Митоксантрон

Состав:

• действующее вещество: mitoxantrone;
• 1 мл 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорид);
• вспомогательные вещества : натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Форма выпуска:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в коробке).

Основные физико-химические свойства:

Прозрачный синий раствор, без видимых частиц.

Фармакодинамика

Митоксантрон является производным антрацендионами. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрона еще не изучен полностью. Митоксантрон оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон можно применять в сочетании с другими антинеопластическими средствами и ГКС. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты носят обратимый характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующим нежелательным побочным эффектам.

Фармакокинетика

После введения клиренс митоксантрона из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Примерно 78% митоксантрона связывается с белками плазмы крови.

Митоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системы. В первые 5 суток после введения выводится только 20-32% дозы (6-11% с мочой и 13-25% с калом). С мочой 65% митоксантрона выводится в неизмененном виде, а 35% - преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Примерно две трети от их количества выводится в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрона медленный, период полувыведения составляет 12 суток (диапазон 5-18 суток). Концентрации митоксантрона в тканях содержатся на стабильном уровне длительное время. Период полувыведения митоксантрона приблизительно одинаковы при однократном введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дней подряд каждые 3 недели.

• метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома и острый нелимфобластный лейкоз (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами);
• распространенный гормонрефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом, в случае недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств (в комбинации с низкими дозами кортикостероидов).

Митоксантрон цена указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• повышенная чувствительность к митоксантрона или другим компонентам препарата;
• не допускается интратекальное введение митоксантрона;
• не допускается внутриартериальное введение митоксантрона.

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Перед применением препарат необходимо развести менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий следует вводить в течение не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

В случае экстравазации введение препарата следует немедленно прекращать и продолжать инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозные введении препарата незначителен.

Дозы для взрослых и пожилых пациентов.

Метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома.

Монотерапия. Митоксантрон рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг / м ² поверхности тела путем однократной инфузии. Курсы лечения повторять с интервалами в 21-й день при условии нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг / м ² поверхности тела или ниже.

Острый нелимфобластный лейкоз.

Монотерапия при рецидиве. Для индукции ремиссии митоксантрон рекомендуется вводить внутривенно 1 раз в сутки в дозе 12 мг / м ² поверхности тела в течение 5 дней подряд (всего 60 мг / м ² ). У пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия при клинических исследований, это произошло уже после первого курса такой терапии.

Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза митоксантрон чаще всего применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ГНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.

При индукционной терапии первой линии митоксантрон следует вводить в дозе 10-12 мг / м ² поверхности тела в сутки 3 дня подряд в комбинации с цитарабином в дозе 100 мг / м ² поверхности тела в сутки в течение 7 дней (путем непрерывной инфузии). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. Во время клинических исследований продолжительность курсов индукционной и консолидирующей терапии митоксантроном уменьшали до 2 суток, а продолжительность курсов лечения цитарабином - до 5 суток. В каждом конкретном случае решение о модификации стандартной схемы терапии принимает врач, учитывая состояние больного.

В случае рецидива заболевания или неэффективности традиционной химиотерапии первой линии можно применять митоксантрон в сочетании с этопозидом. Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия митоксантроном и этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженную миелосупрессии, чем монотерапия митоксантроном.

Коррекцию доз митоксантрона следует осуществлять в зависимости от тяжести токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных характеристик пациентов.

Лечение особых групп пациентов.

В случае отклонения от нормы результатов печеночных тестов может потребоваться коррекция доз. При лечении пациентов с заболеваниями печени необходима осторожность.

Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Лекарственный препарат можно купить с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. 

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться токсические поражения системы кроветворения (с такими проявлениями, как агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения), желудочно-кишечного тракта, печени и почек.

В редких случаях нечаянно однократное введение митоксантрона в дозах более 10 раз выше рекомендованной вызывало летальный исход вследствие тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями.

Специфический антидот митоксантрона неизвестен.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Маловероятно, что перитонеальный диализ или гемодиализ могут быть эффективными в случае передозировки, поскольку митоксантрон интенсивно связывается с тканями.

Степень угнетения кроветворной функции костного мозга, в крайнем случае - развитие агранулоцитоза некротической ангиной и критической тромбоцитопения, определяют дальнейшее течение болезни при остром и хроническом передозировке, которые в худшем случае могут иметь фатальные последствия. Так могут возникать язвы в полости рта и в желудочно-кишечном тракте, геморрагический энтероколит с массивными кровотечениями, поносом и устойчивыми признаками токсического поражения почек и печени.

В случае аплазии костного мозга в результате острой передозировки митоксантрона, это явление имеет более затяжной характер (примерно 3 недели).

У пациентов, страдающих острым лейкозом, могут развиваться выраженные стоматиты. При этом надо принимать соответствующие меры по их профилактики и лечения.

В редких случаях возможны острые кардиальные симптомы различной степени тяжести.

При установке признаков передозировки необходимо обеспечить профилактику инфекции назначением антибиотиков. Для противодействия агранулоцитоза и тромбоцитопрении можно прибегнуть к введению концентратов лейкоцитов и тромбоцитов. Проводят общепринятые меры, направленные на поддержку основных жизненных функций организма (восстановление баланса жидкости и электролитов, наблюдение за функциями почек и печени, строгий контроль за сердечно-сосудистой системой, профилактика кандидоза). При любом передозировке требуется тщательный контроль за клиническим показаниям пациента с целью своевременного выявления возможных отдаленных побочных явлений и осложнений.

Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.

У больных лейкозом профиль побочных эффектов в целом сравним с приведенным ниже, хотя частота и тяжесть побочных эффектов (в частности стоматита и воспалений слизистых оболочек) выше.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1 / 10000 - <1/1000), единичные (<1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень распространены. Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 суток после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6% пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1% пациентов). Нейтропения. Увеличение дозы на фоне близких до самого низкого уровня гематологических показателей приводило к развитию нейтропении 4 степени у 54% пациентов. Нейтропеническая лихорадка встречалась у 14% больных. Миелосупрессия, гипоплазия костного мозга, гранулоцитопения, отклонения количества лейкоцитов.

Распространены. Анемия.

Редко. Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).

Со стороны нервной системы.

Распространены. Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, беспокойство, слабая парестезии. Головная боль.

Частота неизвестна. головокружение.

Со стороны органов зрения.

Единичны. Обратимое окрашивание склер в голубой цвет.

Частота неизвестна : Конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень распространены. Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка и преходящие изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмии.

Распространены. Асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка, сердечная недостаточность после длительного лечения (в 2,6% пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг / м ² поверхности тела) кардиомиопатия, боль в груди, синусовая брадикардия.

У пациентов, общая полученная доза митоксантрона которых составляет> 160 мг / м ² , необходимо контролировать функцию сердца.

Риск развития сердечных расстройств выше у пациентов, получавших ранее антрациклин или другие кардиотоксические онколитических препараты и / или проходили лучевую терапию участка средостения и кроме этого страдают от сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания.

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют о кардиотоксичность при применении митоксантрона в кумулятивных дозах менее 100 мг / м ² .

Частота неизвестна Сообщалось о кардиомиопатией и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Распространены. Ринит.

Редко. Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень распространены. Слабая тошнота и рвота отмечаются примерно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота - у 1% больных), стоматит, диарея, боль в животе, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений.

Редко. Желудочно-кишечные кровотечения.

Частота неизвестна : панкреатит.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко. Повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень распространены. Алопеция I-II степени отмечается примерно у половины пациентов (тяжелая алопеция - в редких случаях).

Распространены. Высыпания, эритема.

Редко. Преходящие изменения окраски кожи.

