Династат ліофілізат для розчину для ін'єкцій по 40 мг в флаконах 5 шт в комплекті з розчинником в ампулах по 2 мл 5 шт

Фармакодинаміка. Династат (парекоксиб натрію) є проформой вальдекоксибу. в рамках діапазону клінічних доз вальдекоксиб є селективним інгібітором ЦОГ-2. циклооксигеназа відповідає за синтез простагландинів. розрізняють дві ізоформи: ЦОГ-1 і ЦОГ-2. ЦОГ-2 - ізоформа ферменту, индуцируемая прозапальних стимулом, є відповідальною в першу чергу за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та лихоманки. ЦОГ-2 також бере участь в процесах овуляції, імплантації та закриття артеріальної протоки, регуляції функції нирок і центральної нервової системи (індукція лихоманки, сприйняття болю і когнітивна функція), також може грати роль в загоєнні виразок. ЦОГ-2 визначали в тканинах навколо виразки шлунка у чоловіків, але її ставлення до загоєнню виразок не доведене.

Відмінність в антіагрегантной активності між деякими НПЗП, що пригнічують ЦОГ-1, і селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічне значення для пацієнтів з ризиком тромбоемболічних ускладнень. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують формування системного (а отже, можливо, і ендотеліального) простацикліну без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічне значення цих спостережень ще не виявлено.

Дослідженнями було встановлено ефективність Династату при лікуванні післяопераційного болю після стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (ендопротезування колінного і тазостегнового суглобів) втручань і аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгезуючий ефект з'являється через 7-13 хв, клінічно значуща анестезія настає через 23-39 хв, а максимальний ефект - протягом 2 год після в / в або в / м одноразового введення 40 мг Династату. Виразність анальгезирующего ефекту дози 40 мг порівнянна з відповідним дією 60 мг введеного в / м або 30 мг введеного в / в кеторолака. Тривалість анальгезії після одноразової дози залежить від введеної дози та клінічного типу болю, і коливається від 6 і до більш ніж 12 год.

Здатність до зниження потреби в опіоїдних анальгетиків

Під час плацебо-контрольованого дослідження (n = 1050) пацієнти після ортопедичних і загальнохірургічних операцій парентерально отримували Династат спочатку по 40 мг в / в, а потім по 20 мг 2 рази на добу протягом не менше 72 год як доповнення до стандартного лікування, яке включало введення опіоїдів за потребою пацієнта. Зменшення застосування опіоїдів при лікуванні Династатом у 2-й і 3-й день становила 7,2 і 2,8 мг (37 і 28%) відповідно. Таке зниження застосування опіоїдів супроводжувалося значно меншою кількістю скарг пацієнтів на пов'язані із застосуванням опіоїдів симптоми дистресу. Було продемонстровано додаткове зменшення болю в порівнянні з тим, яке відзначають при застосуванні тільки опадів. Додаткові дослідження при інших видах хірургічних втручань дали подібні результати. Немає даних, які показали б зниження загальної частоти побічних явищ при застосуванні парекоксибу спільно з опадами у порівнянні з плацебо.

Вплив на травний тракт

При короткочасних дослідженнях (7 днів) частота виявлення при ендоскопії гастродуоденальних виразок і ерозій у здорових осіб молодого і літнього віку (≥65 років), які отримували Династат (5-21%), була вищою, ніж в групі плацебо (5-12% ), але статистично значимо нижче, ніж при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів (66-90%).

Дослідження безпеки застосування препарату після коронарного шунтування

На додаток до звичайних повідомленнями про побічні ефекти, попередньо встановлених категорії явищ, визначених незалежним експертним комітетом, вивчалися в ході двох плацебо-контрольованих досліджень безпеки, в яких пацієнти отримували парекоксиб натрію не менше 3 діб, після чого були переведені на пероральний прийом вальдекоксибу загальною тривалістю 10-14 діб. Всі пацієнти під час лікування отримували стандартне знеболювання.

Пацієнти отримували низькі дози ацетилсаліцилової кислоти до рандомізації і протягом усього періоду обох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування.

У першому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися пацієнти, які отримували по 40 мг парекоксибу натрію в / в 2 рази на добу протягом не менше 3 діб з подальшим переходом на вальдекоксиб по 40 мг 2 рази на добу (група парекоксибу натрію / вальдекоксибу, n = 311) або плацебо / плацебо, n = 151 протягом 14 діб; дослідження було подвійним сліпим і плацебо-контрольованим. Оцінювалися дев'ять свідомо певних категорій побічних явищ (серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність / порушення функції нирок, ускладнення виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, масивні нежелудочно-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення і смерть) . Частота серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда, ішемія, цереброваскулярні розлади, тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) в групі парекоксибу / вальдекоксибу була статистично значимо вище (р0,05) в порівнянні з групою плацебо / плацебо як протягом періоду в / в введення препарату (2,2 і 0,0% відповідно), так і на протязі всього періоду дослідження (4,8 і 1,3% відповідно). Ускладнення з боку післяопераційних ран (переважно ран грудини) при лікуванні парекоксибом / вальдекоксибу відзначали частіше.

У другому дослідженні операцій аорто-коронарного шунтування оцінювалися чотири завідомо певні категорії побічних явищ (серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення, порушення функції нирок / ниркова недостатність, виразки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту / кровотечі, ускладнення післяопераційних ран). Пацієнтів рандомізовані протягом 24 годин після аорто-коронарного шунтування в такий спосіб: початкова доза парекоксибу 40 мг в / в з подальшим в / в введенням 20 мг кожні 12 годин протягом 3 діб і подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу (20 мг кожні 12 год) на протягом решти періоду лікування 10 днів (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом вальдекоксибу (n = 544); плацебо в / в з подальшим пероральним прийомом плацебо (n = 548). Значно більш високу (p = 0,033) частоту побічних явищ категорії «серцево-судинні / тромбоемболічні ускладнення» відзначали в групі, яка отримувала лікування паркекоксібом / вальдекоксибу (2,0%) у порівнянні з групою плацебо / плацебо (0,5%). Лікування за схемою плацебо / вальдекоксиб також супроводжувалося більш високою частотою серцево-судинних / тромбоемболічних ускладнень в порівнянні з терапією плацебо, але ця різниця не було статистично значущим. У трьох з шести випадків серцево-судинні тромбоемболічні ускладнення в групі плацебо / вальдекоксиб розвинулися протягом періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Наперед визначеними побічними явищами, які відзначали з найбільшою частотою у всіх трьох групах, були явища категорії ускладнення з боку післяопераційної рани, включаючи глибокі хірургічні інфекційні ураження і проблеми із загоєнням рани грудини.

Між групами, які отримували активні лікарські засоби та плацебо, не було статистично значущої різниці ні в одній з інших раніше визначених категорій побічних явищ (порушення функції нирок / ниркова недостатність, ускладнення у вигляді виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку післяопераційної рани).

Дослідження щодо хірургічного втручання загального профілю

Під час масштабного (n = 1050) дослідження пацієнти після обширних ортопедичних / загальнохірургічних втручань отримували початкову дозу парекоксибу 40 мг в / в, потім по 20 мг в / в кожні 12 годин протягом не менше 3 діб з подальшим переведенням на пероральний прийом вальдекоксибу ( 20 мг кожні 12 год) (n = 525) на протязі останніх 10 днів періоду лікування, або плацебо в / в і потім плацебо перорально (n = 525). Істотних відмінностей між групами парекоксибу натрію / вальдекоксибу і плацебо щодо загального профілю безпеки, включаючи чотири заздалегідь певні категорії побічних явищ, наведені в описаному вище другому дослідженні, при операціях аортокоронарного шунтування не виявлено.

Вплив на тромбоцити

При дослідженні низьких багаторазових доз за участю здорових осіб молодого і літнього віку Не було помічено впливу Династату в дозах 20 або 40 мг на добу на агрегацію тромбоцитів або кровоточивість в порівнянні з плацебо. У пацієнтів молодого віку введення Династату в дозі 40 мг 2 рази на добу не впливало на викликане ацетилсаліциловою кислотою пригнічення функції тромбоцитів.

Фармакокінетика

Після в / в або в / м введення парекоксиб швидко конвертується шляхом ферментного гідролізу в печінці в вальдекоксиб, який є фармакологічно активною речовиною.

абсорбція

Експозиція вальдекоксибу після введення разових доз Династату, як виміряно за допомогою AUC і C _max, є приблизно лінійною в діапазоні клінічних доз. AUC і C _max після введення 2 рази на добу зберігають лінійність для доз до 50 мг в / в і 20 мг в / м. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 діб при введенні препарату 2 рази на добу.

Після в / в і в / м введення одноразової 20 мг парекоксибу натрію C _max вальдекоксибу досягаються протягом приблизно 30 хв і 1 ч відповідно. Експозиція вальдекоксибу була однаковою по AUC і C _max після в / в і в / м введення. Експозиція парекоксибу по AUC була однаковою після в / в і в / м введення. Середнє значення C _max парекоксибу після в / м введення було нижче, ніж після в / в болюсного введення, за рахунок більш повільної Екстраваскулярний абсорбції при в / м введенні. Таке зниження не було клінічно значущих, оскільки C _max вальдекоксибу після в / в і в / м введення парекоксибу натрію були порівнянними.

розподіл

Обсяг розподілу вальдекоксибу після в / в введення становить близько 55 л. Зв'язування з білками плазми крові досягає близько 98% в діапазоні концентрації, досягнутої при застосуванні максимальних рекомендованих доз 80 мг/добу. Вальдекоксиб (але не парекоксиб) інтенсивно проникає в еритроцити.

метаболізм

In vivo парекоксиб швидко і майже повністю конвертується в вальдекоксиб і пропионовую кислоту з періодом напіврозпаду в плазмі крові близько 22 хв. Виведення вальдекоксибу з організму відбувається шляхом активного печінкового метаболізму, в якому задіяні численні метаболічні шляхи, включаючи ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 3A4 і CYP 2C9 та глюкуронідація (близько 20%) сульфонамідний частини. Було визначено, що гидроксилированний метаболіт вальдекоксибу (за участю метаболічного шляху CYP) в людській плазмі є активним в якості інгібітора ЦОГ-2. Він становить близько 10% концентрації вальдекоксибу; вважають, що в зв'язку з низькою концентрацією цей метаболіт не робить значного клінічного дії після введення терапевтичних доз парекоксибу натрію.

виведення

Вальдекоксиб виводиться шляхом метаболізму в печінці, при цьому 5% незміненого вальдекоксибу виявляється в сечі. Незмінений парекоксиб в сечі не визначається, і тільки в залишкових кількостях - в калі. Близько 70% дози виводиться з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс вальдекоксибу становить приблизно 6 л / год. Після в / в і в / м введення парекоксибу натрію період напіввиведення (T _½) вальдекоксибу становить близько 8 год.

Пацієнти похилого віку: в ході фармакокінетичних і терапевтичних досліджень Династат призначали 335 пацієнтам похилого віку (65-96 років). У здорових добровольців літнього віку уявний загальний кліренс вальдекоксибу був знижений, приводячи до підвищення приблизно на 40% плазмової експозиції в порівнянні зі здоровими молодими особами. При корекції відповідно до маси тіла рівноважна плазмова експозиція вальдекоксибу була на 16% вище у жінок похилого віку в порівнянні з чоловіками цієї вікової групи.

Порушення функції нирок: у пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності після в / в введення 20 мг Династату парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виділення нирками вальдекоксибу не є важливим для його фармакокінетики, змін його кліренсу не виявлено навіть у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі.

Порушення функції печінки: помірні порушення функції печінки не призводять до зниження швидкості або величини перетворення парекоксибу в вальдекоксиб. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) лікування слід починати з половини звичайної рекомендованої дози Династату, а максимальну дозу знизити до 40 мг, оскільки експозиція вальдекоксибу у таких пацієнтів є більш ніж подвоєною (130%) . Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки не брали участь в дослідженнях, тому застосування Династату таким пацієнтам не рекомендується.

Доклінічні дані з безпеки

Внеклініческіе дані, отримані за допомогою звичайного дослідження фармакологічної безпеки або токсичності повторних доз при двократне підвищення максимальної експозиції парекоксибу, що не мали особливої небезпеки для людей. Однак при дослідженні токсичності повторних доз на тварин системна експозиція вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) становила близько 80% системної експозиції у здорових людей похилого віку при максимальній рекомендованій терапевтичній дозі 80 мг/добу. Прийом максимальних доз супроводжувався посиленням шкірних інфекцій і подовженням термінів їх загоєння, ймовірно, за рахунок пригнічення ЦОГ-2.

В ході досліджень репродуктивної токсичності на тваринах спостерігалися випадки постімплантаціонних втрат, розробці та затримки збільшення маси тіла плода при застосуванні доз, що не викликали токсичності у матерів. Дослідження на тваринах не виявляли впливу парекоксибу на жіночу і чоловічу фертильність.

Вплив парекоксибу на пізніх термінах вагітності або в пре- і постнатальний періоди не оцінювали. При в / в введенні одноразової дози парекоксибу натрію щурам в період лактації виявлено концентрації парекоксибу, вальдекоксибу і активного метаболіту вальдекоксибу в молоці, близькі до концентрації в материнській плазмі.

Канцерогенний потенціал парекоксибу натрію не оцінювались.

Короткочасне лікування післяопераційного болю.

Рішення щодо призначення селективного інгібітору ЦОГ-2 повинно базуватися на індивідуальній оцінці всіх факторів ризику пацієнта.

Стандартної рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг препарату Династат у / в або в / м, при необхідності в подальшому препарат застосовують кожні 6-12 годин по 20 або 40 мг, проте не більше 80 мг/добу. в / в болюсну ін'єкцію необхідно виконувати швидко і безпосередньо в вену або існуючий внутрішньовенний катетер. в / м ін'єкція виконується повільно і глибоко в товщу м'яза.

Пацієнти похилого віку. Будь-якої корекції дози пацієнтам похилого віку (≥65 років) не потрібно. Однак у пацієнтів похилого віку з масою тіла 50 кг лікування слід починати половиною стандартної рекомендованої дози препарату Династат і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) корекція дози не потрібна. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) Династат потрібно призначати з обережністю в дозі, яка дорівнює половині звичайно рекомендованих доз, а максимальну добову дозу знизити до 40 мг. Щодо пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (≥10 балів за шкалою Чайлд-П'ю), клінічний досвід застосування препарату Династат відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушення функції нирок. Виходячи з фармакокінетики препарату, немає необхідності в корекції дозування Династату при його застосуванні у пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв). Для лікування пацієнтів з важкими (кліренс креатиніну 30 мл/хв) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в мінімальній рекомендованій дозі та ретельно контролювати функцію нирок.

Приготування розчину

Слід відновити 40 мг Династату, використовуючи 2 мл 0,9% (9 мг/мл) розчину натрію хлориду. Іншими прийнятними для відновлення розчинниками є тільки такі:

• 5% (50 г/л) глюкоза для інфузій;
• 0,45% (4,5 мг/мл) розчин натрію хлориду;
• 5% (50 г/л) глюкоза для ін'єкцій.

Зняти з флакона 40 мг парекоксибу фіолетовий захисний ковпачок для доступу до центральної частини гумової пробки. Використовуючи стерильні голку і шприц, набрати 2 мл відповідного розчинника і ввести голку через центральну частину гумової пробки, переміщаючи розчинник всередину флакона.

За допомогою обережних обертальних рухів повністю розчинити порошок і перевірити відновлений препарат перед застосуванням. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Перед введенням необхідно оглянути відновлений Династат на предмет наявності твердих частинок і зміни забарвлення. Якщо р-р змінив забарвлення, непрозорий або містить тверді частинки, його не можна застосовувати. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати.

Відома підвищена чутливість до парекоксибу або будь-якого інгредієнта препарату. наявність в анамнезі алергічних реакцій будь-якого типу, особливо шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема або відома гіперчутливість до сульфонамідів.

Наявність в анамнезі бронхоспазму, кропив'янки, гострого риніту, поліпів носової порожнини, ангіоневротичногонабряку або алергічних реакцій після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, в тому числі інших специфічних інгібіторів ЦОГ-2.

Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.

Тяжкі порушення функції печінки (альбумін плазми крові 25 г/л або оцінка за шкалою Чайлд-П'ю ≥10).

Запальні захворювання кишечника.

Застійна серцева недостатність (клас II-IV за NYHA).

Підтверджена ІХС, захворювання периферичних артерій і / або цереброваскулярні захворювання.

Застосування Династату протипоказано для лікування больового синдрому в післяопераційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).

III триместр вагітності та період годування груддю.

Дитячий вік до 18 років.

Нижче наведені побічні явища, частота виникнення яких була вищою, ніж в групі плацебо, під час 12 плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю тисячі п'ятсот сорок три пацієнтів щодо оперативних втручань стоматологічного, гінекологічного, ортопедичного профілю, а також операцій аорто-коронарного шунтування та передопераційного призначення у стоматологічній та ортопедичній практиці. доза препарату Династат складала 20 або 40 мг у вигляді одноразової або багаторазових доз (до 80 мг/добу). частота відміни препарату через розвитку побічних реакцій у цих дослідженнях становила 5,0% в групі, яка отримувала Династат, і 4,3% у пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічні дії згруповані по органам і системами та за частотою виникнення: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100, 1/10), нечасто (≥1 / 1000, 1/100), рідко (≥1 / 10 000, 1/1000), дуже рідко (1/10 000), невідомо (не може бути оцінено на основі доступних даних, включаючи поодинокі випадки).

Інфекції та інвазії. Нечасто - аномальні серозні виділення з рани грудини, інфекція рани.

З боку крові та лімфатичної системи. Часто - післяопераційна анемія; нечасто - тромбоцитопенія.

Розлади трофіки та метаболізму. Часто - гіпокаліємія.

Психічні розлади. Часто - ажитація, безсоння.

З боку нервової системи. Часто - гіпестезія. Нечасто - цереброваскулярні порушення.

З боку серця. Нечасто - брадикардія.

З боку судинної системи. Часто - АГ, гіпотензія. Нечасто загострення гіпертензії.

Дихальні, медіастинальні та торакальні розлади. Часто - дихальна недостатність, фарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто - альвеолярний остеит ( «суха альвеола»), метеоризм, диспепсія. Нечасто - гастродуоденальні виразки.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Часті - свербіж. Нечасто - екхімози.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Часто - біль в області спини.

З боку нирок та сечовидільної системи. Часто - олігурія.

Загальні розлади та порушення в місці введення. Часто - периферичні набряки.

Результати інших досліджень. Часто - підвищення рівня креатиніну в крові. Нечасто - підвищення АлАТ, АсАТ, азоту сечовини в крові.

Наступні рідко відзначаються серйозні побічні реакції асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, які не можуть бути виключені при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм, гепатит.

Пацієнти, яким застосовують парекоксиб після аорто-коронарного шунтування, мають більш високий ризик таких побічних проявів, як серцево-судинні / тромбоемболічні прояви, хірургічні інфекції або ускладнення загоєння рани після стернотомии. Серцево-судинні / тромбоемболічні події включають інфаркт міокарда, інсульт / ТІА, емболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен.

Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про наступні реакціях, які виникли в зв'язку з застосуванням парекоксибу.

Рідко: гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, біль у животі, нудота, блювота, задишка, тахікардія і синдром Стівенса - Джонсона.

Дуже рідко: мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит і реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк.

Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про наступні реакціях, які виявляли в зв'язку з прийомом вальдекоксибу і не можуть бути виключені щодо парекоксибу: токсичний епідермальний некроліз.

Клінічний досвід лікування препаратом Династат довше 3 днів обмежений.

Оскільки існує вірогідність підвищення частоти побічних реакцій при застосуванні парекоксибу в більш високих дозах, інших інгібіторів ЦОГ-2 або НПЗП, необхідно повторно оцінити загальний стан пацієнта, який лікується парекоксибом і при відсутності збільшення ефекту рекомендовано розглянути інші варіанти терапії.

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2, в тому числі парекоксибу, супроводжується підвищенням ризику серцево-судинних і тромботичних побічних проявів. Точна величина підвищення ризику після застосування одноразової дози не встановлена, також не визначено, яка саме тривалість терапії супроводжується зростанням ризику.

Пацієнтам зі значними факторами ризику кардіоваскулярних ускладнень (АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) слід призначати парекоксиб лише після ретельного обмірковування.

У разі погіршення специфічних симптомів у цих пацієнтів необхідно вжити відповідних заходів або розглянути можливість відміни терапії парекоксибом. Династат не вивчався в інших процедурах кардіоваскулярної реваскуляризації окрім аорто-коронарного шунтування. Дослідження в інших областях хірургії, крім аортокоронарного шунтування, включали пацієнтів тільки з класом фізичного статусу I-III по ASA (American Society of Anesthesiology).

У зв'язку з недостатньою антіагрегантной ефективністю інгібітори ЦОГ-2 не застосовують для заміни ацетилсаліцилової кислоти в профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних ускладнень. Не слід припиняти антиагрегантну терапію в таких випадках.

У пацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки або кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, в деяких випадках - з летальним результатом. Рекомендовано бути обережними під час лікування пацієнтів з дуже високим ризиком розвитку гастроінтестинальних ускладнень, асоційованих з НПЗП; пацієнтів похилого віку, які приймають інші НПЗП або ацетилсаліцилову кислоту, в разі активних захворювань шлунково-кишкового тракту або при наявності в анамнезі таких станів шлунково-кишкового тракту, як виразкова хвороба або кровотеча. Існує ризик подальшого підвищення ймовірності побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (виразка шлунка, кишечника або інші ускладнення), якщо парекоксиб натрію призначати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (навіть в низьких дозах).

Династат досліджували при стоматологічних, ортопедичних, гінекологічних (переважно гістеректомія) оперативних втручаннях і при аортокоронарне шунтування. Є невеликий досвід застосування Династату при інших типах хірургічних втручань, наприклад, при операціях на шлунково-кишкового тракту і сечовивідних шляхах.

Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення, що у пацієнтів, які приймали парекоксиб, іноді виникали серйозні шкірні реакції, в тому числі мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит і синдром Стівенса - Джонсона (іноді з фатальними наслідками). Крім того, під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про фатальні випадки токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували вальдекоксиб (активний метаболіт парекоксибу), а отже, це явище не може бути виключено і щодо парекоксибу. Найбільш високий ризик розвитку таких реакцій відзначений на початку курсу терапії; розвиток реакцій в більшості випадків виявляють протягом 1 місяця лікування.

Під час терапії лікарю слід вжити відповідних заходів для своєчасного виявлення серйозних шкірних реакцій, наприклад, призначити пацієнтові додаткові консультації. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомити свого лікаря про появу будь-яких змін стану шкіри.

Прийом парекоксибу слід припинити при першій появі шкірних висипань, уражень слизової оболонки або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Відомі випадки серйозних шкірних реакцій при застосуванні НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, і інших лікарських засобів. Слід зазначити, що частота повідомлень про серйозні шкірні реакції вище для вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) в порівнянні з іншими селективними інгібіторами ЦОГ-2. Пацієнти з алергією на сульфонаміди в анамнезі можуть мати підвищений ризик шкірних реакцій. Відсутність в анамнезі пацієнтів алергії на сульфонаміди не виключає ризику серйозних шкірних реакцій.

В період постмаркетингового спостереження при застосуванні вальдекоксибу і парекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіперчутливості у вигляді анафілактичних реакцій і ангіоневротичного набряку. Деякі з цих реакцій виникали у пацієнтів з реакціями алергічного типу на сульфоніламіди в анамнезі. При перших проявах гіперчутливості прийом парекоксибу слід припинити.

Під час постмаркетингового спостереження отримано повідомлення про розвиток гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували парекоксиб. Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призводити до погіршення функції нирок і затримки рідини в організмі, необхідно з обережністю призначати Династат пацієнтам з порушенням функції нирок, АГ і з порушенням функцій серця, печінки або іншими станами, які супроводжуються затримкою рідини.

Слід з обережністю починати терапію Династатом у зневоднених пацієнтів. У таких випадках рекомендується спочатку провести регідратацію, а потім почати терапію Династатом.

Династат необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю).

Якщо під час лікування у пацієнта відзначають погіршення функції будь-який з систем органів, описаних вище, необхідно вжити відповідних заходів і припинити прийом парекоксибу натрію.

Династат може маскувати симптоми лихоманки та інші ознаки запалення. В окремих випадках виявляли погіршення перебігу інфекцій м'яких тканин у зв'язку з прийомом нестероїдних протизапальних засобів і під час неклінічних досліджень Династату. Слід уважно спостерігати за станом післяопераційної рани у пацієнтів після хірургічного втручання, які отримують Династат.

Потрібна обережність при одночасному застосуванні Династату іварфарину або інших пероральних антикоагулянтів.

Застосування Династату, як і будь-якого препарату з відомою здатністю пригнічувати синтез циклооксигенази / простагландинів, не рекомендується жінкам, які планують вагітність.

несумісність

При розведенні або введенні Династат не слід змішувати з іншими препаратами в зв'язку з можливістю преципітації. Після розведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений в систему для в / в інфузії лише з 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій, 5% розчином глюкози для ін'єкцій, розчином лактату Рінгера або 5% р-ром глюкози та 0,45% розчином натрію хлориду для ін'єкцій. Введення розчиненого препарату в систему з 5% розчином глюкози в розчині лактату Рінгера або з іншими в / в розчинами, які не зазначені в цьому переліку, не рекомендоване, оскільки це може послужити причиною преципитации з розчину.

Династат не слід вводити в систему для в / в введення, призначену для введення інших лікарських засобів. Перед і після ін'єкції препарату Династат систему для в / в введення потрібно ретельно промити розчином, сумісним з препаратом.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Династат протипоказаний в III триместр вагітності.

Є припущення, що парекоксиб натрію може викликати серйозні дефекти розвитку в разі призначення в III триместр вагітності. Як і у випадку з іншими препаратами, здатними пригнічувати синтез простагландинів, він може бути причиною передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.

Як і інші препарати, що інгібують ЦОГ-2, Династат не рекомендований жінкам, які планують вагітність.

Будь-які дані щодо застосування препарату Династат у вагітних жінок або в період пологів відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людей невідомий. Династат не слід застосовувати протягом I-II триместру вагітності за винятком випадків безумовної необхідності застосування препарату (тобто потенційна користь для пацієнта перевищує потенційний ризик для плоду).

Парекоксиб, вальдекоксиб (його активний метаболіт) та активні метаболіти вальдекоксибу виділяються в грудне молоко у самок щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини в грудне молоко людини. Династат не слід призначати жінкам в період годування груддю.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у пацієнтів у віці до 18 років не встановлені. Тому препарат не застосовується у даній категорії пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив препарату Династат на керування автомобілем і на роботу з механізмами не досліджувався. Пацієнтам, які відчувають запаморочення або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками: опіоїдні анальгетики можна застосовувати одночасно з парекоксибом, дозування якого описано в розділі ЗАСТОСУВАННЯ. При клінічному оцінюванні парекоксиб вводили через певний період часу, в той час як опіоїди - за потребою.

Оскільки ризик з боку серцево-судинної системи при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може зростати при підвищенні дози та тривалості прийому, ці препарати слід призначати в наименш ефективних добових дозах і на найбільш короткий термін лікування.

При комбінації розчину Династату з іншими лікарськими засобами може відбуватися випадання осаду, тому Династат не слід змішувати ні з якими іншими препаратами під час відновлення або виконання ін'єкції. У разі, якщо у пацієнтів одна і та ж система для в / в інфузії використовується також для введення інших лікарських засобів, її потрібно ретельно промити до та після введення Династату для ін'єкцій розчином з відомою сумісністю.

Сумісність з розчинами для в / в ін'єкцій.

Після відновлення прийнятним розчинником Династат можна вводити в / м, в / в або в систему для в / в інфузії, в якій міститься:

• р-р натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%);
• розчин глюкози для інфузій 50 г/л (5%);
• р-р натрію хлориду 4,5 мг/мл (0,45%) і глюкози 50 г/л (5%) для ін'єкцій;
• розчин Рінгера лактатний для ін'єкцій.

Введення відновленого препарату в систему з 5% розчином глюкози в розчині лактату Рінгера або з іншими в / в розчинами введення, які не зазначені в цьому переліку, не рекомендоване, оскільки це може бути причиною преципитации з розчину.

фармакодинамічна взаємодія

Терапія антикоагулянтами (наприклад, варфарин та інші антикоагулянти) протягом декількох перших днів після початку прийому пацієнтами Династату вимагає моніторингу в зв'язку з підвищенням ризику кровотеч. Тому пацієнти, що приймають оральні антикоагулянти, потребують ретельного контролю протромбінового часу, визначеного за методом міжнародного нормалізованого співвідношення, особливо в перші кілька днів після призначення або зміни дози парекоксибу.

Династат не впливає на здатність ацетилсаліцилової кислоти пригнічувати агрегацію тромбоцитів і час кровотечі. Клінічні дослідження показали, що Династат можна призначати одночасно з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти (≤325 мг). Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, в проведених дослідженнях виявлено підвищений ризик утворення шлунково-кишкових виразок або інших ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту при одночасному застосуванні парекоксибу і низьких доз ацетилсаліцилової кислоти, у порівнянні з ризиком, який відзначають при монотерапії парекоксибом.

Одночасне застосування парекоксибу натрію та гепарину не впливає на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) в порівнянні з прийомом тільки гепарину.

НПЗП можуть знижувати дію діуретиків та гіпотензивних лікарських засобів. Як і для всіх НПЗП, ризик гострої ниркової недостатності може зростати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ або діуретиків з парекоксибом натрію.

Вважають, що одночасне застосування НПЗП і циклоспорином або такролімусу посилює нефротоксичність останніх. При одночасному застосуванні парекоксибу натрію з будь-якими іншими препаратами необхідний суворий контроль функції нирок.

Династат можна призначати разом з опіоїдними анальгетиками. Клінічними дослідженнями встановлено, що добова потреба в опіоїдах при одночасному прийомі парекоксибу була істотно нижче.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу)

Парекоксиб швидко гідролізується до активного метаболіту вальдекоксибу. Дослідження у людей показали, що метаболізм вальдекоксибу відбувається переважно за участю ізоферментів CYP 3A4 і 2C9.

Плазмова експозиція AUC і C _max вальдекоксибу підвищувалася (62 і 19% відповідно) при одночасному введенні з флуконазолом (переважно інгібітор CYP 2C9), що вказує на необхідність зменшення дози парекоксибу натрію у пацієнтів, які отримують флуконазол.

Плазмова експозиція AUC і C _max вальдекоксибу підвищувалися (38 і 24% відповідно) при одночасному введенні кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4), однак корекції дозування у пацієнтів, які отримують кетоконазол, звичайно не потрібно.

Вплив індукції ферментів не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може прискорюватися при одночасному введенні з індукторами ферментів, якими є рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін або дексаметазон.

Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів

Лікування Вальдекоксиб (40 мг 2 рази на добу протягом 7 діб) приводило до 3-кратного підвищення плазмової концентрації декстраметорфана (субстрат CYP 2D6). Таким чином, слід бути обережним при одночасному застосуванні Династату і лікарських засобів, які метаболізуються переважно за участю CYP 2D6 і мають вузький терапевтичний індекс (наприклад флекаїнід, пропафенон, метопролол).

Плазмова експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) при введенні 40 мг 1 раз на добу підвищувалася на 46% після введення вальдекоксибу по 40 мг 2 рази на добу протягом 7 діб, в той час як плазмова експозиція вальдекоксибу залишалася незмінною. Ці результати показують, що вальдекоксиб здатний пригнічувати CYP 2C19, хоча і не метаболізується за участю цього ізоферменту. Таким чином, слід з обережністю призначати Династат разом з іншими лікарськими засобами, які є субстратами CYP 2C19 (наприклад фенітоїн, діазепам або іміпрамін).

При дослідженнях взаємодії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які щотижня одержували метотрексат в / м, не виявлено клінічно значущого впливу перорального прийому вальдекоксибу (40 мг 2 рази на добу) на плазмову концентрацію метотрексату. Однак при одночасному введенні цих двох лікарських засобів необхідний адекватний моніторинг характерною для метотрексату токсичність.

Одночасне застосування вальдекоксибу і літію служило причиною значного зниження сироваткового (25%) і ниркового (30%) кліренсу літію при підвищенні на 34% плазмової експозиції в порівнянні з введенням літію окремо. На початку терапії парекоксибом натрію або після зміни його дози у пацієнтів, які приймають літій, необхідний ретельний контроль плазмової концентрації літію.

Одночасне застосування вальдекоксибу з глібенкламідом (субстрат CYP 3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або на фармакодинаміку (рівень глюкози та інсуліну крові) глібенкламіду.

Ін'єкційні анестетики: одночасне в / в введення 40 мг парекоксибу натрію з пропофолом (субстратом CYP 2C9) або мідазоламом (субстрат CYP 3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм і експозицію) або на фармакодинаміку (показники ЕЕГ, психомоторні тести та пробудження від седації) пропофолу або мідазоламу, при їх в / в введенні. Крім того, одночасне введення вальдекоксибу не робило клінічно значимого впливу на печінковий або інтестинального метаболізм за участю CYP 3A4 прийнятого перорально мідазоламу. В / в введення 40 мг парекоксибу натрію істотним чином не впливало на фармакокінетику введених в / в фентанілу або альфентанілу (субстрати CYP 3A4).

Інгаляційні анестетики: офіційних досліджень взаємодії не проводили. При хірургічних дослідженнях, під час яких парекоксиб натрію вводили перед оперативним втручанням, не знайдені докази фармакодинамічної взаємодії у пацієнтів, які отримували парекоксиб натрію і інгаляції анестетиків закису азоту і ізофлурану.

Повідомлень про випадки передозування парекоксибу немає.

У разі передозування слід проводити симптоматичну і підтримуючу терапію. Вальдекоксиб не виводиться шляхом гемодіалізу. Стимуляція діурезу або залуження сечі можуть бути неефективними в зв'язку з високим ступенем зв'язування вальдекоксибу з білками.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. тільки для одноразового застосування. після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.

діюча речовина: парекоксиб (parecoxib);

1 флакон містить 40 мг парекоксибу у вигляді парекоксибу натрію 42,36 мг;

допоміжні речовини : натрію гідрофосфат безводний;

розчинник: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда речовина від білого до майже білого кольору в закритому прозорому скляному флаконі на 5 мл (40 мг).

Розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01A Н04.

Фармакодинаміка

Парекоксиб є пропрепаратом вальдекоксибу. Вальдекоксиб є селективним інгібітором циклооксигенази-2 у діапазоні клінічних доз. Циклооксигеназа відповідає за утворення простагландинів. Ідентифіковано дві ізоформи циклооксигенази: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) та циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 – це ізоформа ферменту, яка, як встановлено, індукується прозапальними сигналами та розглядається як основний фактор, що відповідає за синтез простаноїдних медіаторів болю, запалення та підвищення температури тіла. ЦОГ-2 також бере участь у овуляції, імплантації та закритті артеріальної протоки, регуляції функції нирок та функцій центральної нервової системи (індукування підвищення температури тіла, відчуття болю та когнітивна функція). Вона також може відігравати роль у загоєнні виразки. ЦОГ-2 було ідентифіковано у тканинах навколо виразок шлунка в людини, проте її відношення до загоєння виразок не доведено.

Різниця в антиагрегантній дії між окремими нестероїдними протизапальними препаратами, що пригнічують ЦОГ-1, та селективними інгібіторами ЦОГ-2 може мати клінічну значущість у пацієнтів групи ризику розвитку тромбоемболічних реакцій. Селективні інгібітори ЦОГ-2 зменшують утворення системних (і тому, можливо, ендотеліальних) простациклінів без впливу на тромбоксан тромбоцитів. Клінічна значущість цих результатів не встановлена.

Парекоксиб застосовували під час різних великих та малих операційних втручань. Ефективність препарату Династат встановлена у дослідженнях при стоматологічних, гінекологічних (гістеректомія), ортопедичних (протезування колінного та кульшового суглобів) втручаннях та болю після операції аортокоронарного шунтування. Перший відчутний аналгетичний ефект спостерігався через 7–13 хвилин, а клінічно значуща аналгезія відзначалася через 23–39 хвилин з найбільшим ефектом протягом 2 годин після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення одноразових доз препарату Династат, що становили 40 мг. Ступінь аналгетичного ефекту дози 40 мг відповідав такому самому ефекту кеторолаку у дозі 60 мг при внутрішньом’язовому введенні або 30 мг при внутрішньовенному введенні. Після введення одноразової дози тривалість аналгезії залежала від дози і клінічної моделі болю та знаходилася в діапазоні від 6 до понад 12 годин.

Застосування парекоксибу протягом понад 3 дні.

У більшості клінічних досліджень вивчалося застосування парекоксибу протягом періоду до 3 днів. Були об’єднані та проаналізовані дані 3 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких відповідно до протоколів було дозволено застосування парекоксибу протягом більше 3 днів. Відповідно до аналізу об’єднаних даних 676 пацієнтів, 318 пацієнтів отримували плацебо, а 358 пацієнтів отримували парекоксиб. Серед пацієнтів, яких лікували парекоксибом, 317 отримували його протягом періоду до 4 днів, 32 – до 5 днів, тоді як лише 8 пацієнтів отримували препарат протягом періоду до 6 днів і 1 пацієнт – протягом 7 або більше днів. Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 270 отримували плацебо протягом періоду до 4 днів, 43 – до 5 днів, тоді як лише 3 пацієнти отримували плацебо протягом періоду до 6 днів і 2 пацієнти – протягом 7 або більше днів. Демографічні характеристики пацієнтів були подібними в обох групах. Середня (СВ) тривалість лікування становила 4,1 (0,4) дня для групи парекоксибу та 4,2 (0,5) дня для групи плацебо, діапазон становив 4–7 днів для групи парекоксибу і 4–9 днів для групи плацебо. Частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів, які отримували парекоксиб протягом 4–7 днів (середня тривалість 4 дні), була низькою після 3-го дня лікування та збігалася з цим показником у групі плацебо.

Опіатзберігаючий ефект.

У плацебо-контрольованому дослідженні при ортопедичних та загальних хірургічних втручаннях (n=1050) пацієнти отримували препарат Династат парентерально спочатку у дозі 40 мг, а потім у дозі 20 мг 2 рази на добу протягом мінімум 72 годин як доповнення до стандартного лікування, що включало додаткове контрольоване застосування опіатів у пацієнтів. Зменшення застосування опіатів під час лікування препаратом Династат на 2-й та 3-й день становило 7,2 мг та 2,8 мг (37 % та 28 % відповідно). Це зменшення застосування опіатів супроводжувалося суттєвим зменшенням симптомів дистресу внаслідок введення опіатів, згідно з повідомленнями пацієнтів. Продемонстровано додаткове зменшення болю порівняно із застосуванням лише опіатів. У додаткових дослідженнях при інших хірургічних патологіях отримано подібні результати. Відсутні дані, що вказують на меншу загальну кількість небажаних явищ при застосуванні парекоксибу порівняно з плацебо при їх введенні у комбінації з опіатами.

Дослідження патології шлунково-кишкового тракту.

У короткотривалих дослідженнях (7 днів) частота виразок або ерозій шлунка та дванадцятипалої кишки, що виявлялися під час ендоскопії у здорових добровольців молодого та літнього віку (³ 65 років), яким вводили препарат Династат (5–21 %), хоча і була вищою, ніж у групі плацебо (5–12 %), проте була статистично достовірно нижчою, ніж частота, що відзначалася при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (66–90 %).

Дослідження безпеки препарату після операції аортокоронарного шунтування.

Окрім зафіксованих звичайних небажаних явищ, у двох плацебо-контрольованих дослідженнях, у яких пацієнти отримували парекоксиб щонайменше 3 дні, а потім переходили на пероральне застосування вальдекоксибу протягом загалом 10–14 днів, вивчалися попередньо визначені категорії побічних реакцій, встановлені незалежним експертним комітетом. Усі пацієнти під час лікування отримували стандартну аналгетичну терапію.

Перед рандомізацією та протягом двох досліджень при операціях аортокоронарного шунтування пацієнти отримували низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти.

У першому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводилася оцінка пацієнтів, які отримували парекоксиб внутрішньовенно у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом мінімум 3 днів із подальшим лікуванням вальдекоксибом у дозі 40 мг 2 рази на добу (група застосування парекоксибу/вальдекоксибу) (n=311) або плацебо/плацебо (n=151) у 14-денному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Проводилася оцінка дев’яти попередньо визначених категорій побічних реакцій (серцево-судинні тромбоемболічні події, перикардит, поява або загострення застійної серцевої недостатності, ниркова недостатність/ порушення функції нирок, ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, значні нешлунково-кишкові кровотечі, інфекції, неінфекційні легеневі ускладнення та летальні випадки). У групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом порівняно з групою лікування плацебо/плацебо спостерігалася значно (pвища частота серцево-судинних/тромбоемболічних подій (інфаркт міокарда, ішемія, гострі цереброваскулярні порушення, тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії) протягом періоду внутрішньовенного введення препарату (2,2 % та 0,0 % відповідно) та упродовж усього періоду дослідження (4,8 % та 1,3 % відповідно). Ускладнення з боку післяопераційної рани (включаючи переважно рани у ділянці груднини) спостерігалися з більшою частотою під час лікування парекоксибом/вальдекоксибом.

У другому дослідженні при операції аортокоронарного шунтування проводили оцінку чотирьох попередньо визначених категорій побічних реакцій (серцево-судинні/тромбоемболічні; порушення функції нирок/ниркова недостатність; виразка/кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; ускладнення з боку хірургічної рани). Пацієнти були рандомізовані для отримання протягом 24 годин після операції аортокоронарного шунтування: парекоксиб внутрішньовенно в початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів з подальшим переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n=544) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування; плацебо внутрішньовенно з подальшим переходом на вальдекоксиб перорально (n=544) або плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n=548). Відзначалася значно (p=0,033) вища частота побічних реакцій у категорії серцево-судинних/тромбоемболічних подій у групі лікування парекоксибом/вальдекоксибом (2,0 %) порівняно з групою лікування плацебо/плацебо (0,5 %). Лікування плацебо/вальдекоксибом також супроводжувалося вищою частотою розвитку серцево-судинних тромбоемболічних подій порівняно з лікуванням плацебо, проте ця різниця не досягла статистичної значущості. Три з шести серцево-судинних тромбоемболічних подій у групі лікування плацебо/вальдекоксибом виникли під час періоду лікування плацебо; ці пацієнти не отримували вальдекоксиб. Попередньо визначені побічні реакції, що виникали з найвищою частотою в усіх трьох групах лікування, включали категорію ускладнень з боку хірургічної рани, зокрема глибокі післяопераційні інфекції та явища у вигляді порушення загоєння рани у ділянці груднини.

Не спостерігалося суттєвої різниці між активним лікуванням та плацебо для будь-якої іншої попередньо визначеної категорії побічних реакцій (порушення функції нирок/ ниркова недостатність; ускладнення виразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту або ускладнення з боку хірургічної рани).

Загальна хірургія.

У масштабному (N=1050) дослідженні при значних ортопедичних/загальних хірургічних втручаннях пацієнти внутрішньовенно отримували парекоксиб у початковій дозі 40 мг із подальшим внутрішньовенним застосуванням дози 20 мг кожні 12 годин протягом мінімум 3 днів, а потім з переходом на лікування вальдекоксибом перорально (20 мг кожні 12 годин) (n=525) протягом того проміжку часу, що залишився, у рамках 10-денного періоду лікування або отримували плацебо внутрішньовенно з подальшим застосуванням плацебо перорально (n=525). Не спостерігалося суттєвої різниці у загальному профілі безпеки (у тому числі для чотирьох попередньо визначених категорій побічних реакцій, що описані вище стосовно другого дослідження при операції аортокоронарного шунтування) для парекоксибу/вальдекоксибу порівняно з лікуванням плацебо у цих пацієнтів після хірургічного втручання.

Дослідження впливу на тромбоцити.

У ряді невеликих досліджень багаторазових доз з участю здорових добровольців молодого та літнього віку Династат у дозі 20 мг або 40 мг 2 рази на добу не впливав на агрегацію тромбоцитів або розвиток кровотечі порівняно з плацебо. У пацієнтів молодого віку Династат у дозі 40 мг 2 рази на добу з клінічного боку суттєво не впливав на пригнічення функції тромбоцитів, опосередковане ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фармакокінетика

Після внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції парекоксиб швидко перетворюється на вальдекоксиб, фармакологічно діючу речовину, за допомогою ферментативного гідролізу у печінці.

Абсорбція.

Експозиція вальдекоксибу після введення одноразових доз препарату Династат, що вимірюється площею під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу (AUC) та піком концентрації (Cmax), є приблизно лінійною у діапазоні клінічних доз. AUC та Cmax після застосування препарату 2 рази на добу є лінійними при введенні до 50 мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово. Рівноважні концентрації у плазмі крові досягалися протягом 4 днів при введенні препарату 2 рази на добу.

Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення одноразових доз парекоксибу, що становили 20 мг, Cmax вальдекоксибу досягається приблизно через 30 хвилин та 1 годину відповідно. Після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення експозиція вальдекоксибу була подібною, враховуючи показники AUC та Cmax. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення експозиція парекоксибу була подібною, враховуючи показник AUC. Середня Cmax парекоксибу після внутрішньом’язового введення була нижчою порівняно з внутрішньовенним струминним введенням, що пов’язане з повільнішою екстравазальною абсорбцією після внутрішньом’язового введення. Це зниження не вважалося клінічно важливим, оскільки Cmax вальдекоксибу є порівнянною після внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення парекоксибу.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після його внутрішньовенного введення становить приблизно 55 літрів. Він зв’язується з білками плазми крові приблизно на 98 % у діапазоні концентрацій, що досягаються при застосуванні найвищої рекомендованої дози 80 мг/добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно розподіляється в еритроцитах.

Біотрансформація.

Парекоксиб швидко та майже повністю перетворюється на вальдекоксиб та пропіонову кислоту в умовах in vivo з періодом напіввиведення з плазми крові приблизно 22 хвилини. Виведення вальдекоксибу здійснюється за допомогою активного метаболізму у печінці, в якому задіяна велика кількість шляхів метаболізму, включаючи ферменти цитохрому P 450 (CYP) 3A4 та CYP2C9, а також глюкуронідацію (близько 20 %) сульфонамідної групи. У плазмі крові людини був визначений гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (за допомогою шляху метаболізму CYP), що діє як інгібітор ЦОГ-2. Цей метаболіт становить близько 10 % концентрації вальдекоксибу; оскільки концентрація цього метаболіту є низькою, не очікується його суттєвої участі у клінічному ефекті після введення терапевтичних доз парекоксибу.

Виведення.

Вальдекоксиб виводиться за допомогою метаболізму в печінці, при цьому в сечі виявляється менше 5 % незміненого вальдекоксибу. У сечі незмінений парекоксиб не виявляється, і лише сліди препарату виявляються у калі. Близько 70 % дози виділяється з сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) для вальдекоксибу становить близько 6 л/год. Після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення парекоксибу період напіввиведення (t1/2) вальдекоксибу становить приблизно 8 годин.

Пацієнти літнього віку.

Династат вводився 335 пацієнтам літнього віку (65–96 років) у рамках досліджень фармакокінетики та терапевтичної дії. У здорових добровольців літнього віку уявний пероральний кліренс вальдекоксибу був знижений, що призводило до вищої експозиції вальдекоксибу у плазмі крові приблизно на 40 % порівняно зі здоровими добровольцями молодого віку. З урахуванням маси тіла експозиція вальдекоксибу у плазмі крові у рівноважному стані була на 16 % вищою у жінок літнього віку порівняно з чоловіками літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості, яким вводили препарат Династат внутрішньовенно у дозі 20 мг, парекоксиб швидко виводився з плазми крові. Оскільки виведення вальдекоксибу нирками не відіграє важливої ролі у його розподілі, навіть у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які знаходяться на діалізі, не виявлено жодних змін у кліренсі вальдекоксибу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність.

Помірна печінкова недостатність не призводила до зниження швидкості або інтенсивності перетворення парекоксибу на вальдекоксиб. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) лікування необхідно розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг, оскільки у таких пацієнтів експозиція вальдекоксибу є збільшеною у понад 2 рази (130 %). Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не проводилося, тому препарат Династат не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Лікування гострого болю. Передопераційна (превентивна) аналгезія. Короткотривале лікування післяопераційного болю в дорослих. Сумісне застосування з опіатними аналгетиками для зменшення потреби в опіатах.

Рішення щодо призначення селективного інгібітора ЦОГ-2 повинно базуватися на оцінці всіх індивідуальних факторів ризику пацієнта.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжкі алергічні реакції будь-якого типу на препарат в анамнезі, особливо шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса–Джонсона, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром), токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, або встановлена гіперчутливість до сульфонамідів у пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Активна пептична виразка або шлунково-кишкова кровотеча.

Наявність у анамнезі бронхоспазму, гострого риніту, носових поліпів, ангіоневротичного набряку, кропив’янки або інших типів алергічних реакцій після застосування ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи інгібітори ЦОГ-2.

ІІІ триместр вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тяжка печінкова недостатність (альбумін у сироватці крові ³ 10).

Запальні захворювання кишечнику.

Застійна серцева недостатність (NYHA II–IV).

Лікування післяопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Встановлена ішемічна хвороба серця, захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярна хвороба.

Фармакодинамічні взаємодії.

Пацієнтам, які отримують варфарин або інші антикоагулянти, слід контролювати антикоагулянтну терапію, особливо у перші кілька днів після початку терапії препаратом Династат, оскільки такі пацієнти мають підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Тому у пацієнтів, які отримують пероральні антикоагулянти, необхідно ретельно контролювати протромбіновий час міжнародного нормалізованого відношення, особливо у перші кілька днів після початку терапії парекоксибом або після зміни дози цього препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Династат не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, опосередковане ацетилсаліциловою кислотою, або показники часу кровотечі. Результати клінічних досліджень вказують на те, що Династат можна застосовувати з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (£ 325 мг). У проведених дослідженнях продемонстровано, що, як і для інших нестероїдних протизапальних препаратів, при одночасному застосуванні низької дози ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку виразок у шлунково-кишковому тракті або інших шлунково-кишкових ускладнень порівняно із застосуванням парекоксибу як монотерапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування парекоксибу та гепарину не впливало на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) порівняно із застосуванням гепарину як монотерапії.

Пригнічення простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами, у тому числі інгібіторами ЦОГ-2, може зменшувати вплив інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністів ангіотензину-ІІ, бета-блокаторів і діуретиків. Таку взаємодію слід враховувати для пацієнтів, які приймають парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину-ІІ, бета-блокаторами та діуретиками.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (зокрема тих, хто отримує терапію діуретиками) або порушенням функції нирок одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту або антагоністами ангіотензину-ІІ може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є оборотними.

Отже, слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів. Пацієнти повинні пити достатню кількість води; необхідність контролювати функцію нирок слід оцінювати на початку одночасного лікування препаратами і періодично у процесі лікування.

Вважається, що одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину або такролімусу підвищує нефротоксичну дію циклоспорину і такролімусу через вплив нестероїдних протизапальних препаратів на простагландини нирок. При одночасному застосуванні парекоксибу та будь-якого з цих лікарських засобів необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Династат можна застосовувати одночасно з опіатними аналгетиками. У клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні з парекоксибом суттєво зменшувалася добова доза опіатів, що вводилися при необхідності.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активний метаболіт вальдекоксиб).

Парекоксиб швидко гідролізується з утворенням активного метаболіту вальдекоксибу. Згідно з результатами досліджень, у людей метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється ізоферментами 2C9 та CYP3A4.

При одночасному застосуванні препарату з флуконазолом (переважно інгібітор CYP2C9) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 62 % та 19 % відповідно), що вказує на необхідність зниження дози парекоксибу пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом.

При одночасному застосуванні препарату з кетоконазолом (переважно інгібітор CYP3A4) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та Cmax) збільшується (на 38 % та 24 % відповідно), проте зазвичай немає потреби у корекції дози пацієнтам, які отримують кетоконазол.

Вплив ферментативної індукції не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може збільшуватися при одночасному застосуванні з індукторами ферментів, зокрема рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном або дексаметазоном.

Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Лікування вальдекоксибом (40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) призводило до підвищення концентрацій декстрометорфану (субстрат CYP2D6) у плазмі крові у 3 рази. Тому при одночасному застосуванні препарату Династат та лікарських засобів, що переважно метаболізуються за допомогою CYP2D6 та мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад флекаїнід, пропафенон, метопролол), необхідно дотримуватися обережності.

Експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) у плазмі крові при застосуванні у дозі 40 мг 1 раз на добу збільшувалася на 46 % після введення вальдекоксибу у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, тоді як експозиція вальдекоксибу у плазмі крові не змінювалася. Ці результати вказують на те, що хоча вальдекоксиб не метаболізується CYP2C19, він може пригнічувати цей ізофермент. Тому необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом з лікарськими засобами, що, як відомо, є субстратами CYP2C19 (такими як фенітоїн, діазепам або іміпрамін).

У двох дослідженнях фармакокінетичної взаємодії пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували стабільну тижневу дозу метотрексату (5–20 мг на тиждень у одноразовій дозі перорально або внутрішньом’язово), приймали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 рази на добу або 40 мг 2 рази на добу); при цьому вплив на рівноважні плазмові концентрації метотрексату не проявлявся або був незначним. Проте рекомендується з обережністю застосовувати метотрексат одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами, тому що прийом нестероїдних протизапальних препаратів може призвести до підвищення рівня метотрексату у плазмі крові. При одночасному застосуванні парекоксибу та метотрексату слід здійснювати належний контроль токсичності, пов’язаної з метотрексатом.

Одночасне застосування вальдекоксибу та літію призводило до значного зниження кліренсу літію у сироватці крові (25 %) та ниркового кліренсу (30 %) з вищою на 34 % експозицією препарату у сироватці крові порівняно із застосуванням літію як монотерапії. На початку та при зміні терапії парекоксибом у пацієнтів, які отримують літій, необхідно ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові.

Одночасне застосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або фармакодинаміку (рівні глюкози та інсуліну у крові) глібенкламіду.

Ін’єкційні анестетики.

Одночасне внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг та пропофолу (субстрат CYP2C9) або мідазоламу (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм та експозицію) або фармакодинаміку (вплив на електроенцефалографію, психомоторні тести та пробудження після седації) при внутрішньовенному введенні пропофолу або мідазоламу. Крім того, одночасне застосування вальдекоксибу суттєво клінічно не впливало на метаболізм мідазоламу, опосередкований CYP3A4, у печінці та кишечнику при застосуванні цього препарату перорально.

Внутрішньовенне застосування парекоксибу в дозі 40 мг суттєво не впливало на фармакокінетику фентанілу або алфентанілу (субстрати CYP3A4) при їх введенні внутрішньовенно.

Інгаляційні анестетики.

Формальних досліджень взаємодії не проводилося. У дослідженнях при оперативних втручаннях, під час яких парекоксиб вводили до операції, у пацієнтів, які отримували парекоксиб та інгаляційні анестетики оксид азоту та ізофлуран, не спостерігалося ознак фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Династат вивчали при застосуванні його при стоматологічних, ортопедичних, гінекологічних (переважно гістеректомія) втручаннях та операції аортокоронарного шунтування. Існує обмежений досвід його застосування при інших типах хірургічних втручань, наприклад шлунково-кишкових або урологічних (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інші методи застосування, окрім внутрішньовенного та внутрішньом’язового (наприклад внутрішньосуглобовий, інтратекальний), не вивчалися, і їх не слід застосовувати.

Оскільки імовірність виникнення побічних реакцій підвищується при застосуванні вищих доз парекоксибу, інших інгібіторів ЦОГ-2 та нестероїдних протизапальних препаратів, після підвищення дози пацієнти, які отримують лікування парекоксибом, повинні бути оглянутими і, якщо ефективність не збільшується, потрібно розглянути інші варіанти терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом періоду понад 3 дні є обмеженим (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо під час лікування у пацієнтів погіршуються функції якоїсь системи органів, що описані нижче, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом.

