Мітоксантрон

Склад:

• діюча речовина: mitoxantrone;
• 1 мл 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлорид);
• допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, натрію сульфат безводний, кислота соляна розведена, вода для ін'єкцій.

Форма випуску:

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 5 мл (10 мг) або 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією із застосування в коробці).

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорий синій розчин, без видимих частинок.

Фармакодинаміка

Мітоксантрон є похідним антрацендіонами. Він зв'язується з ядерної ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон надає цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Мітоксантрон можна застосовувати в поєднанні з іншими антинеопластичними засобами та ГКС. При цьому посилюється дія на функцію кісткового мозку і слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, однак ці ефекти мають оборотний характер. Адекватна корекція доз дозволяє запобігти відповідним небажаних побічних ефектів.

Фармакокінетика

Після введення кліренс мітоксантрону з плазми крові має трифазний характер.

Мітоксантрон швидко і широко розподіляється в тканинах.

Приблизно 78% мітоксантрону зв'язується з білками плазми крові.

Мітоксантрон виводиться нирками та печінки. У перші 5 діб після введення виводиться тільки 20-32% дози (6-11% з сечею і 13-25% з калом). Із сечею 65% мітоксантрону виводиться в незміненому вигляді, а 35% - переважно у вигляді двох неактивних метаболітів і їх кон'югатів з глюкуроновою кислотою. Приблизно дві третини від їх кількості виводиться в першу добу.

Процес елімінації мітоксантрону повільний, період напіввиведення становить 12 діб (діапазон 5-18 діб). Концентрації мітоксантрону в тканинах містяться на стабільному рівні тривалий час. Період напіввиведення мітоксантрону приблизно однакові при одноразовому введенні препарату кожні 3 тижні та при введенні 5 днів поспіль кожні 3 тижні.

• метастатичним раком молочної залози, неходжкінська лімфома і гострий нелімфобластний лейкоз (у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами);
• поширений гормонрефрактерний рак передміхурової залози з больовим синдромом, в разі недостатньої ефективності або неможливості застосування аналгетичних засобів (в комбінації з низькими дозами кортикостероїдів).

Мітоксантрон ціна вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

• виражене пригнічення функції кісткового мозку;
• підвищена чутливість до мітоксантрону або інших компонентів препарату;
• не допускається інтратекально введення мітоксантрону;
• не допускається внутрішньоартеріальне введення мітоксантрону.

Препарат призначений тільки для внутрішньовенного введення.

Перед застосуванням препарат необхідно розвести менше 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Отриманий розчин для інфузій слід вводити протягом не менше 3 хвилин через бічний порт інфузійної системи в струмінь 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози.

Мітоксантрон "Ебеве" не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі.

У разі екстравазації введення препарату слід негайно припинити та продовжувати інфузію в іншу вену. З огляду на відсутність шкірнонаривної дії мітоксантрону, ризик важких місцевих реакцій при випадковому паравенозні введенні препарату незначний.

Дози для дорослих і літніх пацієнтів.

Метастатичним раком молочної залози, неходжкінська лімфома.

Монотерапія. Мітоксантрон рекомендується вводити в початковій дозі 14 мг / м ² поверхні тіла шляхом одноразової інфузії. Курси лікування повторювати з інтервалами в 21-й день за умови нормалізації кількості лейкоцитів і тромбоцитів в крові. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується знижувати до 12 мг / м ² поверхні тіла або нижче.

Гострий нелімфобластний лейкоз.

Монотерапія при рецидиві. Для індукції ремісії мітоксантрон рекомендується вводити внутрішньовенно 1 раз на добу в дозі 12 мг / м ² поверхні тіла протягом 5 днів поспіль (всього 60 мг / м ^2). У пацієнтів, у яких була досягнута повна ремісія при клінічних досліджень, це сталося вже після першого курсу такої терапії.

Комбінована терапія. При лікуванні гострого нелімфобластного лейкозу мітоксантрон найчастіше застосовують у поєднанні з цитарабіном. Така комбінована схема ефективна як при первинному ГНЛЛ, так і при рецидиві захворювання.