Частота неизвестна. Сообщалось о поражении ногтей (например, онихолиз, дистрофия ногтей), экстравазацию в месте инфузии, которые могут привести к эритемы, отека, боли, жжение и / или окраски кожи в голубой цвет. При экстравазации возможно развитие некроза тканей с последующей необходимостью в хирургическом удалении пораженных участков и проведении кожной пластики.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Распространены. Повышение уровня мочевины в крови, изменения окраски мочи в течение 24 часов после введения препарата.

Редко. Нефротоксичность, повышение уровня креатинина и азота в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень распространены. Аменорея (может быть длительной и отвечать преждевременной менопаузе).

Частота неизвестна. нарушение сперматогенеза.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Распространены. Утомляемость, отеки.

Редко. Аллергические реакции (в частности экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические / анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка.

Редко. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, жжение, окраска кожи в голубой цвет, некроз) флебит, изменения массы тела, слабость.

Единичны. Анафилактический шок.

Со стороны метаболизма.

Редко. Синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями как гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия).

Инфекции и инвазии.

Очень распространены. Инфекционные заболевания, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Распространены. Пневмония, сепсис, ринит.

Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, життевонебезпечни инфекии, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Пятна голубого цвета.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Частота неизвестна. Острая лейкемия.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в том числе митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией связана с развитием острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или МДС (МДС).

Со стороны сосудистой системы.

Очень распространены. Кровоизлияния.

Распространены. Гипотензия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна. Анафилактические реакции (в том числе анафилактический шок).

Психические расстройства.

Редко. Чувство тревоги, спутанность сознания.

Во время монотерапии митоксантроном и в ходе комбинированной химиотерапии редко отмечался синдром лизиса опухоли (который характеризуется гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гипокальцемия).

У пациентов с лейкозом профиль побочных эффектов в целом аналогичен, однако частота и тяжесть побочных реакций, в частности стоматита и мукозита, выше.

Среди пациентов с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон, сообщалось о двух случаях внезапного летального исхода. Неизвестно, существует ли причинная связь с применением митоксантрона.

Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии с применением натализумаба, финголимода, алемтузумаба, диметилфумарата или терифлуномида не изучались.

Неметастатический рак молочной железы. При отсутствии надлежащих данных об эффективности применения митоксантрона в качестве составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы.

Вакцинация. Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с иммунодефицитом, которые наблюдаются при применении митоксантрона. Следовательно, не следует вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения.

Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo. Активное вещество было канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах ниже предложенной клинической дозы. Следовательно, митоксантрон обладает канцерогенным потенциалом в организме человека.

Применение в период беременности и кормления грудью

Митоксантрон противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Митоксантрон может обнаружить генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которые лечатся митоксантроном, рекомендуется воздерживаться от зачатия в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после его окончания и обратиться за консультацией по поводу консервации спермы до начала терапии из-за возможности развития необратимого бесплодия в результате лечения митоксантроном.

Соответствующие хорошо контролируемые клинические исследования на беременных не проводились. Доклинические исследования показали репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности митоксантрона, то есть он может представлять потенциальную опасность для человека. Исследование тератогенности на животных были недостаточными, поэтому риск тератогенных эффектов оценить невозможно. Митоксантрон не назначать беременным, особенно в течение I триместра беременности. В случае применения этого лекарственного средства в период беременности или при наступлении беременности в период лечения этим препаратом, пациентку следует сообщить о потенциальной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста и их половым партнерам следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные средства контрацепции во время терапии и в течение как минимум 6 месяцев после ее прекращения.

Митоксантрон был обнаружен в грудном молоке в значительной концентрации (18 нг / мл) через 28 суток после последнего введения препарата. Поскольку митоксантрон потенциально может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, грудное вскармливание необходимо прекратить до начала терапии. Кормление грудью противопоказано при терапии митоксантроном.

Фертильность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Дети

Опыт применения препарата Митоксантрон «Эбеве» в педиатрической практике ограничен, так как безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты, митоксантрон может вызвать незначительный или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичности митоксантрона и / или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксического лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксического эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или МДС.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.