Серцево-судинні реакції.

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних та тромботичних небажаних явищ. Точний показник для ризику, що пов’язаний із застосуванням одноразової дози, не встановлений, і також точно не визначена тривалість лікування, що супроводжується підвищеним ризиком.

Пацієнти із суттєвими факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (наприклад артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, палінням) повинні отримувати лікування парекоксибом після ретельного розгляду (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану у вигляді специфічних симптомів, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом. Династат не вивчали при операціях реваскуляризації при серцево-судинній патології, за винятком операцій аортокоронарного шунтування. Дослідження застосування препарату в умовах хірургічних втручань, інших, ніж операції аортокоронарного шунтування, включали лише пацієнтів із класом I–III оцінки фізичного стану за ASA (Американське товариство анестезіологів).

Ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні препарати.

Інгібітори ЦОГ-2 не можуть замінити ацетилсаліцилову кислоту у профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних захворювань, тому що вони не зменшують агрегацію тромбоцитів. Тому не можна припиняти антиагрегантну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом із варфарином та іншими пероральними антикоагулянтами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати одночасного застосування парекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними препаратами, крім ацетилсаліцилової кислоти.

Династат може маскувати підвищення температури тіла та інші ознаки запалення (див. розділ «Фармакодинаміка»). У окремих випадках описане погіршення перебігу інфекцій м’яких тканин у зв’язку із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів та у доклінічних дослідженнях препарату Династат. У післяопераційних пацієнтів, які отримують Династат, необхідно уважно спостерігати за місцем хірургічного розтину для виявлення ознак інфекції.

Шлунково-кишкові реакції.

У пацієнтів, які отримували лікування парекоксибом, спостерігалися ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), деякі з яких призводили до летальних наслідків. Рекомендується з обережністю проводити лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку шлунково-кишкових ускладнень при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів; осіб літнього віку або пацієнтів зі шлунково-кишковим захворюванням у анамнезі, зокрема виразкою та шлунково-кишковою кровотечею, або пацієнтів, які одночасно застосовують ацетилсаліцилову кислоту. З класом нестероїдних протизапальних препаратів також може бути пов’язано підвищення ризику шлунково-кишкових ускладнень при супутньому застосуванні таких препаратів з глюкокортикоїдами, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, іншими антитромбоцитарними лікарськими засобами, або при застосуванні пацієнтами, які вживають алкоголь. Спостерігається подальше підвищення ризику розвитку небажаних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (виразки шлунково-кишкового тракту або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні парекоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть низьких доз).

Шкірні реакції.

Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, зокрема мультиформну еритему, ексфоліативний дерматит та синдром Стівенса–Джонсона (деякі з них летальні), у пацієнтів, які отримували парекоксиб, під час спостереження після виходу препарату на ринок. Крім того, повідомлялося про летальні випадки токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували вальдекоксиб (активний метаболіт парекоксибу), під час спостереження після виходу препарату на ринок; і виникнення цього захворювання не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Побічні реакції»). На підставі інших тяжких шкірних реакцій, про які повідомлялося при застосуванні целекоксибу та вальдекоксибу, DRESS синдром може виникнути під час лікування парекоксибом. Імовірно, пацієнти мають найвищий ризик виникнення цих реакцій на самому початку терапії; реакція переважно виникала протягом першого місяця лікування.

Для спостереження за появою будь-яких тяжких шкірних реакцій необхідно вжити відповідних заходів, наприклад проводити додаткові консультації для пацієнта. Пацієнтам потрібно порекомендувати негайно повідомляти свого лікаря про будь-які зміни шкіри, що в них виникли.

Лікування парекоксибом необхідно припинити при першій появі на шкірі висипань, змін слизових оболонок або будь-яких ознак гіперчутливості. Відомо про виникнення тяжких шкірних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема селективних інгібіторів ЦОГ-2, а також інших лікарських засобів. Проте, імовірно, визначена частота тяжких явищ з боку шкіри є більшою для вальдекоксибу (активний метаболіт парекоксибу) порівняно з іншими селективними інгібіторами ЦОГ-2. Пацієнти з алергією на сульфонамід у анамнезі можуть мати вищий ризик розвитку шкірних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти без алергії на сульфонамід у анамнезі також можуть бути у групі ризику розвитку тяжких шкірних реакцій.

Гіперчутливість.

Після виходу вальдекоксибу та парекоксибу на ринок повідомлялося про реакції гіперчутливості (анафілаксію та ангіоневротичний набряк) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій спостерігалися у пацієнтів, які мали реакції алергічного типу на сульфонаміди в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Лікування парекоксибом необхідно припинити при появі перших ознак гіперчутливості.

Після виходу парекоксибу на ринок повідомлялося про випадки тяжкої артеріальної гіпотензії невдовзі після введення парекоксибу. Деякі з цих випадків спостерігалися без ознак анафілаксії. Лікар повинен бути готовий лікувати тяжку артеріальну гіпотензію.

Затримка рідини, набряки, ниркові реакції.

Як і при застосуванні інших лікарських засобів з відомим пригніченням синтезу простагландинів, у окремих пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалася затримка рідини та набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції серця, існуючими набряками та іншими станами, що сприяють або погіршуються при затримці рідини, зокрема в пацієнтів, які отримують лікування діуретиками або мають інші фактори ризику розвитку гіповолемії. Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану, необхідно вжити відповідних заходів, зокрема припинити лікування парекоксибом.

Під час спостереження після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалися випадки гострої ниркової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призвести до порушення функції нирок та затримки рідини, необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат пацієнтам з порушеною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або артеріальною гіпертензією чи пацієнтам з порушеною функцією печінки або серця чи іншими станами, що сприяють затримці рідини.

На початку лікування пацієнтам з дегідратацією слід застосовувати Династат з обережністю. У цьому випадку рекомендується спочатку проводити регідратацію, а потім розпочинати терапію препаратом Династат.

Артеріальна гіпертензія.

Як щодо усіх нестероїдних протизапальних препаратів, застосування парекоксибу може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією парекоксиб слід застосовувати з обережністю. На початку терапії парекоксибом і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. Якщо артеріальний тиск підвищується суттєво, необхідно розглянути інші види лікування.

Недостатність функції печінки.

Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) Династат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування з пероральними антикоагулянтами.

Одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів з пероральними антикоагулянтами збільшує ризик виникнення кровотечі. До пероральних антикоагулянтів належать варфарин, інші антикоагулянти кумаринового ряду та нові пероральні антикоагулянти (наприклад апіксабан, дабігатран і ривароксабан) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вміст натрію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на мл, тобто практично вільний від натрію.

Особливі застереження щодо поводження з препаратом та утилізації залишків.

Перед застосуванням препарат Династат необхідно відновлювати. Династат не містить консервантів. Для його відновлення необхідно дотримуватися асептичної методики.

Розчинники для відновлення.

Прийнятними розчинниками для відновлення препарату Династат є:

· натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;

· глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій;

· натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій.

Процес відновлення.

Для відновлення ліофілізованого парекоксибу (як парекоксибу) застосовувати асептичну методику.

З флакона, що містить 40 мг парекоксибу, зняти знімний ковпачок для звільнення центральної частини гумової пробки. Набрати 2 мл прийнятного розчинника стерильною голкою зі шприцом та ввести голку у центральну частину гумової пробки для перенесення розчинника у флакон з 40 мг препарату. Повністю розчинити порошок, обережно перемішуючи його круговими рухами, та оглянути перед застосуванням відновлений засіб. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Після відновлення розчин має бути прозорим. Перед введенням потрібно проводити візуальний огляд препарату Династат щодо наявності механічних часток та змін кольору. Розчин не можна застосовувати, якщо його колір змінився або якщо він мутний чи містить механічні частки. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати.

Відновлений препарат є ізотонічним.

Сумісність з розчином у системі для внутрішньовенного введення.

Після відновлення прийнятними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово чи у систему для внутрішньовенного введення, що містить такі розчинники:

· натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;

· глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій;

· натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій;

або

· Рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій.

Лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи мають бути утилізовані.

Існують дані, що під час застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину, який не можна зберігати в холодильнику або заморожувати, зберігається до 24 годин при 25 °C. Тому вважається, що максимальний термін придатності для відновленого засобу становить 24 години. Проте через значний ризик мікробіологічної контамінації для ін’єкційних засобів відновлений розчин необхідно застосовувати негайно, за винятком відновлення у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Якщо такі вимоги не були дотримані, за час та умови зберігання препарату перед використанням має відповідати особа, яка його застосовує, і час зберігання зазвичай не має перевищувати 12 годин при 25 °C.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Застосування в період вагітності.

Вважається, що парекоксиб спричиняє тяжкі вади розвитку при його застосуванні під час ІІІ триместру вагітності, оскільки, як і інші лікарські засоби з відомим пригніченням простагландинів, він може призводити до дострокового закриття артеріальної протоки або до слабкості (чи відсутності) скорочення матки (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Застосування нестероїдних протизапальних засобів під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності може спричинити порушення функції нирок плода, що може призвести до зменшення об’єму амніотичної рідини або олігогідрамніону в тяжких випадках. Такі ефекти можуть виникати відразу після початку лікування і зазвичай є оборотними після припинення. Вагітним жінкам, які застосовують нестероїдні протизапальні засоби, необхідно уважно контролювати об’єм амніотичної рідини.

