Квентиакс

Состав

действующее вещество:  кветиапин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг или 300 мг кветиапина (в виде кветиапина фумарата)

Вспомогательные вещества: лактоза, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, повидон, натрия крахмала (тип А), гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, железа оксид желтый (Е172) - содержится в таблетках по 25 мг и 100 мг, железа оксид красный (Е172) - содержится в таблетках по 25 мг.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Фармакодинамика

Кветиапин является производной веществом дибензотиазепина, что оказывает нейролептические действие. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с целым рядом рецепторов нейромедиаторов. Остается невыясненным, какой вклад в фармакологический эффект препарата делает N-дезалкильований метаболит.

Кветиапин проявляет сродство к серотониновых рецепторов головного мозга 5НТ 2 и 5НТ 1А ( in vitro Ki равна 288 и 557 нМ соответственно) и дофаминовых рецепторов D 1 и D 2 ( in vitro Ki равна 558 и 531 нМ соответственно). Считают, что это сочетание рецепторного антагонизма при относительной избирательности взаимодействия с рецепторами 5НТ 2 по сравнению с D 2 , лежит в основе клинических антипсихотических свойств препарата, а также относительно низкой частоты развития экстрапирамидных симптомов. Кветиапин также проявляет высокую аффинность к рецепторам гистамина Н 1 ( in vitroKi равна 10 нМ) и адренорецепторов альфа 1 ( in vitro Ki равен 13 нМ) при более низкой аффинностью к адренорецепторов альфа 2 ( in vitro Ki равна 782 нМ). Кветиапин не связывается с холинергическими мускариновыми и бензодиазепиновым рецепторами.

N-дезалкилкветиапин аналогично кветиапина проявляет сродство к серотониновых рецепторов головного мозга 5НТ 2 и дофаминовых рецепторов D 1 и D 2 .

Кроме того, подобно кветиапина N-дезалкилкветиапин проявляет высокую аффинность к серотониновых рецепторов 5НТ 1 и гистаминергическим и адренорецепторов альфа 1 при более низкой аффинностью к адренорецепторов альфа 2.

Фармакокинетика

В клинически значимом диапазоне доз фармакокинетика кветиапина и N-дезалкилкветиапину является линейной. Кинетика кветиапина у мужчин и женщин, в курящих и некурящих не отличается.

Всасывания . Кветиапин при пероральном применении хорошо всасывается в пищеварительном тракте. Биодоступность кветиапина практически не изменяется при приеме препарата с пищей, при этом значение С max и AUC увеличиваются на 25% и 15% соответственно. Максимум содержания препарата в плазме крови достигается через 2:00 после перорального применения. Молярная концентрация активного метаболита N-дезалкилкветиапину в равновесном состоянии составляет 35% от такой кветиапина.

Распределение . Объем распределения кветиапина составляет 10 ± 4 л / кг, связывание с белками плазмы крови - 83%.

Выведение и метаболизм . Период полувыведения кветиапина - примерно 6-7 часов при многократном приеме препарата в клинически рекомендованных дозах. Этот показатель для N-дезалкилкветиапину составляет примерно 12:00. В среднем молярная доля свободного кветиапина и его активного метаболита, который выделяется с мочой, составляет менее 5%.

При исследовании препарата с радиоактивными изотопами показано, что около 73% выводится с мочой и 21% - с калом в течение одной недели.

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, при этом доля исходного соединения в моче и кале через неделю после приема меченого кветиапина составляет менее 5% от дозы. С учетом интенсивной метаболизма кветиапина в печени следует ожидать, что у лиц с нарушением функции печени содержание препарата в плазме крови будет выше, поэтому может потребоваться корректировка дозы.

Основные реакции метаболизма кветиапина заключаются в окислении бокового алкильной цепи, гидроксилировании дибензотиазепинового кольца, сульфоксилюванни и конъюгации (фаза 2). Основными метаболитами кветиапина в плазме крови человека являются продукты окисления и сульфоокиснення, ни один из которых не обладает фармакологической активностью.

Основным ферментом системы цитохрома Р450, отвечающим за метаболизацию кветиапина, является 450 ЗА4. Образование N-дезалкилпохиднои и элиминация кветиапина происходят, главным образом, под действием этого фермента.

В опытах in vitro показано, что кветиапин и некоторые из его метаболитов (включая N-дезалкил-кветиапин) являются слабыми ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Однако такое ингибирование in vitro отмечается только в концентрациях, в 5-50 раз превышают концентрации в организме человека при приеме препарата в дозе 300-800 мг / день.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярного расстройства, в частности:

лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

профилактика рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Для каждого показания назначают различные схемы дозирования. Следует убедиться, что предназначеная пациенту дозировка соответствует его состояния.

Лечение шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат Квентиакс следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четверо суток составляет 50 мг (первые сутки), 100 мг (вторые сутки), 200 мг (третьи сутки) и 300 мг (четвертые сутки). После 4 дней лечения дозу необходимо титровать до конечно эффективных 300-450 мг / сут. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно корректировать в рамках диапазона от 150 мг до 750 мг в сутки.

Лечение маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат Квентиакс следует применять дважды в сутки. Суточная доза в первые четверо суток составляет 50 мг (первые сутки), 100 мг (вторые сутки), 200 мг (третьи сутки) и 300 мг (четвертые сутки). Дальнейшая корректировка дозы до 800 мг / сут следует проводить с приростом не более чем на 200 мг в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно корректировать в рамках диапазона от 200 мг до 800 мг в сутки. Конечно эффективная доза находится в диапазоне 400-800 мг / сут.

Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Препарат Квентиакс следует применять один раз перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (первые сутки), 100 мг (вторые сутки), 200 мг (третьи сутки) и 300 мг (четвертые сутки). Рекомендуемая суточная доза - 300 мг. В клинических исследованиях не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае плохой непереносимости препарата следует рассмотреть целесообразность снижения дозы до минимальной - 200 мг.

Во время клинических исследований сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях или полностью выздоравливали от таких явлений. Сообщалось о летальный исход в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. Во время постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, которые приводили к летальному исходу, запятые или удлинение интервала QT, были очень редкими.

симптомы

Следующие явления были зарегистрированы в условиях монотерапии передозировки кветиапина: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и / или ажитация.

У пациентов с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки.

В общем симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

лечение

Специфического антидота к кветиапина нет. В случаях тяжелых осложнений следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Описаны случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1-2 мг) с мониторингом сердечной деятельности с помощью ЭКГ.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как введение жидкости и / или симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренореципторив может углубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов, вызванного кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалось, следует учитывать необходимость промывание желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (отмены) препарата, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП , увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и применения других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, обмороки, злокачественный нейролептический синдромом, лейкопения и периферическими отеками.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Снижение уровня гемоглобина 

Лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов 

Тромбоцитопения, анемия

Агранулоцитоз

нейтропения

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи)

Анафилактические реакции 

Со стороны эндокринной системы

Гиперпролактинемия, снижение общего Т 4, снижение свободного Т 4, снижение общего Т 3, повышение тиреотропного гормона ТТГ 

Снижение свободного Т 3, гипотиреоидизмом 

Неадекватная секреция АДГ

Со стороны метаболизма и питания

Повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестеринуЛПВЩ, повышение массы тела

Усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии

Гипонатриемия, сахарный диабет

Метаболический синдром

психические нарушения

Необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение

Сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне и расстройства пищевого поведения во сне

Со стороны нервной системы

Головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы

дизартрия

Судороги, синдром беспокойных ног, тардитивна дискинезия, обморок

Со стороны сердца

Тахикардия, пальпитация

Пролонгация интервала QT, брадикардия

Со стороны органов зрения

нечеткость зрения

Со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия

Венозная тромбоэмболия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

задержка мочеиспускания

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Диспное

ринит

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту

Запор, диспепсия, рвота

Дисфагия

Панкреатит, кишечная непроходимость / илеус

Со стороны пищеварительной системы

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, повышение уровня гамма-ГТЗ

Повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ) 3 в сыворотке крови

Желтуха, гепатит

Со стороны кожи и подкожной ткани

Ангионевротический отек, синдром Стивенса - Джонсона

Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

рабдомиолиз

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Синдром отмены препарата у новорожденных, неонатальная абстиненция

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

сексуальная дисфункция

Приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла

общие нарушения

Симптомы отмены (отмены)

Легкая астения, периферические отеки, раздражительность, пирексия

Злокачественный нейролептический синдром, гипотермия

Изменения лабораторных показателей

Повышение уровня КФК в крови

Применение в период беременности и кормления грудью

В период беременности Квентиакс можно назначать, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Имеются сообщения о том, что кветиапин проникает в грудное молоко, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестен. Кормления грудью, желательно прекратить кормление во время лечения кветиапином или прекратить лечение на период кормления грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения кветиапина у детей не исследовались, поэтому препарат не назначают детям и подросткам (до 18 лет).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая то, что кветиапин главным образом действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определено индивидуальной чувствительности к такому воздействию.

Несмотря на то, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Квентиакс следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладают подобным действием, и с алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечает за метаболизм кветиапина. Во время исследования взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP ЗА4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP ЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (что измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Квентиакс.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию препаратом Квентиакс пациентам, которые получают индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Квентиакс преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в приеме индуктора были постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, натрия вальпроатом).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP ЗА4 и CYP 2D6).

Одновременное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений фармакокинетики кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина без изменений.

Фармакокинетика лития не менялась при одновременном применении с кветиапином.

В рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с препаратом Квентиакс и плацебо и препарата Квентиакс у взрослых пациентов, страдающих острой мании, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличение массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследование взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или удлиняют интервал QT.

У пациентов, получавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.