Монтелукаст-Тева

Действующее вещество: монтелукаст натрия;

1 жевательная таблетка содержит монтелукасту 4 мг или 5 мг в виде монтелукаста натрия;

Другие составляющие: маннит (Е 421), натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный (Е 172), ароматизатор вишневый РНС-143671, аспартам (Е 951), натрия крахмальгликолят (тип А), магния.

Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 4 мг: таблетка розового с вкраплениями цвета в форме треугольника с округлыми краями, с тиснением «93» с одной стороны и «7424» – с другой, без видимых трещин или сколов;

Таблетки по 5 мг: розовая таблетка с вкраплениями цвета квадратной формы, с тиснением «93» с одной стороны и «7425» – с другой, без видимых трещин или сколов.

Средства для системного использования при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Код ATX R03D C03.

Фармакодинамика

Цистеинилллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции как бронхоспазм, секрецию слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст в дозе 5 мг ингибирует бронхоспазм после ингаляции LTD4. Бронходилатация наблюдалась в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом ингибировало как раннюю, так и позднюю фазы бронхообструкции, вызванной антигенной стимуляцией.

Фармакокинетика

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Прием обычной пищи не влиял на биодоступность и на Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены при клинических исследованиях при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг, независимо от времени приема пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.

После приема натощак жевательных таблеток, 4 мг, у детей в возрасте от 2 до 5 лет показатель Cmax достигается через 2 часа после приема препарата. Среднее значение Cmax на 66% выше, а среднее Cmin ниже, чем у взрослых после приема таблеток по 10 мг.

Распределение

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В ходе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов детского возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом метаболизма монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Вывод

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследование с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендуемой дозы 10 мг 1 раз в день.

Жевательные таблетки Монтелукаст-Тева 4 мг рекомендованы для детей от 2 до 5 лет;

Жевательные таблетки Монтелукаст-Тева 5 мг рекомендованы для детей от 6 до 14 лет.

· как дополнительное лечение бронхиальной астмы у пациентов с персистирующей астмой от легкой до умеренной степени, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидными препаратами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью β-агонистов краткосрочного действия, применяемых в случае необходимости;

· как альтернативный способ лечения по отношению к низким дозам ингаляционных кортикостероидов у пациентов с персистирующей астмой легкой степени, у которых не было недавно серьезных приступов астмы, требующих перорального приема кортикостероидов, а также для тех пациентов, у которых выявлена непереносимость ингаляционных препаратов;

· профилактически перед физическими нагрузками для предотвращения астматического приступа.

Гиперчувствительность к монтелукасту или любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Монтелукаст-Тева можно назначать вместе с другими препаратами, обычно применяемыми для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия с лекарственными средствами рекомендованная доза монтелукаста не оказывала значительного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и дигоксин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначать одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

В исследованиях in vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (метаболизированный препарат с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм препаратов, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств при применении монтелукаста с гемфиброзилом (ингибитором CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Пациентам необходимо предупредить, что Монтелукаст-Тева для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь соответствующее лекарственное средство экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациентам необходимо как можно скорее проконсультироваться с врачом в случае, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно снизить при одновременном применении монтелукаста.

В единичных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Черджа Стросс, лечение которого проводится с помощью системных кортикостероидов. Такие случаи обычно связаны с уменьшением или отменой терапии кортикостероидными препаратами. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Черджа — Стросс, невозможно ни опровергнуть, ни подтвердить, поэтому врачи должны внимательно относиться к возникновению у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшению легочной симптоматики и осложнениям. или нейропатии. Пациенты, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, применяющих монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или их наблюдателям следует дать указания о том, чтобы они сообщали своему врачу о возникновении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения лечения монтелукастом при возникновении таких реакций.

Вспомогательные вещества.

Аспартом . Монтелукаст-Тева содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Пациентам, больным фенилкетонурией, необходимо учитывать, что каждая жевательная таблетка Монтелукаст-Тева 4 мг или 5 мг содержит 0,5 мг аспартама.

Натрий . Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Исследования на животных не показали вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Опубликованные данные о проспективных и ретроспективных когортных исследованиях с применением монтелукаста беременным женщинам, где оценивали значимые врожденные пороки у детей, не свидетельствуют о существовании риска, связанного с применением лекарственного средства. Однако эти исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несовместимые группы сравнения.

Лекарственное средство Монтелукаст-Тева может применяться в период беременности только при явной необходимости.

Кормление грудью. Исследования на животных показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли монтелукаст в грудное молоко у человека, поэтому Монтелукаст-Тева можно применять в период кормления грудью только если это считается безусловно необходимым.

Не ожидается, что монтелукаст влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Препарат следует использовать детям под наблюдением взрослых.

Детям от 2 до 5 лет.

Рекомендованная доза составляет 1 жевательную таблетку по 4 мг/сут, вечером. Монтелукаст-Тева принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды. Для пациентов этой группы индивидуальный подбор дозы не требуется.

Детям от 6 до 14 лет.

Рекомендованная доза составляет 1 жевательную таблетку по 5 мг/сут, вечером. Монтелукаст-Тева принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды. Для пациентов этой группы индивидуальный подбор дозы не требуется.

Пациентам от 15 лет рекомендуется применять Монтелукаст-Тева, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг.

Общие рекомендации

Терапевтический эффект лекарственного средства Монтелукаст-Тева на показатели контроля астмы происходит в течение 1 дня. Пациентам рекомендуется продолжать применять Монтелукаст-Тева, даже если проявления их астмы под контролем, равно как и во время обострения.

Особые группы пациентов

Регуляция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью или легкой или средней степенью нарушения функции печени. Нет данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Дозировка препарата для мальчиков и девочек одинакова.

Альтернативная терапия низким дозам ингаляционных кортикостероидов у пациентов с персистирующей астмой легкой степени

Монтелукаст-Тева не рекомендуется как монотерапия пациентам с персистирующей астмой умеренной степени. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низкодозовым ингаляционным кортикостероидам детям 2–5 лет с персистирующей астмой легкой степени рекомендуется только тем пациентам, у которых не было недавно серьезных приступов астмы, нуждавшихся в пероральном приеме кортикостероидов, и у которых выявлено. Персистирующая астма легкой степени – это астма с симптомами чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в сутки, ночные приступы чаще 2 приступов в месяц, но реже 1 раза в неделю при нормальной функции легких между приступами.

Если удовлетворительный контроль бронхиальной астмы не достигнут после лечения (обычно в течение одного месяца), следует рассмотреть необходимость дополнительной или другой противовоспалительной терапии, основанной на ступенчатой системе лечения бронхиальной астмы. Также следует периодически оценивать состояние пациентов по контролю бронхиальной астмы. Если у детей возникают затруднения с приемом жевательной таблетки, лекарственное средство следует принимать в виде гранул.

Профилактическое предотвращение астмы, вызванной физическими нагрузками, у детей 2 – 5 лет

У детей 2–5 лет бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, может быть доминантным показателем персистирующей астмы, требующей лечения ингаляционными кортикостероидными препаратами. Состояние пациентов следует оценивать после 2–4 недель лечения препаратом Монтелукаст-Тева. Если удовлетворительного клинического ответа на терапию не достигнуто, следует рассмотреть возможность дополнительной или иной терапии.

Монтелукаст-Тева и другие препараты для лечения астмы

Когда лечение с монтелукастом используется в качестве вспомогательной терапии ингаляционными кортикостероидами, Монтелукаст-Тева нельзя резко заменять ингаляционными кортикостероидами.

Дети.

Не рекомендуется применять препарат детям до 2 лет. Детям лекарственное средство следует давать под наблюдением взрослых.

Специальной информации о лечении передозировки монтелукаста нет. В исследованиях хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в кратковременных исследованиях – до 900 мг/сут примерно одну неделю, при этом клинически значимые побочные реакции не возникали.

При постмаркетинговом применении и во время клинических исследований были случаи острой передозировки монтелукаста. Сообщалось о приеме препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (в частности о случае приема дозы приблизительно 61 мг/кг ребенком 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировка о побочных реакциях не сообщалась. Чаще наблюдались побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности препарата и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Оценку действия монтелукаста проводили во время клинических исследований у пациентов с персистирующей астмой:

жевательные таблетки 5 мг – исследование с участием примерно 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет; жевательные таблетки 4 мг – исследование с участием 851 ребенка в возрасте от 2 до 5 лет.

Также действие монтелукаста оценивали во время клинических исследований у пациентов с интермиттирующей астмой.

гранулы 4 мг и жевательные таблетки – исследование с участием 1038 детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.

В ходе клинических исследований нижеперечисленные побочные реакции наблюдались часто (от ≥1/100 до

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении ограниченного количества взрослых пациентов (в течение 2 лет) и детей 6–14 лет (в течение 12 месяцев) профиль безопасности не изменялся.

В общей сложности 502 ребенка в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение монтелукастом в течение как минимум 3 месяцев, 338 – в течение 6 месяцев или дольше, 534 – в течение 12 месяцев или дольше. При продолжительном лечении профиль безопасности у этих пациентов не изменялся.

Постмаркетинговый период

Ниже приведены побочные реакции, о которых было доложено в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций установлена по данным соответствующих клинических исследований и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекция верхних дыхательных ^путей .

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – склонность к кровотечениям; очень редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия; очень редко – эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: редко – нарушение сна, в том числе ночные кошмары, бессонница, сомнамбулизм, тревога, ажитация, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессия, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, беспокойство, тремор ^c ); редко – нарушение внимания, ухудшение памяти, тик; очень редко – галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), обсессивно-компульсивные симптомы, дисфемия.

Со стороны нервной системы: нечасто – головокружение, вялость, парестезия/гипестезия, судороги.

Со стороны сердца: редко – пальпитация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – носовое кровотечение; очень редко – синдром Черджа – Стросс (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея ^b , тошнота ^b , рвота ^b ; нечасто – сухость во рту, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышенный уровень сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]); очень редко – гепатит (включая холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь ^b ; нечасто – гематома, крапивница, зуд; редко – ангионевротический отек; очень редко – узелковая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – энурез у детей.

Общие расстройства: часто – пирексия ^b ; нечасто – астения/утомляемость, недомогание, отек.

^А Эта побочная реакция наблюдалась с частотой «очень часто» у пациентов, получавших монтелукаст, и у пациентов, получавших плацебо, в клинических исследованиях.

^b Эта побочная реакция наблюдалась с частотой «часто» у пациентов, получавших монтелукаст, и у пациентов, получавших плацебо, в клинических исследованиях.

^c Частота: «редко».

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Адрес

Ул. Могильская 80, 31-546 Краков, Польша.