Застосування препарату Династат протипоказане у ІІІ триместрі вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Відсутні адекватні дані, отримані при застосуванні парекоксибу вагітним жінкам або у період пологів. Проте пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на перебіг вагітності. Дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях, свідчать про наявність підвищеного ризику переривання вагітності після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранній період вагітності. Продемонстровано, що у тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів, зокрема парекоксибу, призводить до підвищення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріофетальної летальності (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час І та ІІ триместрів вагітності Династат не слід застосовувати без очевидної необхідності.

Застосування в період годування груддю.

Одноразове введення дози парекоксибу жінкам, які годують груддю, після кесаревого розтину призводило до проникнення відносно невеликої кількості парекоксибу та його активного метаболіту вальдекоксибу в грудне молоко, і це спричиняло отримання новонародженим відносно низької дози (близько 1 % материнської дози з корекцією на масу тіла). Династат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на репродуктивну функцію.

Застосування препарату Династат, як і будь-яких лікарських засобів з відомим пригніченням циклооксигенази/синтезу простагландинів, не рекомендується жінкам, які намагаються завагітніти (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Беручи до уваги механізм дії, застосування нестероїдних протизапальних препаратів може затримувати або запобігати розриву оваріальних фолікулів, що було пов’язано з оборотним безпліддям у окремих жінок. Для жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження з приводу безпліддя, необхідно розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи препарат Династат.

Пацієнтам, у яких спостерігається запаморочення, вертиго або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими автоматизованими системами.

Дозування.

Лікування гострого болю. Рекомендована доза – 40 мг, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом’язово, з подальшим введенням, якщо необхідно, 20 мг або 40 мг кожні 6–12 годин, але не перевищуючи дозу 80 мг/добу.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може підвищуватися при збільшенні дози та тривалості лікування, необхідно проводити якнайкоротший курс терапії та застосовувати найнижчу ефективну добову дозу. Однак доцільність цих даних для короткотривалого застосування парекоксибу в післяопераційний період не було оцінено.

Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 дні обмежений (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Попередження або ослаблення післяопераційного болю. Рекомендованою дозою є 40 мг препарату, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом’язово (але краще внутрішньовенно) за 30–45 хвилин до хірургічного втручання. Післяопераційне тривале введення препарату Династат може бути необхідним для досягнення аналгетичного ефекту.

Сумісне застосування з опіатними аналгетиками.

Опіатні аналгетики можуть застосовуватися разом з препаратом Династат у дозах, що викладені вище. У всіх клінічних звітах зазначають, що парекоксиб застосовували з фіксованим інтервалом часу, тоді як опіати приймали за потребою.

У ході клінічних досліджень добова потреба в опіатах була значно зменшена (20–40 %) при сумісному застосуванні з парекоксибом. Оптимальний ефект досягається при застосуванні препарату Династат перед введенням опіатів.

Пацієнти літнього віку.

Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно. Проте пацієнтам літнього віку, які важать менше 50 кг, лікування слід розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальну добову дозу зменшити до 40 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність.

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (≥10 балів за шкалою Чайлда–П’ю) відсутній, тому його застосування цим пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Зазвичай пацієнтам з легкою печінковою недостатністю (5–6 балів за шкалою Чайлда–П’ю) немає потреби у корекції дози. Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7–9 балів за шкалою Чайлда–П’ю) лікування препаратом Династат необхідно розпочинати з обережністю та застосовувати спочатку половину звичайної рекомендованої дози, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг.

Ниркова недостатність.

Лікування парекоксибом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну –80 мл/хв) немає потреби у корекції дози.

Проводити внутрішньовенну струминну ін’єкцію можна швидко та безпосередньо у вену або у встановлену систему для внутрішньовенного введення. Внутрішньом’язову ін’єкцію необхідно проводити повільно та вводити препарат глибоко у м’яз. Для ознайомлення з інструкціями щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. розділ «Особливості застосування».

Якщо препарат Династат у розчині комбінується з іншими лікарськими засобами, може виникати преципітація, тому Династат не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом як при відновленні, так і під час ін’єкції. Якщо ту саму систему для внутрішньовенного введення пацієнтам застосовували для введення іншого лікарського засобу, необхідно належним чином промивати її розчином з відомою сумісністю до та після ін’єкції препарату Династат.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом’язово, або у систему для внутрішньовенного введення, що містить такі речовини:

натрію хлорид 9 мг/мл (0,9 %), розчин для ін’єкцій/інфузій; глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для інфузій; натрію хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) та глюкоза 50 мг/мл (5 %), розчин для ін’єкцій/інфузій

або

Рінгер-лактатний розчин для ін’єкцій.

Проводити ін’єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені вище, не рекомендується, оскільки це може призвести до випаду осаду в розчині.

Діти.

Безпеку та ефективність застосування парекоксибу дітям віком до 18 років не встановлено. Доступні дані відсутні, тому цим пацієнтам не рекомендується застосовувати парекоксиб.

Повідомлялося, що передозування парекоксибом супроводжувалося розвитком побічних реакцій, що були описані також і для рекомендованих доз парекоксибу.

У разі передозування пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Вальдекоксиб не видаляється під час гемодіалізу. Внаслідок високого ступеня зв’язування вальдекоксибу з білками діурез або підлуговування сечі можуть бути неефективними.

Короткий огляд профілю безпеки.

Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Династат є нудота. Найтяжчі реакції спостерігалися нечасто або рідко і включали серцево-судинні події, зокрема інфаркт міокарда та тяжку артеріальну гіпотензію, а також явища гіперчутливості, наприклад анафілаксію, ангіоневротичний набряк і тяжкі шкірні реакції. Після операції аортокоронарного шунтування пацієнти, яким ввели препарат Династат, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема серцево-судинних/тромбоемболічних подій (включаючи інфаркт міокарда, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоемболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен; див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»), глибоких післяопераційних інфекцій та ускладнень у вигляді порушення загоєння рани у ділянці груднини.

Перелік побічних реакцій.

У 28 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів, які отримували парекоксиб (N=5402), повідомлялося про перераховані нижче побічні реакції. Повідомлення, отримані у післямаркетинговий період, перераховані з позначкою «частота невідома», оскільки ретроспективно на основі наявних даних не можна визначити частоту. У кожній групі залежно від частоти побічні реакції зазначено із використанням термінології MedDRA та подано у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій: дуже часто (³1/10), часто (від ³1/100 до ечасто (від ³1/1000 до ³1/10000 до

Інфекції та інвазії. Часто: фарингіт, альвеолярний остеїт (суха лунка); нечасто: патологічні серозні виділення з рани у ділянці груднини, інфікування рани.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Часто: післяопераційна анемія; нечасто: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи. Рідко: анафілактоїдна реакція.

З боку обміну речовин, метаболізму. Часто: гіпокаліємія; нечасто: гіперглікемія, анорексія.

Розлади з боку психіки. Часто: збудження, безсоння.

З боку нервової системи. Часто: гіпестезія, запаморочення; нечасто: цереброваскулярний розлад.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату. Нечасто: біль у вухах.

З боку серця. Нечасто: інфаркт міокарда, брадикардія; частота невідома: судинний колапс, застійна серцева недостатність, тахікардія.

З боку судин. Часто: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія; нечасто: артеріальна гіпертензія (погіршення), ортостатична гіпотензія.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння. Часто: дихальна недостатність; нечасто: тромбоемболія легеневої артерії; частота невідома: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: нудота; часто: біль у животі, блювання, запор, диспепсія, метеоризм; нечасто: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, сухість у роті, патологічні звуки у шлунково-кишковому тракті; рідко: панкреатит, езофагіт, набряк навколо рота (периоральний набряк).

З боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: свербіж, гіпергідроз; нечасто: екхімоз, висипання, кропив’янка; частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Часто: біль у спині; нечасто: артралгія.

З боку сечовидільної системи. Часто: олігурія; рідко: гостра ниркова недостатність; частота невідома: ниркова недостатність.

Загальні розлади та реакції у місці введення. Часто: периферичні набряки; нечасто: астенія, біль у місці ін’єкції, реакції у місці ін’єкції; частота невідома: реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія та ангіоневротичний набряк.

Дослідження. Часто: збільшення вмісту креатиніну у крові; нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та АСТ у крові, підвищення рівня АЛТ та азоту сечовини крові.

Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур. Нечасто: ускладнення після процедури (шкірні).

Опис окремих побічних реакцій.

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, що були пов’язані із застосуванням вальдекоксибу, чого не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, повідомлялося про бронхоспазм і гепатит як поодинокі тяжкі побічні реакції, що були пов’язані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів і які не можна виключити при застосуванні препарату Династат.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C у недоступному для дітей місці.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім препаратів, зазначених у розділі «Особливості застосування».

Династат та опіати не можна вводити разом у одному шприці.

Застосування Рінгер-лактатного розчину для ін’єкцій або глюкози 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій для відновлення препарату спричиняє преципітацію парекоксибу у розчині, і тому таке застосування не рекомендується.

Застосування води для ін’єкцій також не рекомендується, оскільки розчин, який при цьому утворюється, не є ізотонічним.

Династат не слід вводити у систему для внутрішньовенного введення, що містить будь-який інший лікарський засіб. Систему для внутрішньовенного введення необхідно належним чином промивати розчином із відомою сумісністю до та після ін’єкції препарату Династат (див. розділ «Особливості застосування»).

Проводити ін’єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін’єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені у розділі «Особливості застосування», не рекомендується, оскільки це може призвести до преципітації в розчині.

По 10 флаконів з ліофілізатом у картонній коробці; по 5 флаконів з ліофілізатом та 5 ампулами розчинника по 2 мл у картонній коробці.

за рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ.

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгія.