Династат лиофилизат для раствора для инъекций по 40 мг во флаконах 5 шт в комплекте с растворителем в ампулах по 2 мл 5 шт

Фармакодинамика. династат (парекоксиб натрия) является проформой вальдекоксиба. в рамках диапазона клинических доз вальдекоксиб является селективным ингибитором цог-2. циклооксигеназа отвечает за синтез простагландинов. различают две изоформы: цог-1 и цог-2. цог-2 – изоформа фермента, индуцируемая провоспалительным стимулом, является ответственной в первую очередь за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. цог-2 также принимает участие в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и цнс (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивная функция), также может играть роль в заживлении язв. цог-2 определяли в тканях вокруг язвы желудка у мужчин, но ее отношение к заживлению язв не доказано.

Отличие в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают формирование системного (а следовательно, возможно, и эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническое значение этих наблюдений еще не выявлено.

Исследованиями была установлена эффективность Династата при лечении послеоперационной боли после стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательств и аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгезирующий эффект появляется через 7–13 мин, клинически значимая анестезия наступает через 23–39 мин, а максимальный эффект — на протяжении 2 ч после в/в или в/м однократного введения 40 мг Династата. Выраженность анальгезирующего эффекта дозы 40 мг сопоставима с соответствующим действием 60 мг введенного в/м или 30 мг введенного в/в кеторолака. Продолжительность анальгезии после однократной дозы зависит от введенной дозы и клинического типа боли, и колеблется от 6 и до более чем 12 ч.

Способность к снижению потребности в опиоидных анальгетиках

Во время плацебо-контролируемого исследования (n=1050) пациенты после ортопедических и общехирургических операций парентерально получали Династат сначала по 40 мг в/в, а затем по 20 мг 2 раза в сутки на протяжении не менее 72 ч как дополнение к стандартному лечению, которое включало введение опиоидов по потребности пациента. Уменьшение применения опиоидов при лечении Династатом во 2-й и 3-й день составляло 7,2 и 2,8 мг (37 и 28%) соответственно. Такое снижение применения опиоидов сопровождалось значительно меньшим количеством жалоб пациентов на связанные с применением опиоидов симптомы дистресса. Было продемонстрировано дополнительное уменьшение выраженности боли по сравнению с тем, которое отмечают при применении только опиоидов. Дополнительные исследования при других видах хирургических вмешательств дали подобные результаты. Нет данных, которые показали бы снижение общей частоты побочных явлений при применении парекоксиба совместно с опиоидами по сравнению с плацебо.

Влияние на пищеварительный тракт

При кратковременных исследованиях (7 дней) частота выявления при эндоскопии гастродуоденальных язв и эрозий у здоровых лиц молодого и пожилого возраста (≥65 лет), которые получали Династат (5–21%), была выше, чем в группе плацебо (5–12%), но статистически значимо ниже, чем при применении НПВП (66–90%).

Исследование безопасности применения препарата после коронарного шунтирования

В дополнение к обычным сообщениям о побочных эффектах, предварительно установленных категории явлений, определенных независимым экспертным комитетом, изучались в ходе двух плацебо-контролируемых исследований безопасности, в которых пациенты получали парекоксиб натрия не менее 3 сут, после чего были переведены на пероральный прием вальдекоксиба общей продолжительностью 10–14 сут. Все пациенты во время лечения получали стандартное обезболивание.

Пациенты получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты до рандомизации и на протяжении всего периода обоих исследований при операциях аортокоронарного шунтирования.

В первом исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались пациенты, которые получали по 40 мг парекоксиба натрия в/в 2 раза в сутки на протяжении не менее 3 сут с последующим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 раза в сутки (группа парекоксиба натрия/вальдекоксиба, n=311) или плацебо/плацебо, n=151 на протяжении 14 сут; исследование было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Оценивались девять заведомо определенных категорий побочных явлений (сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/нарушение функции почек, осложнение язвы верхних отделов ЖКТ, массивные нежелудочно-кишечные кровотечения, инфекции, неинфекционные легочные осложнения и смерть). Частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, ишемия, цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) в группе парекоксиба/вальдекоксиба была статистически значимо выше (р0,05) по сравнению с группой плацебо/плацебо как на протяжении периода в/в введения препарата (2,2 и 0,0% соответственно), так и на протяжении всего периода исследования (4,8 и 1,3% соответственно). Осложнения со стороны послеоперационных ран (преимущественно ран грудины) при лечении парекоксибом/вальдекоксибом отмечали чаще.

Во втором исследовании операций аортокоронарного шунтирования оценивались четыре заведомо определенные категории побочных явлений (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения, нарушение функции почек/почечная недостаточность, язвы верхних отделов ЖКТ/кровотечения, осложнение послеоперационных ран). Пациентов рандомизировали на протяжении 24 ч после аортокоронарного шунтирования следующим образом: начальная доза парекоксиба 40 мг в/в с последующим в/в введением 20 мг каждые 12 ч на протяжении 3 сут и последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) на протяжении остального периода лечения 10 дней (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом вальдекоксиба (n=544); плацебо в/в с последующим пероральным приемом плацебо (n=548). Значительно более высокую (p=0,033) частоту побочных явлений категории «сердечно-сосудистые/тромбоэмболические осложнения» отмечали в группе, которая получала лечение паркекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой плацебо/плацебо (0,5%). Лечение по схеме плацебо/вальдекоксиб также сопровождалось более высокой частотой сердечно-сосудистых/тромбоэмболических осложнений по сравнению с терапией плацебо, но это различие не было статистически значимым. В трех из шести случаев сердечно-сосудистые тромбоэмболические осложнения в группе плацебо/вальдекоксиб развились на протяжении периода лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Заведомо определенными побочными явлениями, которые отмечали с наибольшей частотой во всех трех группах, были явления категории осложнения со стороны послеоперационной раны, включая глубокие хирургические инфекционные поражения и проблемы с заживлением раны грудины.

Между группами, которые получали активные лекарственные средства и плацебо, не было статистически значимого различия ни в одной из остальных ранее определенных категорий побочных явлений (нарушение функции почек/почечная недостаточность, осложнение в виде язв верхних отделов ЖКТ или осложнения со стороны послеоперационной раны).

Исследование относительно хирургического вмешательства общего профиля

Во время масштабного (n=1050) исследования пациенты после обширных ортопедических/общехирургических вмешательств получали начальную дозу парекоксиба 40 мг в/в, затем по 20 мг в/в каждые 12 ч на протяжении не менее 3 сут с последующим переводом на пероральный прием вальдекоксиба (20 мг каждые 12 ч) (n=525) на протяжении оставшихся 10 дней периода лечения, или плацебо в/в и потом плацебо перорально (n=525). Существенных отличий между группами парекоксиба натрия/вальдекоксиба и плацебо относительно общего профиля безопасности, включая четыре заранее определенные категории побочных явлений, приведенные в описанном выше втором исследовании, при операциях аортокоронарного шунтирования не выявлено.

Влияние на тромбоциты

При исследовании низких многократных доз при участии здоровых лиц молодого и пожилого возраста не отмечено влияния Династата в дозах 20 или 40 мг в сутки на агрегацию тромбоцитов или кровоточивость по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста введение Династата в дозе 40 мг 2 раза в сутки не влияло на вызванное ацетилсалициловой кислотой угнетение функции тромбоцитов.

Фармакокинетика

После в/в или в/м введения парекоксиб быстро конвертируется путем ферментного гидролиза в печени в вальдекоксиб, который является фармакологически активным веществом.

Абсорбция

Экспозиция вальдекоксиба после введения разовых доз Династата, как измерено с помощью AUC и C_max, является приблизительно линейной в диапазоне клинических доз. AUC и C_max после введения 2 раза в сутки сохраняют линейность для доз до 50 мг в/в и 20 мг в/м. Равновесные плазменные концентрации вальдекоксиба достигаются на протяжении 4 сут при введении препарата 2 раза в сутки.

После в/в и в/м однократного введения 20 мг парекоксиба натрия C_max вальдекоксиба достигается на протяжении приблизительно 30 мин и 1 ч соответственно. Экспозиция вальдекоксиба была одинаковой по AUC и C_max после в/в и в/м введения. Экспозиция парекоксиба по AUC была одинаковой после в/в и в/м введения. Среднее значение C_max парекоксиба после в/м введения было ниже, чем после в/в болюсного введения, за счет более медленной экстраваскулярной абсорбции при в/м введении. Такое снижение не было клинически значимым, поскольку C_max вальдекоксиба после в/в и в/м введения парекоксиба натрия были сопоставимыми.

Распределение

Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения составляет около 55 л. Связывание с белками плазмы крови достигает около 98% в диапазоне концентрации, достигнутой при применении максимальных рекомендованных доз 80 мг/сут. Вальдекоксиб (но не парекоксиб) интенсивно проникает в эритроциты.

Метаболизм

In vivo парекоксиб быстро и почти полностью конвертируется в вальдекоксиб и пропионовую кислоту с периодом полураспада в плазме крови около 22 мин. Выведение вальдекоксиба из организма происходит путем активного печеночного метаболизма, в котором задействованы многочисленные метаболические пути, включая изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A4 и CYP 2C9 и глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной части. Было определено, что гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (при участии метаболического пути CYP) в человеческой плазме является активным в качестве ингибитора ЦОГ-2. Он составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; полагают, что в связи с низкой концентрацией этот метаболит не оказывает значительного клинического действия после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболизма в печени, при этом 5% неизмененного вальдекоксиба выявляется в моче. Неизмененный парекоксиб в моче не определяется, и только в остаточных количествах — в кале. Около 70% дозы выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс вальдекоксиба составляет приблизительно 6 л/ч. После в/в и в/м введения парекоксиба натрия период полувыведения (T_½) вальдекоксиба составляет около 8 ч.

Пациенты пожилого возраста: в ходе фармакокинетических и терапевтических исследований Династат назначали 335 пациентам пожилого возраста (65–96 лет). У здоровых добровольцев пожилого возраста воображаемый общий клиренс вальдекоксиба был снижен, приводя к повышению приблизительно на 40% плазменной экспозиции по сравнению со здоровыми молодыми лицами. При коррекции согласно массе тела равновесная плазменная экспозиция вальдекоксиба была на 16% выше у женщин пожилого возраста по сравнению с мужчинами этой возрастной группы.

Нарушение функции почек: у пациентов с разной степенью почечной недостаточности после в/в введения 20 мг Династата парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выделение почками вальдекоксиба не является важным для его фармакокинетики, изменений его клиренса не выявлено даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов, которые находятся на гемодиализе.

Нарушение функции печени: умеренные нарушения функции печени не приводят к снижению скорости или величины преобразования парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династата, а максимальную дозу снизить до 40 мг, поскольку экспозиция вальдекоксиба у таких пациентов является более чем удвоенной (130%). Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не принимали участие в исследованиях, поэтому применение Династата таким пациентам не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

Внеклинические данные, полученные с помощью обычного исследования фармакологической безопасности или токсичности повторных доз при двукратном повышении максимальной экспозиции парекоксиба, не представляли особой опасности для людей. Однако при исследовании токсичности повторных доз на животных системная экспозиция вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) составляла около 80% системной экспозиции у здоровых людей пожилого возраста при максимальной рекомендованной терапевтической дозе 80 мг/сут. Прием максимальных доз сопровождался усилением кожных инфекций и удлинением сроков их заживления, вероятно, за счет угнетения ЦОГ-2.

В ходе исследований репродуктивной токсичности на животных отмечали случаи постимплантационных потерь, резорбции и задержки прибавки массы тела плода при применении доз, которые не вызвали токсичности у матерей. Исследования на животных не выявляли влияния парекоксиба на женскую и мужскую фертильность.

Влияние парекоксиба на поздних сроках беременности или в пре- и постнатальный периоды не оценивали. При в/в введении однократной дозы парекоксиба натрия крысам в период лактации выявлены концентрации парекоксиба, вальдекоксиба и активного метаболита вальдекоксиба в молоке, близкие к концентрации в материнской плазме.

Канцерогенный потенциал парекоксиба натрия не оценивали.

Кратковременное лечение послеоперационной боли.

Решение относительно назначения селективного ингибитора ЦОГ-2 должно базироваться на индивидуальной оценке всех факторов риска пациента.

Стандартной рекомендованной дозой является однократное или стартовое введение 40 мг препарата династат в/в или в/м, при необходимости в дальнейшем препарат применяют каждые 6–12 ч по 20 или 40 мг, однако не больше 80 мг/сут. в/в болюсную инъекцию необходимо выполнять быстро и непосредственно в вену или существующий внутривенный катетер. в/м инъекция выполняется медленно и глубоко в толщу мышцы.

Пациенты пожилого возраста. Какой-либо коррекции дозы пациентам пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Однако у пациентов пожилого возраста с массой тела 50 кг лечение следует начинать половиной стандартной рекомендованной дозы препарата Династат и снизить им максимальную суточную дозу до 40 мг.

Нарушение функции печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) Династат нужно назначать с осторожностью в дозе, которая равна половине обычной рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу снизить до 40 мг. Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью), клинический опыт применения препарата Династат отсутствует, поэтому применять препарат для лечения этих пациентов не рекомендовано.

Нарушение функции почек. Исходя из фармакокинетики препарата, нет необходимости в коррекции дозирования Династата при его применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин). Для лечения пациентов с тяжелыми (клиренс креатинина 30 мл/мин) нарушениями функции почек или лиц со склонностью к задержке жидкости Династат следует применять в минимальной рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.

Приготовление р-ра

Следует восстановить 40 мг Династата, используя 2 мл 0,9% (9 мг/мл) р-ра натрия хлорида. Другими приемлемыми для восстановления растворителями являются только следующие:

• 5% (50 г/л) р-р глюкозы для инфузий;
• 0,45% (4,5 мг/мл) р-р натрия хлорида;
• 5% (50 г/л) р-р глюкозы для инъекций.

Снять с флакона 40 мг парекоксиба фиолетовый защитный колпачок для доступа к центральной части резиновой пробки. Используя стерильные иглу и шприц, набрать 2 мл соответствующего растворителя и ввести иглу через центральную часть резиновой пробки, перемещая растворитель внутрь флакона.

С помощью осторожных вращательных движений полностью растворить порошок и проверить восстановленный препарат перед применением. Все содержимое флакона предназначено для однократного введения.

Перед введением необходимо осмотреть восстановленный Династат на предмет наличия твердых частичек и изменения окраски. Если р-р изменил окраску, непрозрачен или содержит твердые частички, его нельзя применять. Династат необходимо ввести на протяжении 24 ч после восстановления или утилизировать.

Известная повышенная чувствительность к парекоксибу или любому ингредиенту препарата. наличие в анамнезе аллергических реакций любого типа, особенно кожных реакций, таких как синдром стивенса — джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема или известная гиперчувствительность к сульфонамидам.

Наличие в анамнезе бронхоспазма, крапивницы, острого ринита, полипов носовой полости, ангионевротического отека или аллергических реакций после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, в том числе других специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови 25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по NYHA).

Подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Применение Династата противопоказано для лечения болевого синдрома в послеоперационный период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ).

III триместр беременности и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет.

Ниже приведены побочные явления, частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо, во время 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1543 пациентов относительно оперативных вмешательств стоматологического, гинекологического, ортопедического профиля, а также операций аортокоронарного шунтирования и предоперационного назначения в стоматологической и ортопедической практике. доза препарата династат составляла 20 или 40 мг в виде однократной или многократных доз (до 80 мг/сут). частота отмены препарата по причине развития побочных реакций в этих исследованиях составляла 5,0% в группе, которая получала династат, и 4,3% у пациентов, получавших плацебо.

Побочные действия сгруппированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), нечасто (≥1/1000, 1/100), редко (≥1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основе доступных данных, включая единичные случаи).

Инфекции и инвазии. Нечасто — аномальные серозные выделения из раны грудины, инфекция раны.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто — послеоперационная анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Расстройства трофики и метаболизма. Часто — гипокалиемия.

Психические расстройства. Часто — ажитация, бессонница.

Со стороны нервной системы. Часто — гипестезия. Нечасто — цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердца. Нечасто — брадикардия.

Со стороны сосудистой системы. Часто — АГ, гипотензия. Нечасто обострение гипертензии.

Дыхательные, медиастинальные и торакальные расстройства. Часто — дыхательная недостаточность, фарингит.

Со стороны ЖКТ. Часто — альвеолярный остеит («сухая альвеола»), метеоризм, диспепсия. Нечасто — гастродуоденальные язвы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Частые — зуд. Нечасто — экхимозы.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто — боль в области спины.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто — олигурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто — периферические отеки.

Результаты других исследований. Часто — повышение уровня креатинина в крови. Нечасто — повышение АлАТ, АсАТ, азота мочевины в крови.

Следующие редко отмечаемые серьезные побочные реакции ассоциированы с применением НПВП, которые не могут быть исключены при применении препарата Династат: бронхоспазм, гепатит.

Пациенты, которым применяют парекоксиб после аортокоронарного шунтирования, имеют более высокий риск таких побочных проявлений, как сердечно-сосудистые/тромбоэмболические проявления, хирургические инфекции или осложнения заживления раны после стернотомии. Сердечно-сосудистые/тромбоэмболические события включают инфаркт миокарда, инсульт/ТИА, эмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен.

Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые возникли в связи с применением парекоксиба.

Редко: ОПН, нарушение функции почек, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в животе, тошнота, рвота, диспноэ, тахикардия и синдром Стивенса — Джонсона.

Очень редко: мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек.

Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о следующих реакциях, которые выявляли в связи с приемом вальдекоксиба и не могут быть исключены в отношении парекоксиба: токсический эпидермальный некролиз.

Клинический опыт лечения препаратом династат дольше 3 дней ограничен.

Поскольку существует достоверность повышения частоты побочных реакций при применении парекоксиба в более высоких дозах, других ингибиторов ЦОГ-2 или НПВП, необходимо повторно оценить общее состояние пациента, который лечится парекоксибом и при отсутствии увеличения эффекта рекомендовано рассмотреть другие варианты терапии.

Продолжительное применение ингибиторов ЦОГ-2, в том числе парекоксиба, сопровождается повышением риска сердечно-сосудистых и тромботических побочных проявлений. Точная величина повышения риска после применения однократной дозы не установлена, также не определено, какая именно продолжительность терапии сопровождается возрастанием риска.

Пациентам со значительными факторами риска кардиоваскулярных осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать парекоксиб лишь после тщательного обдумывания.

В случае ухудшения специфических симптомов у этих пациентов необходимо принять соответствующие меры или рассмотреть возможность отмены терапии парекоксибом. Династат не изучали в других процедурах кардиоваскулярной реваскуляризации кроме аортокоронарного шунтирования. Исследование в других областях хирургии, кроме аортокоронарного шунтирования, включали пациентов только с классом физического статуса I–III по ASA (American Society of Anesthesiology).

В связи с недостаточной антиагрегантной эффективностью ингибиторы ЦОГ-2 не применяют для замены ацетилсалициловой кислоты в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений. Не следует прекращать антиагрегантную терапию в таких случаях.

У пациентов, которые принимают парекоксиб, могут возникать перфорации, язвы или кровотечения из верхних отделов ЖКТ, в некоторых случаях — с летальным исходом. Рекомендовано быть осторожными во время лечения пациентов с очень высоким риском развития гастроинтестинальных осложнений, ассоциированных с НПВП; пациентов пожилого возраста, которые принимают другие НПВП или ацетилсалициловую кислоту, в случае активных заболеваний ЖКТ или при наличии в анамнезе таких состояний ЖКТ, как пептическая язва или кровотечение. Существует риск дальнейшего повышения вероятности побочных явлений со стороны ЖКТ (язва желудка, кишечника или другие осложнения), если парекоксиб натрия назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (даже в низких дозах).

Династат исследовали при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) оперативных вмешательствах и при аортокоронарном шунтировании. Есть небольшой опыт применения Династата при других типах хирургических вмешательств, например, при операциях на ЖКТ и мочевыводящих путях.

Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения, что у пациентов, принимавших парекоксиб, иногда возникали серьезные кожные реакции, в том числе мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона (иногда с фатальными последствиями). Кроме того, во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о фатальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, которые получали вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), а следовательно, это явление не может быть исключено и в отношении парекоксиба. Наиболее высокий риск развития таких реакций отмечен в начале курса терапии; развитие реакций в большинстве случаев выявляют на протяжении 1 мес лечения.

Во время терапии врачу следует принять соответствующие меры для своевременного выявления серьезных кожных реакций, например, назначить пациенту дополнительные консультации. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщить своему врачу о появлении любых изменений состояния кожи.

Прием парекоксиба следует прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности. Известны случаи серьезных кожных реакций при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, и других лекарственных средств. Следует отметить, что частота сообщений о серьезных кожных реакциях выше для вальдекоксиба (активного метаболита парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамиды в анамнезе могут иметь повышенный риск кожных реакций. Отсутствие в анамнезе пациентов аллергии на сульфонамиды не исключает риска серьезных кожных реакций.

В период постмаркетингового наблюдения при применении вальдекоксиба и парекоксиба были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности в виде анафилактических реакций и ангионевротического отека. Некоторые из этих реакций возникали у пациентов с реакциями аллергического типа на сульфониламиды в анамнезе. При первых проявлениях гиперчувствительности прием парекоксиба следует прекратить.

Во время постмаркетингового наблюдения получены сообщения о развитии ОПН у пациентов, которые получали парекоксиб. Поскольку угнетение синтеза простагландинов может приводить к ухудшению функции почек и задержке жидкости в организме, необходимо с осторожностью назначать Династат пациентам с нарушением функции почек, АГ и с нарушением функций сердца, печени или другими состояниями, которые сопровождаются задержкой жидкости.

Следует с осторожностью начинать терапию Династатом у обезвоженных пациентов. В таких случаях рекомендуется сначала провести регидратацию, а затем начать терапию Династатом.

Династат необходимо с осторожностью применять пациентам с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Если во время лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, описанных выше, необходимо принять соответствующие меры и прекратить прием парекоксиба натрия.

Династат может маскировать симптомы лихорадки и другие признаки воспаления. В отдельных случаях выявляли ухудшение течения инфекций мягких тканей в связи с приемом НПВП и во время неклинических исследований Династата. Следует внимательно наблюдать за состоянием послеоперационной раны у пациентов после хирургического вмешательства, которые получают Династат.

Нужна осторожность при одновременном применении Династата и варфарина или других пероральных антикоагулянтов.

Применение Династата, как и любого препарата с известной способностью подавлять синтез циклооксигеназы/простагландинов, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Несовместимость

При разведении или введении Династат не следует смешивать с другими препаратами в связи с возможностью преципитации. После разведения в соответствующем растворителе Династат может быть введен в систему для в/в инфузии лишь с 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций, 5% р-ром глюкозы для инъекций, р-ром лактата Рингера или 5% р-ром глюкозы и 0,45% р-ром натрия хлорида для инъекций. Введение растворенного препарата в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с другими в/в р-рами, не указанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может послужить причиной преципитации из р-ра.

Династат не следует вводить в систему для в/в введения, предназначенную для введения других лекарственных средств. Перед и после инъекции препарата Династат систему для в/в введения нужно тщательно промыть р-ром, совместимым с препаратом.

Применение в период беременности и кормления грудью. Династат противопоказан в III триместр беременности.

Имеются предположения, что парекоксиб натрия может вызвать серьезные дефекты развития в случае назначения в III триместр беременности. Как и в случае с другими препаратами, способными подавлять синтез простагландинов, он может быть причиной преждевременного закрытия артериального протока или снижения активности сокращений матки.

Как и другие препараты, ингибирующие ЦОГ-2, Династат не рекомендован женщинам, которые планируют беременность.

Любые данные относительно применения препарата Династат у беременных женщин или в период родов отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен. Династат не следует применять на протяжении I–II триместра беременности за исключением случаев безусловной необходимости применения препарата (то есть потенциальная польза для пациента превышает потенциальный риск для плода).

Парекоксиб, вальдекоксиб (его активный метаболит) и активные метаболиты вальдекоксиба выделяются в грудное молоко у самок крыс. Неизвестно, выделяются ли эти вещества в грудное молоко человека. Династат не следует назначать женщинам в период кормления грудью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому препарат не применяется у данной категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние препарата Династат на управление автомобилем и на работу с механизмами не исследовали. Пациентам, ощущающим головокружение или сонливость после применения препарата Династат, необходимо воздержаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Одновременное применение с опиоидными анальгетиками: опиоидные анальгетики можно применять одновременно с парекоксибом, дозирование которого описано в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. При клиническом оценивании парекоксиб вводили через установленные интервалы, в то время как опиоиды — по потребности.

Поскольку риск со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 может возрастать при повышении дозы и продолжительности приема, эти препараты следует назначать в наименших эффективных суточных дозах и на наиболее краткий срок лечения.

При комбинации р-ра Династата с другими лекарственными средствами может происходить выпадение осадка, поэтому Династат не следует смешивать ни с какими другими препаратами во время восстановления или выполнения инъекции. В случае, если у пациентов одна и та же система для в/в инфузии используется также для введения других лекарственных средств, ее нужно тщательно промыть до и после введения Династата для инъекций р-ром с известной совместимостью.

Совместимость с р-рами для в/в инъекций.

После восстановления приемлемым растворителем Династат можно вводить в/м, в/в или в систему для в/в инфузии, в которой содержится:

• р-р натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%);
• р-р декстрозы для инфузий 50 г/л (5%);
• р-р натрия хлорида 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкозы 50 г/л (5%) для инъекций;
• р-р Рингера лактатный для инъекций.

Введение восстановленного препарата в систему с 5% р-ром декстрозы в р-ре лактата Рингера или с другими в/в р-рами введения, не указанными в этом перечне, не рекомендовано, поскольку это может быть причиной преципитации из р-ра.

Фармакодинамическое взаимодействие

Терапия антикоагулянтами (например варфарин или другие антикоагулянты) на протяжении нескольких первых дней после начала приема пациентами Династата требует мониторинга в связи с повышением риска кровотечений. Поэтому пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном контроле протромбинового времени, определенного по методу международного нормализованного соотношения, особенно в первые несколько дней после назначения или изменения дозы парекоксиба.

Династат не влияет на способность ацетилсалициловой кислоты угнетать агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Клинические исследования показали, что Династат можно назначать одновременно с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (≤325 мг). Как и при применении других НПВП, в проведенных исследованиях выявлен повышенный риск образования желудочно-кишечных язв или других осложнений со стороны ЖКТ при одновременном применении парекоксиба и низких доз ацетилсалициловой кислоты, по сравнению с риском, который отмечают при монотерапии парекоксибом.

Одновременное применение парекоксиба натрия и гепарина не влияет на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с приемом только гепарина.

НПВП могут снижать действие диуретиков и гипотензивных лекарственных средств. Как и для всех НПВП, риск ОПН может возрастать при одновременном применении ингибиторов АПФ или диуретиков с парекоксибом натрия.

Полагают, что одновременное применение НПВП и циклоспоринов или такролимуса усиливает нефротоксическое действие последних. При одновременном применении парекоксиба натрия с любыми другими препаратами необходим строгий контроль функции почек.

Династат можно назначать вместе с опиоидными анальгетиками. Клиническими исследованиями установлено, что дневная потребность в опиоидах при одновременном приеме парекоксиба была существенно ниже.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба)

Парекоксиб быстро гидролизируется до активного метаболита вальдекоксиба. Исследования у людей показали, что метаболизм вальдекоксиба происходит преимущественно с участием изоферментов CYP 3A4 и 2C9.

Плазменная экспозиция AUC и C_max вальдекоксиба повышалась (62 и 19% соответственно) при одновременном введении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP 2C9), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба натрия у пациентов, получающих флуконазол.

Плазменная экспозиция AUC и C_max вальдекоксиба повышались (38 и 24% соответственно) при одновременном введении кетоконазола (ингибитор CYP 3A4), однако коррекции дозирования у пациентов, которые получают кетоконазол, обычно не требуется.

Влияние индукции ферментов не изучали. Метаболизм вальдекоксиба может ускоряться при одновременном введении с индукторами ферментов, которыми являются рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Влияние парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств

Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 сут) приводило к 3-кратному повышению плазменной концентрации декстраметорфана (субстрат CYP 2D6). Таким образом, следует быть осторожным при одновременном применении Династата и лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP 2D6 и имеют узкий терапевтический индекс (например флекаинид, пропафенон, метопролол).

Плазменная экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) при введении 40 мг 1 раз в сутки повышалась на 46% после введения вальдекоксиба по 40 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 сут, в то время как плазменная экспозиция вальдекоксиба оставалась неизмененной. Эти результаты показывают, что вальдекоксиб способен угнетать CYP 2C19, хотя и не метаболизируется при участии этого изофермента. Таким образом, следует с осторожностью назначать Династат вместе с другими лекарственны средствами, которые являются субстратами CYP 2C19 (например фенитоин, диазепам или имипрамин).

При исследованиях взаимодействия у пациентов с ревматоидным артритом, которые каждую неделю получали метотрексат в/м, не выявлено клинически значимого влияния перорального приема вальдекоксиба (40 мг 2 раза в сутки) на плазменную концентрацию метотрексата. Однако при одновременном введении этих двух лекарственных средств необходим адекватный мониторинг характерной для метотрексата токсичности.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития служило причиной значительного снижения сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития при повышении на 34% плазменной экспозиции по сравнению с введением лития отдельно. В начале терапии парекоксибом натрия или после изменения его дозы у пациентов, которые принимают литий, необходим тщательный контроль плазменной концентрации лития.

Одновременное применение вальдекоксиба с глибенкламидом (субстрат CYP 3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или на фармакодинамику (уровень глюкозы и инсулина крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики: одновременное в/в введение 40 мг парекоксиба натрия с пропофолом (субстратом CYP 2C9) или мидазоламом (субстрат CYP 3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или на фармакодинамику (показатели ЭЭГ, психомоторные тесты и пробуждение от седации) пропофола или мидазолама, при их в/в введении. Кроме того, одновременное введение вальдекоксиба не оказывало клинически значимого влияния на печеночный или интестинальный метаболизм при участии CYP 3A4 принятого перорально мидазолама. В/в введение 40 мг парекоксиба натрия не оказывало существенного влияния на фармакокинетику введенных в/в фентанила или альфентанила (субстраты CYP 3A4).

Ингаляционные анестетики: официальных исследований взаимодействия не проводили. При хирургических исследованиях, во время которых парекоксиб натрия вводили перед оперативным вмешательством, не найдены доказательства фармакодинамического взаимодействия у пациентов, которые получали парекоксиб натрия и ингаляции анестетиков закиси азота и изофлурана.

Сообщений о случаях передозировки парекоксиба нет.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Вальдекоксиб не выводится путем гемодиализа. Стимуляция диуреза или ощелачивание мочи могут быть неэффективными в связи с высокой степенью связывания вальдекоксиба с белками.

Хранить при температуре не выше 30 °c. только для одноразового применения. после растворения препарат необходимо применить немедленно.

Действующее вещество: парекоксиб (parecoxib);

1 флакон содержит 40 мг парекоксиба в виде парекоксиба натрия 42,36 мг;

Другие составляющие : натрия гидрофосфат безводный;

Растворитель : натрия хлорид, вода для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого цвета в закрытом прозрачном стеклянном флаконе на 5 мл (40 мг).

Растворитель: бесцветный прозрачный раствор.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н04.

Фармакодинамика

Парекоксиб является препаратом вальдекоксиба. Вальдекоксиб представляет собой селективный ингибитор циклооксигеназы-2 в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 – это изоформа фермента, которая, как установлено, индуцируется провоспалительными сигналами и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и повышения температуры тела. ЦОГ-2 также принимает участие в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индуцирование повышения температуры тела, ощущение боли и когнитивная функция). Она также может играть роль в заживлении язвы. ЦОГ-2 был идентифицирован в тканях вокруг язв желудка у человека, однако его отношение к заживлению язв не доказано.

Разница в антиагрегантном действии между отдельными нестероидными противовоспалительными препаратами, подавляющими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническую значимость у пациентов группы риска развития тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системных (и поэтому возможно эндотелиальных) простациклинов без влияния на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Парекоксиб применяли при различных больших и малых операционных вмешательствах. Эффективность препарата Династат установлена в исследованиях при стоматологических, гинекологических (гистерэктомия), ортопедических (протезирование коленного и тазобедренного суставов) вмешательствах и боли после операции аортокоронарного шунтирования. Первый ощутимый анальгетический эффект наблюдался через 7–13 минут, а клинически значимая аналгезия отмечалась через 23–39 минут с наибольшим эффектом в течение 2 ч после внутривенного или внутримышечного введения однократных доз Династата, составлявших 40 мг. Степень анальгетического эффекта дозы 40 мг соответствовала тому же эффекту кеторолака в дозе 60 мг при внутримышечном введении или 30 мг при внутривенном введении. После введения однократной дозы длительность аналгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до 12 часов.

Применение парекоксиба в течение более 3 дней.

В большинстве клинических исследований изучалось применение парекоксиба в течение периода до 3 дней. Были объединены и проанализированы данные 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых согласно протоколам было разрешено применение парекоксиба в течение более 3 дней. Согласно анализу объединенных данных 676 пациентов, 318 пациентов получали плацебо, а 358 пациентов получали парекоксиб. Среди пациентов, лечившихся парекоксибом, 317 получали его в течение периода до 4 дней, 32 – до 5 дней, тогда как только 8 пациентов получали препарат в течение периода до 6 дней и 1 пациент – в течение 7 или более дней. Среди пациентов, получавших плацебо, 270 получали плацебо в течение периода до 4 дней, 43 – до 5 дней, тогда как только 3 пациента получали плацебо в течение периода до 6 дней и 2 пациента – в течение 7 или более дней. Демографические характеристики пациентов были схожими в обеих группах. Средняя (СВ) продолжительность лечения составляла 4,1 (0,4) дня для группы парекоксиба и 4,2 (0,5) дня для группы плацебо, диапазон составлял 4–7 дней для группы парекоксиба и 4–9 дней для группы плацебо. . Частота побочных реакций у пациентов, получавших парекоксиб в течение 4–7 дней (средняя продолжительность 4 дня), была низкой после 3-го дня лечения и совпадала с этим показателем в группе плацебо.

Опиатсберегающий эффект.

В плацебо-контролируемом исследовании при ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n=1050) пациенты получали препарат Династат парентерально сначала в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение минимум 72 часов в качестве дополнения к стандартному лечению. контролируемое применение опиатов у пациентов. Уменьшение применения опиатов при лечении препаратом Династат на 2-й и 3-й день составило 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это уменьшение применения опиатов сопровождалось существенным уменьшением симптомов дистресса вследствие введения опиатов согласно сообщениям пациентов. Продемонстрировано дополнительное уменьшение боли по сравнению с применением только опиатов. В дополнительных исследованиях при других хирургических патологиях были получены подобные результаты. Нет данных, указывающих на меньшее общее количество нежелательных явлений при применении парекоксиба по сравнению с плацебо при их введении в комбинации с опиатами.

Исследование патологии желудочно-кишечного тракта.

В краткосрочных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, проявлявшихся во время эндоскопии у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста (≥65 лет), которым вводили препарат Династат (5–21 %), хотя и была выше, чем в группе плацебо (5-12%), однако была статистически достоверно ниже частоты, отмечаемой при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90%).

Исследование безопасности после операции аортокоронарного шунтирования.

Кроме зафиксированных обычных нежелательных явлений, в двух плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали парекоксиб по меньшей мере 3 дня, а затем переходили на пероральное применение вальдекоксиба в течение 10–14 дней, изучались предварительно определенные категории побочных реакций, установленные независимым экспертом. Все пациенты во время лечения получали стандартную анальгетическую терапию.

Перед рандомизацией и в течение двух исследований при операциях аортокоронарного шунтирования пациенты получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты.

В первом исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводилась оценка пациентов, получавших парекоксиб внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение минимум 3 дней с последующим лечением вальдекоксибом в дозе 40 мг 2 раза в сутки (группа применения парекоксиба/вальдекоксиба) (n ) или плацебо/плацебо (n=151) в 14-дневном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Проводилась оценка девяти предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардит, появление или обострение застойной сердечной недостаточности, почечная недостаточность/ нарушение функции почек, осложнение язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, значительные неш неинфекционные легочные осложнения и летальные случаи). В группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо наблюдалась значительно (pвышая частота сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемия, острые цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен и тромбоэм). 2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего периода исследования (4,8% и 1,3% соответственно). .

Во втором исследовании при операции аортокоронарного шунтирования проводили оценку четырех предварительно определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые/тромбоэмболические; нарушение функции почек/почечная недостаточность; язва/кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; осложнения со стороны хирургической раны). Пациенты были рандомизированы для получения в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: парекоксиб внутривенно в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней с последующим переходом на лечение вальдекоксибом перорально (20 мг каждые 12 часов). =544) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) или плацебо внутривенно с последующим применением перорально плацебо (n=548). Отмечалась значительно (p=0,033) более высокая частота побочных реакций в категории сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий в группе лечения парекоксибом/вальдекоксибом (2,0%) по сравнению с группой лечения плацебо/плацебо (0,5%). Лечение плацебо/вальдекоксибом также сопровождалось более высокой частотой развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, однако эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо/вальдекоксибом возникли в период лечения плацебо; эти пациенты не получали вальдекоксиб. Предварительно определенные побочные реакции, возникающие с высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений со стороны хирургической раны, в частности глубокие послеоперационные инфекции и явления в виде нарушения заживления раны в области грудины.

Не наблюдалось существенной разницы между активным лечением и плацебо для какой-либо другой предварительно определенной категории побочных реакций (нарушение функции почек/почечная недостаточность; осложнение язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта или осложнение со стороны хирургической раны).

Общая хирургия.

В масштабном (N=1050) исследовании при значительных ортопедических/общих хирургических вмешательствах пациенты внутривенно получали парекоксиб в начальной дозе 40 мг с последующим внутривенным применением дозы 20 мг каждые 12 часов в течение минимум 3 дней, а затем с переходом на лечение вальдекоксибом перорально. каждые 12 ч) (n=525) в течение оставшегося промежутка времени в рамках 10-дневного периода лечения или получали плацебо внутривенно с последующим применением плацебо перорально (n=525). Не наблюдалось существенной разницы в общем профиле безопасности (в том числе для четырех предопределенных категорий побочных реакций, описанных выше относительно второго исследования при операции аортокоронарного шунтирования) для парекоксиба/вальдекоксиба по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства.

Исследование влияния на тромбоциты.

В ряде небольших исследований многократных доз с участием здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста Династат в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в сутки не влиял на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов молодого возраста Династат в дозе 40 мг 2 раза в сутки с клинической стороны не оказывал существенного влияния на угнетение функции тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика

После внутривенной или внутримышечной инъекции парекоксиб быстро превращается в вальдекоксиб, фармакологически действующее вещество с помощью ферментативного гидролиза в печени.

Абсорбция.

Экспозиция вальдекоксиба после введения однократных доз Династат, измеряемая площадью под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и пиком концентрации (Cmax), приблизительно линейна в диапазоне клинических доз. AUC и Cmax после применения препарата 2 раза в сутки линейны при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Равновесные концентрации в плазме крови достигались в течение 4 дней при введении препарата 2 раза в день.

После внутривенного и внутримышечного введения однократных доз парекоксиба, составляющих 20 мг, Cmax вальдекоксиба достигается через 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения экспозиция вальдекоксиба была сходной с учетом показателей AUC и Cmax. После внутривенного или внутримышечного введения экспозиция парекоксиба была сходной с учетом показателя AUC. Средняя Cmax парекоксиба после внутримышечного введения была ниже по сравнению с внутривенным струйным введением, что связано с более медленной экстравазальной абсорбцией после внутримышечного введения. Это снижение не считалось клинически важным, поскольку Cmax вальдекоксиба сравним после внутривенного и внутримышечного введения парекоксиба.

Деление.

Объем распределения вальдекоксиба после его введения составляет примерно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 98% в диапазоне концентраций, достигаемых при применении самой высокой рекомендуемой дозы 80 мг/сут. Вальдекоксиб, но не парекоксиб, интенсивно распределяется в эритроцитах.

Биотрансформация.

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту в условиях in vivo с периодом полувыведения из плазмы крови примерно 22 минуты. Выведение вальдекоксиба осуществляется посредством активного метаболизма в печени, в котором задействовано большое количество путей метаболизма, включая ферменты цитохрома P 450 (CYP) 3A4 и CYP2C9, а также глюкуронидацию (около 20%) сульфонамидной группы. В плазме крови человека был определен гидроксилированный метаболит вальдекоксиба (с помощью пути метаболизма CYP), действующий как ингибитор ЦОГ-2. Этот метаболит составляет около 10% концентрации вальдекоксиба; поскольку концентрация этого метаболита низкая, не ожидается его существенного участия в клиническом эффекте после введения терапевтических доз парекоксиба.

Вывод.

Вальдекоксиб выводится с помощью метаболизма в печени, при этом в моче находится менее 5% неизмененного вальдекоксиба. В моче неизмененный парекоксиб не обнаруживается, и только следы препарата появляются в кале. Около 70% дозы выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Плазменный клиренс (CLp) для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После внутривенного или внутримышечного введения парекоксиба период полувыведения (t1/2) вальдекоксиба составляет около 8 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Династат вводился 335 пациентам пожилого возраста (65–96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых добровольцев пожилого возраста воображаемый пероральный клиренс вальдекоксиба был снижен, что приводило к более высокой экспозиции вальдекоксиба в плазме крови примерно на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. С учетом массы тела экспозиция вальдекоксиба в плазме крови в равновесном состоянии была на 16% выше у пожилых женщин по сравнению с мужчинами пожилого возраста (см. Способ применения и дозы).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которым вводили препарат Династат в дозе 20 мг, парекоксиб быстро выводился из плазмы крови. Поскольку выведение вальдекоксиба почками не играет важную роль в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на диализе, не выявлено никаких изменений в клиренсе вальдекоксиба (см. Способ применения и дозы).

Печеночная недостаточность.

Умеренная печеночная недостаточность не приводила к снижению скорости или интенсивности превращения парекоксиба в вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) лечение необходимо начинать с половины обычной рекомендуемой дозы Династата, а максимальная суточная доза должна быть снижена до 40 мг, поскольку у таких пациентов экспозиция вальдекоксиба увеличена у свыше 2 раз (130%). Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому препарат Династат не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Лечение острой боли. Предоперационная (превентивная) аналгезия. Краткосрочное лечение послеоперационной боли у взрослых. Совместимое применение с опиатными анальгетиками для уменьшения потребности в опиатах.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Тяжелые аллергические реакции любого типа на препарат в анамнезе, особенно кожные реакции, в частности синдром Стивенса-Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, или установленная гиперчувствительность к пациентам. (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение.

Наличие в анамнезе бронхоспазма, острого ринита, носовых полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других типов аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2.

III триместр беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (альбумин в сыворотке крови и 10).

Воспалительные заболевания кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Лечение послеоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Пациентам, получающим варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии препаратом Династат, поскольку у таких пациентов повышен риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии парекоксибом или после изменения дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Династат не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, опосредованное ацетилсалициловой кислотой, или показатели времени кровотечения. Результаты клинических исследований показывают, что Династат можно применять с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (£325 мг). В проведенных исследованиях продемонстрировано, что, как и для других нестероидных противовоспалительных препаратов, при одновременном применении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты повышается риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или других желудочно-кишечных осложнений по сравнению с применением парекоксиба в качестве монотерапии (см. раздел «Ф» ).

Одновременное применение парекоксиба и гепарина не влияло на фармакодинамику гепарина (активированное частичное тромбопластиновое время) по сравнению с применением гепарина в качестве монотерапии.

Подавление простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, может уменьшать влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина-II, бета-блокаторов и диуретиков. Такое взаимодействие следует учитывать для пациентов, принимающих парекоксиб одновременно с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина-II, бета-блокаторами и диуретиками.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в том числе тех, кто получает терапию диуретиками) или нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, с ингибиторами ангиотензин-претензии к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможное развитие ОПН. Эти эффекты обычно обратимы.

Следовательно, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пациенты должны пить достаточное количество воды; необходимость контролировать функцию почек следует оценивать в начале одновременного лечения препаратами и периодически в процессе лечения.

Считается, что одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и циклоспорина или такролимуса повышает нефротоксическое действие циклоспорина и такролимуса из-за влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на простагландины почек. При одновременном применении парекоксиба и любого из этих лекарственных средств следует тщательно контролировать функцию почек.

Династат можно применять одновременно с опиатными анальгетиками. В клинических исследованиях при одновременном применении с парекоксибом существенно снижалась суточная доза опиатов, вводимых при необходимости.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику парекоксиба (или его активный метаболит вальдекоксиб).

Парекоксиб быстро гидролизуется с образованием активного вальдекоксиба метаболита. Согласно результатам исследований, у людей метаболизм вальдекоксиба предпочтительно осуществляется изоферментами 2C9 и CYP3A4.

При одновременном применении с флуконазолом (преимущественно ингибитор CYP2C9) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 62% и 19% соответственно), что указывает на необходимость снижения дозы парекоксиба пациентам, получающим терапию флуконазолом.

При одновременном применении с кетоконазолом (преимущественно ингибитором CYP3A4) экспозиция вальдекоксиба в плазме крови (AUC и Cmax) увеличивается (на 38% и 24% соответственно), однако обычно нет необходимости в коррекции дозы пациентам, получающим кетоконазол.

Воздействие ферментативной индукции не изучалось. Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при одновременном применении с индукторами ферментов, включая рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон.

Воздействие парекоксиба (или его активного метаболита вальдекоксиба) на фармакокинетику других лекарственных средств.

Лечение вальдекоксибом (40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) приводило к повышению концентраций декстрометорфана (субстрат CYP2D6) в плазме крови в 3 раза. Поэтому при одновременном применении Династата и лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся с помощью CYP2D6 и имеющих узкое терапевтическое окно (например флекаинид, пропафенон, метопролол), необходимо соблюдать осторожность.

Экспозиция омепразола (субстрат CYP 2C19) в плазме крови при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки увеличивалась на 46% после введения вальдекоксиба в дозе 40 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, тогда как экспозиция вальдекоксиба в плазме крови не изменялась. Эти результаты указывают на то, что хотя вальдекоксиб не метаболизируется CYP2C19, он может ингибировать этот изофермент. Поэтому необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, являются субстратами CYP2C19 (такими как фенитоин, диазепам или имипрамин).

В двух исследованиях фармакокинетического взаимодействия пациенты с ревматоидным артритом, получавшие стабильную недельную дозу метотрексата (5–20 мг в неделю в однократной дозе перорально или внутримышечно), принимали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 раза в сутки или 40 мг). ); при этом влияние на равновесные плазменные концентрации метотрексата не проявлялось или было незначительным. Однако рекомендуется с осторожностью применять метотрексат одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, так как прием нестероидных противовоспалительных препаратов может привести к повышению уровня метотрексата в плазме крови. При одновременном применении парекоксиба и метотрексата следует контролировать токсичность, связанную с метотрексатом.

Одновременное применение вальдекоксиба и лития приводило к значительному снижению клиренса лития в сыворотке крови (25%) и почечного клиренса (30%) с более высокой на 34% экспозицией препарата в сыворотке крови по сравнению с применением лития в качестве монотерапии. В начале и при изменении терапии парекоксибом у пациентов, получающих литий, необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение вальдекоксиба и глибенкламида (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (экспозицию) или фармакодинамику (равные глюкозы и инсулина в крови) глибенкламида.

Инъекционные анестетики.

Одновременное внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг и пропофола (субстрат CYP2C9) или мидазолама (субстрат CYP3A4) не влияло на фармакокинетику (метаболизм и экспозицию) или фармакодинамику (влияние на электроэнцефалографию, введение внутрь). Кроме того, одновременное применение вальдекоксиба существенно клинически не влияло на метаболизм мидазолама, опосредованный CYP3A4, в печени и кишечнике при применении этого препарата перорально.

Внутривенное применение парекоксиба в дозе 40 мг не оказывало существенного влияния на фармакокинетику фентанила или алфентанила (субстраты CYP3A4) при их введении внутривенно.

Ингаляционные анестетики.

Формальных исследований взаимодействия не проводилось. В исследованиях при оперативных вмешательствах, в ходе которых парекоксиб вводили в операцию, у пациентов, получавших парекоксиб и ингаляционные анестетики оксид азота и изофлуран, не наблюдалось признаков фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Фармакодинамика»).

Династат изучали при его применении при стоматологических, ортопедических, гинекологических (преимущественно гистерэктомия) вмешательствах и операции аортокоронарного шунтирования. Существует ограниченный опыт его применения при других типах хирургических вмешательств, например желудочно-кишечных или урологических (см. раздел Фармакодинамика).

Другие методы применения, кроме внутривенного и внутримышечного (например, внутрисуставный, интратекальный), не изучались, и их не следует применять.

Поскольку вероятность побочных реакций повышается при применении более высоких доз парекоксиба, других ингибиторов ЦОГ-2 и нестероидных противовоспалительных препаратов, после повышения дозы пациенты, получающие лечение парекоксибом, должны быть осмотрены и, если эффективность не увеличивается, следует рассмотреть другие варианты терапии (см. См. раздел «Способ применения и дозы»). Клинический опыт лечения препаратом Династат в течение более 3 дней ограничен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если во время лечения у пациентов ухудшаются функции системы органов, описанные ниже, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом.

Сердечно-сосудистые реакции.

Длительное применение ингибиторов ЦОГ-2 сопровождалось повышенным риском развития сердечно-сосудистых и тромботических нежелательных явлений. Точный показатель для риска, связанный с однократной дозой, не установлен, и также точно не определена длительность лечения, сопровождающаяся повышенным риском.

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, курением) должны получать лечение парекоксибом после тщательного рассмотрения (см. раздел Фармакодинамика).

Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния в виде специфических симптомов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии парекоксибом. Династат не изучали при операциях реваскуляризации при сердечно-сосудистой патологии, за исключением операций аортокоронарного шунтирования. Исследование применения препарата в условиях хирургических вмешательств, других, чем операции аортокоронарного шунтирования, включали только пациентов с классом I–III оценки физического состояния ASA (Американское общество анестезиологов).

Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты.

Ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, так как они не уменьшают агрегацию тромбоцитов. Поэтому нельзя прекращать антиагрегантную терапию (см. раздел Фармакодинамика). Необходимо с осторожностью применять препарат Династат вместе с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать одновременного применения парекоксиба с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, кроме ацетилсалициловой кислоты.

Династат может маскировать повышение температуры тела и другие признаки воспаления (см. раздел Фармакодинамика). В некоторых случаях описано ухудшение протекания инфекций мягких тканей в связи с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и в доклинических исследованиях препарата Династат. У послеоперационных пациентов, получающих Династат, необходимо внимательно наблюдать место хирургического вскрытия для выявления признаков инфекции.

Желудочно-кишечные реакции.

У пациентов, получавших лечение парекоксибом, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальным исходам. Рекомендуется с осторожностью проводить лечение пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов; лиц пожилого возраста или пациентов с желудочно-кишечным заболеванием в анамнезе, в частности язвой и желудочно-кишечным кровотечением, или пациентов, одновременно применяющих ацетилсалициловую кислоту. С классом противовоспалительных нестероидных препаратов также может быть связано повышение риска желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении таких препаратов с глюкокортикоидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антитромбоцитарными лекарственными средствами, или при применении пациентами, употребляющими алкоголь. Наблюдается дальнейшее повышение риска развития нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы желудочно-кишечного тракта или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении парекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже низких доз).

Кожные реакции.

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, в частности мультиформной эритеме, эксфолиативном дерматите и синдроме Стивенса-Джонсона (некоторые из них летальные), у пациентов, получавших парекоксиб, во время наблюдения после выхода препарата на рынок. Кроме того, сообщалось о летальных случаях токсического эпидермального некролиза у пациентов, получавших вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба), во время наблюдения после выхода препарата на рынок; и возникновение этого заболевания нельзя исключить при применении парекоксиба (см. «Побочные реакции»). На основании других тяжелых кожных реакций, о которых сообщалось при применении целекоксиба и вальдекоксиба, синдром DRESS может возникнуть во время лечения парекоксибом. Вероятно, пациенты имеют самый высокий риск возникновения этих реакций в самом начале терапии; реакция в основном возникала в течение первого месяца лечения.

Для наблюдения за появлением каких-либо тяжелых кожных реакций необходимо принять соответствующие меры, например, проводить дополнительные консультации для пациента. Пациентам нужно порекомендовать немедленно сообщать своему врачу о любых изменениях кожи, которые у них возникли.

Лечение парекоксибом необходимо прекратить при первом появлении на коже сыпи, изменениях слизистых оболочек или любых признаков гиперчувствительности. Известно о возникновении тяжелых кожных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности, селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также других лекарственных средств. Однако, вероятно, определенная частота тяжелых явлений со стороны кожи больше для вальдекоксиба (активный метаболит парекоксиба) по сравнению с другими селективными ингибиторами ЦОГ-2. Пациенты с аллергией на сульфонамид в анамнезе могут иметь более высокий риск развития кожных реакций (см. «Противопоказания»). Пациенты без аллергии на сульфонамид в анамнезе также могут находиться в группе риска развития тяжелых кожных реакций.

Гиперчувствительность.

После выхода вальдекоксиба и парекоксиба на рынок сообщалось о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и ангионевротический отек) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций наблюдались у пациентов, которые имели реакции аллергического типа на сульфонамиды в анамнезе (см. «Противопоказания»). Лечение парекоксиба необходимо прекратить при появлении первых признаков гиперчувствительности.

После выхода парекоксиба на рынок сообщалось о случаях тяжелой артериальной гипотензии вскоре после введения парекоксиба. Некоторые из этих случаев наблюдались без признаков анафилаксии. Врач должен быть готов лечить тяжелую артериальную гипотензию.

Задержка воды, отеки, почечные реакции.

Как и при применении других лекарственных средств с известным подавлением синтеза простагландинов, у отдельных пациентов, получавших парекоксиб, наблюдалась задержка жидкости и отеки. Поэтому парекоксиб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции сердца, существующими отеками и другими состояниями, способствующими или ухудшающимися при задержке жидкости, в частности у пациентов, получающих лечение диуретиками или имеющих другие факторы риска развития гиповолемии. Если у этих пациентов наблюдаются клинические признаки ухудшения состояния, необходимо принять соответствующие меры, в частности, прекратить лечение парекоксибом.

Во время наблюдения после выхода препарата на рынок у пациентов, получавших парекоксиб, наблюдались случаи ОПН (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку угнетение синтеза простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости, необходимо с осторожностью применять препарат Династат пациентам с нарушенной функцией печени (см. Способ применения и дозы) или артериальной гипертензией или пациентам с нарушенной функцией печени или сердца или другими состояниями. , способствующие задержке жидкости.

В начале лечения пациентам с дегидратацией следует применять Династат с осторожностью. В этом случае рекомендуется сначала проводить регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Династат.

Артериальная гипертензия.

Как и в отношении всех нестероидных противовоспалительных препаратов, применение парекоксиба может привести к возникновению или ухудшению течения существующей артериальной гипертензии, что может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Пациентам с артериальной гипертензией парекоксиб следует применять с осторожностью. В начале терапии парекоксибом и на протяжении всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. Если артериальное давление существенно повышается, необходимо рассмотреть другие виды лечения.

Недостаточность функции печени.

Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) Династат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Применение с пероральными антикоагулянтами.

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с пероральными антикоагулянтами увеличивает риск кровотечения. К пероральным антикоагулянтам относятся варфарин, другие антикоагулянты кумаринового ряда и новые пероральные антикоагулянты (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержимое натрия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на мл, то есть практически свободно от натрия.

Особые оговорки относительно обращения с препаратом и утилизации остатков.

Перед применением препарат Династат необходимо восстанавливать. Династат не содержит консервантов. Для его восстановления необходимо соблюдать асептическую методику.

Растворители для обновления.

Подходящими растворителями для восстановления препарата Династат являются:

· натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций/инфузий;

· глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инфузий;

· хлорид натрия 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций/инфузий.

Процесс обновления.

Для восстановления лиофилизированного парекоксиба (как парекоксиба) использовать асептическую методику.

С флакона, содержащего 40 мг парекоксиба, снять съемный колпачок для освобождения центральной части резиновой пробки. Набрать 2 мл приемлемого растворителя стерильной иглой со шприцем и ввести иглу в центральную часть резиновой пробки для переноски растворителя во флакон из 40 мг препарата. Полностью растворить порошок, осторожно перемешивая круговыми движениями, и осмотреть перед применением восстановленное средство. Все содержимое флакона предназначено для одноразового ввода.

После восстановления раствор должен быть прозрачным. Перед введением следует проводить визуальный осмотр препарата Династат относительно наличия механических частиц и цветовых изменений. Раствор нельзя применять, если его цвет изменился или если он мутный или содержит механические частицы. Династат необходимо ввести в течение 24 ч после восстановления или утилизировать.

Восстановленный препарат является изотоническим.

Совместимость с раствором в системе для внутривенного введения.

После восстановления приемлемыми растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно или в систему для внутривенного введения, содержащую следующие растворители:

· натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций/инфузий;

· глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инфузий;

· натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций/инфузий;

Или

· Рингер-лактатный раствор для инъекций.

Только для одноразового применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы.

Существуют данные, что при использовании химическая и физическая стабильность восстановленного раствора, который нельзя хранить в холодильнике или замораживать, сохраняется до 24 часов при 25 °C. Поэтому считается, что максимальный срок годности для восстановленного средства составляет 24 часа. Однако из-за значительного риска микробиологической контаминации для инъекционных средств восстановленный раствор необходимо применять немедленно, за исключением восстановления в контролируемых и валидированных асептических условиях. Если такие требования не были соблюдены, за время и условия хранения препарата перед использованием должно соответствовать лицо, его применяющее, и время хранения обычно не должно превышать 12 часов при 25 °C.

Применение в период беременности.

Считается, что парекоксиб вызывает тяжелые пороки развития при его применении во время ІІІ триместра беременности, поскольку, как и другие лекарственные средства с известным угнетением простагландинов, он может приводить к досрочному закрытию артериального протока или к слабости (или отсутствию) сокращения матки (см. раздел "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

Применение нестероидных противовоспалительных средств во время II и III триместров беременности может привести к нарушению функции почек плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или олигогидрамниона в тяжелых случаях. Такие эффекты могут возникать сразу после начала лечения и обычно обратимы после прекращения. Беременным женщинам, применяющим нестероидные противовоспалительные средства, необходимо тщательно контролировать объем амниотической жидкости.

Применение препарата Династат противопоказан в III триместре беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Нет адекватных данных, полученных при применении парекоксиба беременным женщинам или в период родов. Однако угнетение синтеза простагландинов может отрицательно влиять на течение беременности. Данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, свидетельствуют о повышенном риске прерывания беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов в ранний период беременности. Продемонстрировано, что у животных применение ингибиторов синтеза простагландинов, в частности парекоксиба, приводит к повышению пре- и постимплантационной гибели плода и эмбриофетальной летальности (см. раздел Фармакодинамика). Во время I и II триместр беременности Династат не следует применять без очевидной необходимости.

Применение в период кормления грудью.

Однократное введение дозы парекоксиба кормящим грудью женщинам после кесарева сечения приводило к проникновению относительно небольшого количества парекоксиба и его активного метаболита вальдекоксиба в грудное молоко, и это приводило к получению новорожденным относительно низкой дозы (около 1% материнской дозы с коррекцией). Династат не следует применять кормящим грудью женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие на репродуктивную функцию.

Применение препарата Династат, как и любых лекарственных средств с известным подавлением циклооксигеназы/синтеза простагландинов, не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Принимая во внимание механизм действия, применение нестероидных противовоспалительных препаратов может задерживать или предотвращать разрыв овариальных фолликулов, что было связано с обратимым бесплодием у отдельных женщин. Для женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, необходимо рассмотреть возможность отмены нестероидных противовоспалительных препаратов, включая препарат Династат.

Пациентам, у которых наблюдается головокружение, вертиго или сонливость после применения Династата, необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими автоматизированными системами.

Дозировка.

Лечение острой боли. Рекомендуемая доза – 40 мг, вводимая внутривенно или внутримышечно, с последующим введением, если необходимо, 20 мг или 40 мг каждые 6–12 часов, но не превышая дозу 80 мг/сут.

Поскольку риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться при увеличении дозы и длительности лечения, необходимо проводить кратчайший курс терапии и применять низкую эффективную суточную дозу. Однако, целесообразность этих данных для кратковременного применения парекоксиба в послеоперационный период не была оценена.

Клинический опыт лечения препаратом Династат более 3 дней ограничен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Предупреждение или ослабление послеоперационной боли . Рекомендованной дозой является 40 мг вводимого внутривенно или внутримышечно (но лучше внутривенно) за 30–45 минут до хирургического вмешательства. Послеоперационное длительное введение препарата Династат может быть необходимым для достижения анальгетического эффекта.

Совместимое применение с опиатными анальгетиками.

Опиатные анальгетики могут применяться вместе с препаратом Династат в вышеперечисленных дозах. Во всех клинических отчетах отмечают, что парекоксиб применяли с фиксированным интервалом времени, в то время как опиаты принимали по необходимости.

В ходе клинических исследований суточная потребность в опиатах была значительно уменьшена (20–40%) при совместном применении с парекоксибом. Оптимальный эффект достигается при применении препарата Династат перед введением опиатов.

Пациенты пожилого возраста.

В общем, корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Однако пациентам пожилого возраста, которые весят менее 50 кг, лечение следует начинать с половины обычной рекомендованной дозы Династата, а максимальную суточную дозу уменьшить до 40 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Клинический опыт применения пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (≥10 баллов по шкале Чайлда-Пью) отсутствует, поэтому его применение этим пациентам противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Обычно пациентам с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) нет необходимости в коррекции дозы. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) лечение препаратом Династат необходимо начинать с осторожностью и применять сначала половину обычной рекомендуемой дозы, а максимальная суточная доза должна быть снижена до 40 мг.

Почечная недостаточность.

Лечение парекоксибом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина -80 мл/мин) не требует коррекции дозы.

Проводить внутривенную струйную инъекцию можно быстро и непосредственно в вену или в установленную систему внутривенного введения. Внутримышечную инъекцию необходимо проводить медленно и вводить препарат глубоко в мышцу. Для ознакомления с инструкциями по восстановлению лекарственного средства перед введением см. См. раздел «Особенности применения».

Если препарат Династат в растворе комбинируется с другими лекарственными средствами, может возникать преципитация, поэтому Династат нельзя смешивать с другим лекарственным средством как при восстановлении, так и во время инъекции. Если ту же систему для введения пациентам применяли для введения другого лекарственного средства, необходимо должным образом промывать ее раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат.

После восстановления подходящими растворителями Династат можно вводить только внутривенно или внутримышечно, или в систему для внутривенного введения, содержащую следующие вещества:

Натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), раствор для инъекций/инфузий; глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инфузий; натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45%) и глюкоза 50 мг/мл (5%), раствор для инъекций/инфузий

Или

Рингер – лактатный раствор для инъекций.

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие не указанные выше жидкости для внутривенного введения не рекомендуется, поскольку это может привести к выпада осадка в растворе.

Дети.

Безопасность и эффективность применения парекоксиба детям младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют, поэтому пациентам не рекомендуется применять парекоксиб.

Сообщалось, что передозировка парекоксиба сопровождалась развитием побочных реакций, которые были описаны также и для рекомендованных доз парекоксиба.

При передозировке пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вальдекоксиб не удаляется во время гемодиализа. Вследствие высокой степени связывания вальдекоксиба с белками диурез или подщелачивание мочи могут быть неэффективными.

Краткий обзор профиля безопасности.

Наиболее частой побочной реакцией при применении препарата Династат является тошнота. Тяжелые реакции наблюдались нечасто или редко и включали сердечно-сосудистые события, в частности инфаркт миокарда и тяжелую артериальную гипотензию, а также явления гиперчувствительности, например анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции. После операции аортокоронарного шунтирования пациенты, которым ввели препарат Династат, имеют более высокий риск развития побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий (включая инфаркт миокарда, инсульт/транзиторную ишемическую атаку, тромбоэмболию легочной артерии и легочной артерии; и «Фармакодинамика»), глубоких послеоперационных инфекций и осложнений посредством нарушения заживления раны в области грудины.

Список побочных реакций.

В 28 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с привлечением пациентов, получавших парекоксиб (N=5402), сообщалось о перечисленных ниже побочных реакциях. Сообщения, полученные в послемаркетинговый период, перечислены с пометкой «частота неизвестна», поскольку ретроспективно на основе имеющихся данных нельзя определить частоту. В каждой группе в зависимости от частоты побочные реакции указаны с использованием терминологии MedDRA и представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций: очень часто (³1/10), часто (от ≥1/100 до ечасто (от ³1/1000 до ³1/10000 до

Инфекции и инвазии. Часто: фарингит, альвеолярный остеит (сухая лунка); редко: патологические серозные выделения из раны в области грудины, инфицирование раны.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто послеоперационная анемия; нечасто: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Часто: гипокалиемия; нечасто: гипергликемия, анорексия.

Со стороны психики. Часто: возбуждение, бессонница.

Со стороны нервной системы. Часто: гипестезия, головокружение; нечасто: цереброваскулярное расстройство.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: боли в ушах.

Со стороны сердца. Нечасто: инфаркт миокарда; брадикардия; частота неизвестна: сосудистый коллапс, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия; артериальная гипотензия; редко: артериальная гипертензия (ухудшение), ортостатическая гипотензия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: дыхательная недостаточность; редко: тромбоэмболия легочной артерии; частота неизвестна: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; часто: боли в животе, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; редко: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, патологические звуки в желудочно-кишечном тракте; редко: панкреатит, эзофагит, отек вокруг рта (периоральный отек).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: зуд, гипергидроз; нечасто: экхимоз, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: боли в спине; нечасто: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Часто: олигурия; редко: острая почечная недостаточность; частота неизвестна: почечная недостаточность.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: периферические отеки; редко: астения, боль в месте инъекции, реакции в месте инъекции; частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, в частности, анафилаксия и ангионевротический отек.

Исследование. Часто: увеличение содержания креатинина в крови; нечасто повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и АСТ в крови, повышение уровня АЛТ и азота мочевины крови.

Повреждение, отравление и усложнение процедур. Нечасто: осложнения после процедуры (кожные).

Описание отдельных побочных реакций.

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, связанных с применением вальдекоксиба, чего нельзя исключить при применении парекоксиба (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, сообщалось о бронхоспазме и гепатите как единичные тяжелые побочные реакции, связанные с применением нестероидных противовоспалительных препаратов и которые нельзя исключить при применении препарата Династат.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме препаратов, указанных в разделе «Особенности применения».

Династат и опиаты нельзя вводить вместе в одном шприце.

Применение Рингер-лактатного раствора для инъекций или глюкозы 50 мг/мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций для восстановления препарата приводит к преципитации парекоксиба в растворе, и поэтому такое применение не рекомендуется.

Применение воды для инъекций также не рекомендуется, так как образующийся раствор не является изотоническим.

Династат не следует вводить в систему для внутривенного введения, содержащую любое другое лекарственное средство. Систему внутривенного введения должным образом промывать раствором с известной совместимостью до и после инъекции препарата Династат (см. раздел «Особенности применения»).

Проводить инъекцию в систему для внутривенного введения, содержащую глюкозу 50 мг/мл (5%) в Рингер-лактатном растворе для инъекций или другие жидкости для внутривенного введения, не указанные в разделе «Особенности применения», не рекомендуется, поскольку это может привести к преципитации в растворе.

По 10 флаконов с лиофилизатором в картонной коробке; по 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампулами растворителя по 2 мл в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Адрес

Рейксвег, 12, Пуурс, 2870, Бельгия.