При індукційної терапії першої лінії мітоксантрон слід вводити в дозі 10-12 мг / м ² поверхні тіла на добу 3 дні підряд в комбінації з цитарабіну дозі 100 мг / м ² поверхні тіла на добу протягом 7 днів (шляхом безперервної інфузії). Зазвичай після першого курсу індукційної терапії призначають ще один курс індукційної терапії і курс консолідуючої терапії. Під час клінічних досліджень тривалість курсів індукційної і консолідуючої терапії мітоксантроном зменшували до 2 діб, а тривалість курсів лікування цитарабіном - до 5 діб. У кожному конкретному випадку рішення про модифікацію стандартної схеми терапії приймає лікар, враховуючи стан хворого.

У разі рецидиву захворювання або неефективності традиційної хіміотерапії першої лінії можна застосовувати мітоксантрон в поєднанні з етопозидом. Однак слід мати на увазі, що комбінована терапія мітоксантроном і етопозидом або іншими цитотоксичними препаратами може викликати більш виражену мієлосупресії, ніж монотерапія мітоксантроном.

Корекцію доз мітоксантрону слід здійснювати в залежності від тяжкості токсичних ефектів, відповіді на терапію та індивідуальних характеристик пацієнтів.

Лікування особливих груп пацієнтів.

У разі відхилення від норми результатів печінкових тестів може знадобитися корекція доз. При лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки необхідна обережність.

Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів із захворюваннями нирок.

Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. 

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть відзначатися токсичні ураження системи кровотворення (з такими проявами, як агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія), шлунково-кишкового тракту, печінки та нирок.

У рідкісних випадках ненавмисно одноразове введення мітоксантрону в дозах більше 10 разів вище рекомендованої викликало летальний результат внаслідок важкої лейкопенії із супутніми інфекціями.

Специфічний антидот мітоксантрону невідомий.

У разі передозування пацієнт повинен перебувати під наглядом. Лікування симптоматичне і підтримуюче.

Малоймовірно, що перитонеальний діаліз або гемодіаліз можуть бути ефективними в разі передозування, оскільки мітоксантрон інтенсивно зв'язується з тканинами.

Ступінь пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, в крайньому випадку - розвиток агранулоцитозу некротической ангіною і критичної тромбоцитопенія, визначають подальший перебіг хвороби при гострому і хронічному передозуванні, які в гіршому випадку можуть мати фатальні наслідки. Так можуть виникати виразки в порожнині рота і в шлунково-кишковому тракті, геморагічний ентероколіт з масивними кровотечами, проносом і стійкими ознаками токсичного ураження нирок і печінки.

У разі аплазії кісткового мозку в результаті гострого передозування мітоксантрону, це явище має більш затяжний характер (приблизно 3 тижні).

У пацієнтів, які страждають на гострий лейкоз, можуть розвиватися виражені стоматити. При цьому треба вживати відповідних заходів щодо їх профілактики та лікування.

У рідкісних випадках можливі гострі кардіальні симптоми різного ступеня тяжкості.

При установці ознак передозування необхідно забезпечити профілактику інфекції призначенням антибіотиків. Для протидії агранулоцитозу і тромбоцітопреніі можна вдатися до введення концентратів лейкоцитів і тромбоцитів. Проводять загальноприйняті заходи, спрямовані на підтримку основних життєвих функцій організму (відновлення балансу рідини та електролітів, спостереження за функціями нирок і печінки, строгий контроль за серцево-судинною системою, профілактика кандидозу). При будь-якому передозуванні потрібен ретельний контроль за клінічними показаннями пацієнта з метою своєчасного виявлення можливих віддалених побічних явищ і ускладнень.

Дозолімітуючим фактором при терапії мітоксантроном є пригнічення функції кісткового мозку. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміо- або променеву терапію.

У хворих на лейкоз профіль побічних ефектів в цілому можна порівняти з наведеними нижче, хоча частота і тяжкість побічних ефектів (зокрема стоматиту і запалень слизових оболонок) вище.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000), поодинокі (<1/10000).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже поширені. Транзиторна лейкопенія зі зниженням кількості лейкоцитів до найнижчого рівня через 10-13 діб після введення мітоксантрону (тяжка лейкопенія у 6% пацієнтів), тромбоцитопенія (тяжка тромбоцитопенія у 1% пацієнтів). Нейтропенія. Збільшення дози на тлі близьких до найнижчого рівня гематологічних показників призводило до розвитку нейтропенії 4 ступеня у 54% пацієнтів. Нейтропенічна лихоманка зустрічалася у 14% хворих. Мієлосупресія, гіпоплазія кісткового мозку, гранулоцитопенія, відхилення кількості лейкоцитів.

Поширені. Анемія.

Рідко. Вторинні злоякісні захворювання (гострий лейкоз).

З боку нервової системи.

Поширені. Неспецифічні небажані побічні ефекти неврологічного характеру, зокрема сонливість, неврит, сплутаність свідомості, судоми, занепокоєння, слабка парестезії. Головний біль.

Частота невідома. запаморочення.

З боку органів зору.

Поодинокі. Оборотне забарвлення склер у блакитний колір.

Частота невідома: Кон'юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи.

Дуже поширені. Безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка і минущі зміни ЕКГ при тривалому лікуванні. Аритмії.

Поширені. Асимптоматичне зниження фракції викиду лівого шлуночка, серцева недостатність після тривалого лікування (в 2,6% пацієнтів, які отримали кумулятивну дозу мітоксантрону 140 мг / м ² поверхні тіла) кардіоміопатія, біль в грудях, синусова брадикардія.

У пацієнтів, загальна отримана доза мітоксантрону яких становить> 160 мг / м ^2, необхідно контролювати функцію серця.

Ризик розвитку серцевих розладів вище у пацієнтів, які отримували раніше антрациклін або інші кардиотоксические онколітичних препарати та / або проходили променеву терапію ділянки середостіння і крім цього страждають від супутнього серцево-судинного захворювання.

Постмаркетингові повідомлення свідчать про кардіотоксичність при застосуванні мітоксантрону в кумулятивних дозах менше 100 мг / м ^2.

Частота невідома Повідомлялося про кардіоміопатією і інфаркт міокарда.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Поширені. Риніт.

Рідко. Задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже поширені. Слабка нудота і блювота відзначаються приблизно у половини пацієнтів (важкі нудота і блювота - у 1% хворих), стоматит, діарея, біль в животі, анорексія, запор, запалення слизових оболонок, зміна смакових відчуттів.

Рідко. Шлунково-кишкові кровотечі.

Частота невідома: панкреатит.

З боку травної системи.

Рідко. Підвищення активності печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже поширені. Алопеція I-II ступеня відзначається приблизно у половини пацієнтів (тяжка алопеція - в рідкісних випадках).

Поширені. Висипання, еритема.

Рідко. Минущі зміни забарвлення шкіри.

Частота невідома. Повідомлялося про поразку нігтів (наприклад, оніхоліз, дистрофія нігтів), екстравазацію в місці інфузії, які можуть привести до еритеми, набряку, болю, печіння і / або забарвлення шкіри в блакитний колір. При екстравазації можливий розвиток некрозу тканин з подальшою необхідністю в хірургічному видаленні уражених ділянок і проведенні шкірної пластики.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Поширені. Підвищення рівня сечовини в крові, зміни забарвлення сечі протягом 24 годин після введення препарату.

Рідко. Нефротоксичность, підвищення рівня креатиніну і азоту в сироватці крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Дуже поширені. Аменорея (може бути тривалою і відповідати передчасної менопаузи).

Частота невідома. порушення сперматогенезу.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції.

Поширені. Стомлюваність, набряки.

Рідко. Алергічні реакції (зокрема висип, задишка, артеріальна гіпотензія, анафілактичні / анафілактоїдні реакції), слабкість, лихоманка.

Рідко. Місцеві реакції в місці екстравазації (еритема, набряк, біль, печіння, забарвлення шкіри в блакитний колір, некроз) флебіт, зміни маси тіла, слабкість.

Поодинокі. Анафілактичний шок.

З боку метаболізму.

Рідко. Синдром лізису пухлини (з такими проявами як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіперфосфатемія і гіпокальціємія).

Інфекції та інвазії.

