ниацина (никотиновая кислота) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызвать миопатию, если их дают. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Этим пациентам следует начинать дозу 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба привело к увеличению в 1,2 раза AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Однако фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения неблагоприятных эффектов между розувастатином и езетимибом невозможно исключить (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные

Одновременное дозирование розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и гидроксид магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был смягчен, когда антацид был применен через 2 ч после приема Розувастатина КРКА. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина привело к уменьшению AUC0-t на 20% и снижению Cmax розувастатина на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано повышением моторики кишечника, вызванным эритромицином.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия в результате метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. также таблицу)

Когда необходимо одновременно применять розувастатин с другими лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают влияние розувастатина, дозы розувастатина следует скорректировать. Необходимо начать с дозы розувастатина 5 мг 1 раз в сутки, если ожидаемое увеличение AUC приблизительно в 2 раза или выше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина, скорее всего, не превышала дозу 40 мг суточного розувастатина, принятую без взаимодействия лекарственных средств, например доза 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и доза 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавира/ритонавира (3,1-кратное увеличение).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу в % по показателям при применении розувастатина отдельно.

Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓ .

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Следующие лекарственные средства или их комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении:

Алеглитазар 0,3 мг 7 дней дозировки; Фенофибрат 67 мг 3 раза в день в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг 1 раз в день в течение 11 дней; Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг 2 раза в день 7 дней; Рифампина 450 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; Силимарин 140 мг 3 раза в день в течение 5 дней.

Воздействие розувастатина на лекарственные средства, применяющие совместно

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начатое лечение или дозировка Розувастатином КРКА у пациентов, одновременно принимавших антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), может привести к увеличению международного нормированного соотношения (INR). Прекращение или снижение титрования Розувастатином КРКА может привести к снижению INR. В таких ситуациях необходим соответствующий мониторинг INR.

Пероральная контрацепция/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов привело к увеличению этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных у пациентов, принимающих одновременно розувастатин и ЗГТ, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных конкретных исследований взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия с дигоксином.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) до сих пор неизвестен. Сообщалось о рабдомиолезе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если необходимо лечение системной фузидовой кислотой, лечение розувастатином следует прекратить в течение всего периода применения фузидовой кислоты. См. также. См. раздел «Особенности применения».

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия педиатрической популяции не известна.

Особенности применения

Воздействие на почки

У пациентов, применявших лекарственное средство Розувастатин КРКА в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тесту полоски), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при дозах более 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розувастатина КРКА, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальный уровень КФК значительно повышен (более чем в 5 раз от верхнего предела нормы (ВМН)), в течение 5-7 дней необходимо произвести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень, более чем в 5 раз превышающий ВМН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин КРКА, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, вызывающими развитие миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

· наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст >70 лет;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;

· одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата, также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенного начального уровня КФК (5×ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5×ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и приводят к дискомфорту в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤ 5×ВМН). Если симптомы истекают, уровень КФК возвращается в норму, Розувастатин КРКА или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Существуют очень редкие сообщения об иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью мышц проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших Розувастатин КРКА и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Розувастатин КРКА не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Розувастатина КРКА с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками применения такой комбинации. Одновременное применение Розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолезе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, чтобы они немедленно обратились к врачу, если испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болевой чувствительности.

Терапию статинами можно провести повторно через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения статина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем.

Розувастатин КРКА не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, вызывающими развитие миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения);

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин КРКА следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или болезни печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВМН, применение Розувастатина КРКА следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розувастатина КРКА.

Роса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами (см. Способ применения и дозы, Противопоказания, Фармакокинетика).

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу снижения липидов при применении розувастатина у ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и потенциал повышения плазменных концентраций розувастатина при инициации и титровании доз розувастатина у пациентов, получавших ингибиторы протеазы. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если не будет скорректирована доза розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов, имеющих высокий риск возникновения диабета в будущем, могут вызывать уровень гипергликемии, если формальная помощь при диабете целесообразна. Однако этот риск преобладает уменьшение сосудистого риска статинами, поэтому не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м ² , повышение триглицеридов, гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

В исследовании JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составляла 2,8% у розувастатина и 2,3% у плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л.

Педиатрическая популяция

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения лекарственного средства детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (1 год) на половое созревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК>10 раз выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные» реакции»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Розувастатин КРКА противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у новорожденных, женщинам, требующим лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных по поводу проникновения лекарственного средства в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не проводились исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Если исходить из фармакодинамических свойств розувастатина, то вероятность такого воздействия незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что при лечении может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Розувастатин КРКА можно принимать в любое время дня вне зависимости от еды.

Таблетку глотать целиком, запивая водой. Таблетку не следует разжевывать или измельчать.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и предстоящий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 нед дозу можно увеличить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось добиться желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке при лечении гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек применение лекарственного средства Розувастатин КРКА противопоказан в любых дозах.

Дозировка для пациентов с нарушениями функции печени

Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розувастатин КРКА противопоказан применение пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому применять Розувастатин КРКА в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Роса

Повышенная системная экспозиция наблюдается у азиатских субъектов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная дозировка составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны этим пациентам.

Генетические полиморфизмы

Известны конкретные типы генетических полиморфизмов, которые могут привести к усилению влияния розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, которые, как известно, обладают такими специфическими видами полиморфизмов, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дозировка у пациентов, склонных к миопатии.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов, склонных к миопатии (см. раздел Фармакологические свойства).

Дозы 30 и 40 мг противопоказаны некоторым из этих пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом разных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). Риск возникновения миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Розувастатина КРКА с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать плазменную концентрацию розувастатина вследствие взаимодействия с этими транспортерными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, включая комбинации см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативные препараты и, при необходимости, рассмотреть возможность временного прекращения терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных средств с розувастатином неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск одновременного лечения и корректировки дозировки розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение лекарственного средства для детей должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития ІІ и выше Таннера и девушки, у которых менструации начались минимум год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не исследовались.

Таблетки по 30 и 40 мг не применяют детям.

Дети до 10 лет

Опыт лечения детей до 10 лет ограничен применением лекарственного средства небольшого количества пациентов (возрастом от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат Розувастатин КРКА не рекомендуется применять детям до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. При необходимости принимают поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розувастатина КРКА, обычно слабы и транзиторны.

Со стороны крови

Тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Сахарный диабет ^1,2 .

Психические расстройства

Депрессия.

Со стороны нервной системы

Головные боли, головокружение, полиневропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные ужасы).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Кашель, диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Запор, тошнота, боли в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь и крапивница, синдром Стивенса – Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей

Миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчовидный синдром, разрыв мышц, артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Общие расстройства

Астения, отеки.

¹ Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м ² , повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Воздействие на почки

У пациентов, применявших Розувастатин КРКА, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время в связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия, наблюдавшаяся у пациентов, применявших розувастатин, по данным, имела низкую частоту.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КФК повышен (>5×ВМН), лечение следует прекратить.

Воздействие на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

При применении некоторых статинов сообщалось о таких нежелательных явлениях:

Депрессия.

Нарушения сна, включая бессонницу и ночные ужасы.

Расстройства половой функции.

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.

Педиатрическая популяция

Повышение уровня КК > 10 х УНН и мышечные симптомы после физических нагрузок или повышения физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми в 52-недельном клиническом испытании (см. раздел «Особенности применения»). С другой стороны, профиль безопасности розувастатина был похож на детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место, Словения.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Новое место, Словения.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины