Циклоспорин

Состав

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула мягкая содержит циклоспорина 25 мг, 50 мг или 100 мг

Вспомогательные вещества: этанол; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиетоксильована, гидрогенизированное

Оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (E 172) (в капсулах по 25 мг и 100 мг).

Форма выпуска

Капсулы мягкие (по 5 капсул в блистере из фольги алюминиевой, по 10 блистеров в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

• капсулы по 25 мг и 100 мг серые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.
• капсулы по 50 мг белые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакодинамика

Циклоспорин (также известный как циклоспорин A) является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Исследования показывают, что циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, БТПХ и зависящее от Т-лимфоцитов образование антител.

Циклоспорин является селективным иммунодепрессанты, который ингибирует активацию кальцийневрину лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращает активацию Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензалежному высвобождению лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Пациенты, получающие циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, которые получают другие иммунодепрессанты.

Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови (C _max ) достигается в течение 1-2 часов (T _max ). Биодоступность составляет 30-60%. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20% для AUC и C_max у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и ​​41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм.

Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием примерно 15 метаболитов. Существует несколько путей метаболизма.

Вывод.

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного T_1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и исследуемого контингента больных. Конечный T_1/2 при неизмененной функции печени составляет примерно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени - примерно 20,4 часа.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращения отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращения отторжения трансплантата;
• предотвращения и лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением на сетчатку глаза.

Нефротический синдром:

• идиопатический стероидозависимыми или стероидорезистентний нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, не отвечают на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек составляют менее 50% от нормы;
• индукция или поддержания ремиссии
• поддержания ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает их отмене.

Ревматоидный артрит:

• лечения тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой;

Псориаз:

• тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

• Повышенная чувствительность к циклоспорина или к любым вспомогательных веществ препарата
• нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост значений начального уровня креатинина сыворотки крови (не более 200 мкмоль / л у взрослых и не более 140 мкмоль / л у детей), которое улучшается и лечится так, как это разрешено (не более 2,5 мг / кг / сут);
• недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;
• недостаточно контролируемые инфекционные заболевания
• наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;
• одновременное применение с такролимусом;
• одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам у которых имеются факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой продырявленный)
• одновременное применение с лекарственными средствами, являются субстратами мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и / или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентана, дабигатрана этексилат и алискиреном.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком.

Суточную дозу циклоспорина всегда следует разделять на 2 приема.

У пациентов с трансплантацией следует контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови, чтобы избежать риска развития побочных реакций (если уровень в крови слишком высок) и отторжения органа (если уровень в крови слишком низкий).

Учитывая различия в биодоступности различных форм циклоспорина для перорального применения, нельзя переводить пациентов из одной формы препарата на другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и артериального давления.

Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови преимущественно применяют метод с использованием специфических моноклональных антител.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящие к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина, в некоторых случаях - применение внутривенных инфузий циклоспорина.

Трансплантация солидных органов.

Лечение циклоспорином нужно начинать с 12:00 до операции в дозе от 10 до 15 мг / кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг / кг / сут (в 2 приема).

Способ применения

Для достижения оптимальных терапевтических концентраций следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови у разных пациентов радиоиммунологическим методом, который базируется на использовании моноклональных антител.

Суточную дозу циклоспорина следует разделить на две отдельные дозы, которые нужно принимать в одно и то же время с одинаковым интервалом (утром и вечером).

Циклоспорин принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Переход с приема других пероральных препаратов на прием циклоспорина.

При переходе с приема других пероральных препаратов, содержащих циклоспорин, на прием препарата Циклоспорин Алкалоид необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови пациентов, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление до перехода. Лечение циклоспорином следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем лечении циклоспорином.

Концентрацию циклоспорина в крови, концентрацию креатинина в сыворотке и артериальное давление следует контролировать после 4-7 дней применения препарата. При необходимости дозу циклоспорина следует соответственно корректировать. Следует проводить дополнительный контроль в течение первых 2 месяцев после перехода (например через 2, 4 и 8 недель) и дозу необходимо соответственно корректировать.

Симптомы. Данные по острой передозировки циклоспорина ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг / кг) в большинстве случаев отмечались рвота, сонливость, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях обратимые нарушения функции почек.

Однако при случайном парентеральном передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальный период сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Возможно развитие нефротоксичности, которая, вероятно, оборотная при отмене препарата.

Лечение. Симптоматическая поддерживающая терапия.

Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Препарат можно вывести из организма только с помощью неспецифических мер, включая промывание желудка. Однако активированный уголь устраняет небольшое количество циклоспорина с печеночной циркуляции. В течение первых часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту.

Много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, дозозависимы и обратно при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокую дозу и большую продолжительность лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

Резюме профиля безопасности.

К основным нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и связанных с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Инфекции и инвазии.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые были до начала лечения. Реактивация полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусов, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-И вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и / или летальные случаи.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100 до <1/10), нечасто (³1 / 1000 до <1/100), редко (³1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных).

Были зарегистрированы такие побочные реакции:

• очень часто инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция;
• часто сепсис, герпетическая и грибковая инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований увеличивается с ростом интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Были зарегистрированы такие побочные реакции:

• очень часто папилломы кожи, Базальноклеточный и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания;
• часто: себорейный кератоз, меланома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

• Часто лейкопения.
• Нечасто анемия, тромбоцитопения.
• Редко микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром
• Неизвестно *: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны эндокринной системы.

• Нечасто у некоторых больных были зарегистрированы лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, частота и продолжительность которых подобна таких пациентов, проходивших традиционное иммуносупрессивное лечение.
• Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания.

• Очень часто потеря аппетита, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.
• Часто анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы.

• Очень часто тремор, головную боль.
• Часто парестезии, судороги.
• Нечасто признаки энцефалопатии, синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия.
• Редко моторная полиневропатия.
• Очень редко отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный относительно доброкачественной внутричерепной гипертензии.
• Неизвестно: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

• Очень часто: повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы.

• Часто анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт и боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

• Часто нарушения функции печени.
• Редко панкреатит.
• Неизвестно *: гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит, печеночную недостаточность, иногда - с летальным исходом.

Со стороны кожи и придатков.

• Очень часто гирсутизм;
• Часто гипертрихоз, акне.
• Нечасто аллергические высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

• Часто мышечные спазмы, миалгии.
• Редко мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

• Очень часто: нарушение функции почек.

Нарушение организма в целом.

• Часто повышенная утомляемость, пирексия.
• Нечасто отеки, увеличение массы тела.

Дети.

Клинические исследования включали детей от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому для взрослых.

Применение в период беременности и кормления грудью

Исследования на животных репродуктивной токсичности. Опыт применения препарата беременным женщинам очень ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Была проведена ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero . Эти дети имели нормальные показатели функции почек и артериального давления.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому циклоспорин не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые принимают циклоспорин, должны прекратить кормление грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных / младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид женщинам в период кормления грудью.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Дети

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым. За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применения у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть заказным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

Препарат содержит этанол, который может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пищевые взаимодействия.

При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия.

Ниже указано те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУРЗА4, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором СУРЗА4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами СУРЗА4 или Pgp.

Препараты, являющиеся причиной развития синергического нефроmоксичности.

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), антагонисты Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать совместного применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и / или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.

Препараты, снижающие концентрацию циклосnорину.

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) с препаратом Циклоспорин Алкалоид из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижение терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрацию циклоспорина.

Все ингибиторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длинному периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C_max данного лекарственного средства примерно на 20%.

Другие значимые взаимодействия с лекарственными средствами.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковой при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АUС лерканидипина растет втрое, АUС циклоспорина увеличивается на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловой кислоты), как правило, не связано с ростом их биодоступности. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

Нифедипин.

Следует избегать одновременного применения нифедипина пациентам, у которых ранее при лечении циклоспорином развилась гиперплазия десен.

НПВП.

Пациенты, применяющие НПВП с высоким эффектом «первого прохождения» (например диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем те пациенты, не применяют циклоспорин.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы.

Если любой из этих препаратов применяют одновременно с циклоспорином необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата. Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.

Препарат содержит этанол . Этанол может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10%).

В онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Cрок годности - 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.