Дуже поширені. Інфекційні захворювання, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів.

Поширені. Пневмонія, сепсис, риніт.

Частота невідома. Опортуністичні інфекції, жіттевонебезпечні Інфеко, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.

Частота невідома. Плями блакитного кольору.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи).

Частота невідома. Гостра лейкемія.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, в тому числі мітоксантроном, в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та / або променевою терапією пов'язана з розвитком гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) або МДС (МДС).

З боку судинної системи.

Дуже поширені. Крововиливи.

Поширені. Гіпотензія.

З боку імунної системи.

Частота невідома. Анафілактичні реакції (в тому числі анафілактичний шок).

Психічні розлади.

Рідко. Почуття тривоги, сплутаність свідомості.

Під час монотерапії мітоксантроном і в ході комбінованої хіміотерапії рідко відзначався синдром лізису пухлини (який характеризується гіперурикемією, гіперкаліємією, гіперфосфатемією і гіпокальцемія).

У пацієнтів з лейкозом профіль побічних ефектів в цілому аналогічний, однак частота і тяжкість побічних реакцій, зокрема стоматиту і мукозиту, вище.

Серед пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували мітоксантрон, повідомлялося про два випадки раптового летального результату. Невідомо, чи існує причинний зв'язок із застосуванням мітоксантрону.

Через можливу небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користі-ризику слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

Безпека та ефективність мітоксантрону після терапії із застосуванням наталізумабу, фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату або теріфлуноміду не вивчалися.

Неметастатичний рак молочної залози. За відсутності належних даних щодо ефективності застосування мітоксантрону як складової частини ад'ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик розвитку лейкозу, мітоксантрон слід застосовувати лише для лікування метастатичного раку молочної залози.

Вакцинація. Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна і генералізована вакцинія, у пацієнтів з імунодефіцитом, які спостерігаються при застосуванні мітоксантрону. Отже, не слід вводити живі вірусні вакцини у процесі лікування.

Було встановлено, що мітоксантрон є мутагенним у тест-системах бактерій та ссавців, а також у щурів in vivo. Активна речовина була канцерогеном на експериментальних моделях тварин у дозах нижче за запропоновану клінічну дозу. Отже, мітоксантрон має канцерогенний потенціал в організмі людини.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Мітоксантрон протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Мітоксантрон може виявити генотоксичну дію. Тому чоловікам, які лікуються мітоксантроном, рекомендується утримуватися від зачаття протягом періоду лікування і протягом 6 місяців після його закінчення і звернутися за консультацією з приводу консервації сперми до початку терапії через можливість розвитку незворотного безпліддя в результаті лікування мітоксантроном.

Відповідні добре контрольовані клінічні дослідження на вагітних не проводилися. Доклінічні дослідження показали репродуктивну токсичність, мутагенність і канцерогенність мітоксантрону, тобто він може становити потенційну небезпеку для людини. Дослідження тератогенності на тваринах були недостатніми, тому ризик тератогенних ефектів оцінити неможливо. Мітоксантрон не призначати вагітним, особливо протягом I триместру вагітності. У разі застосування цього лікарського засобу в період вагітності або при настанні вагітності в період лікування цим препаратом, пацієнтку слід повідомити про потенційну небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку і їх статевим партнерам слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії і протягом як мінімум 6 місяців після її припинення.

Мітоксантрон був виявлений в грудному молоці в значній концентрації (18 нг / мл) через 28 діб після останнього введення препарату. Оскільки мітоксантрон потенційно може викликати серйозні побічні реакції у немовлят, грудне вигодовування необхідно припинити до початку терапії. Годування груддю протипоказане при терапії мітоксантроном.

Фертильність. Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про підвищений ризик тимчасової або постійної аменореї.

Діти

Досвід застосування препарату Мітоксантрон «Ебеве» у педіатричній практиці обмежений, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

З огляду на можливі побічні ефекти, мітоксантрон може викликати незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами.

При застосуванні мітоксантрону в поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичності мітоксантрону і / або інших препаратів може бути посилена.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичної лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичної ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, в поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та / або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або МДС.

Імунізація в період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.