Гемцитабин Аккорд концентрат для раствора для инфузий 100 мг/мл во флаконе 10 мл (1000 мг) 1 шт

• действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид;
• 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит гидрохлорида гемцитабина 113,85 мг, эквивалентно 100 мг гемцитабина;
• другие составляющие: макрогол 300, пропиленгликоль, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, этанол безводный.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Период кормления грудью.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщали: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина Аккорд – 1000 мг/м2, вводимая путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцитабина Аккорд составляет 1000 мг/м2, вводимая путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 и вводится путем внутривенной 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м2 1 раз в 3 нед цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной -й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должен быть абсолют.

на количество гранулоцитов не менее 1500 (×106/л).

Применение в период беременности или кормления грудью

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Дети

Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели.

При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После открытия флакона перед приготовлением раствора

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и должен использоваться сразу после открытия. Если не использовать сразу, время использования для хранения и условия являются ответственностью пользователя.

действующее вещество: гемцитабина гидрохлорид;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит гидрохлорида гемцитабина 113,85 мг, эквивалентно 100 мг гемцитабина;

другие составляющие: макрогол 300, пропиленгликоль, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: чистый, бесцветный или светло-желтый цвет раствор в прозрачном стеклянном флаконе. При обследовании при благоприятных условиях видимости он должен быть практически свободен от частиц.

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С05.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые клетки рака мышей. Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабина in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей мышей.

Механизм деяния.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) – пиримидиновый антиметаболит, который метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP) для синтеза ДНК.

Ингибирование этого фермента приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатов. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирования).

Кроме того, небольшое количество гемцитабина может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы не могут устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

При введении гемцитабина в дозах от 500 до 2592 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 ч пиковые концентрации в плазме крови (данные полученные за 5 минут до завершения введения инфузии) составляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.

Деление.

Объем распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 – у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9%). Объем распределения в периферической камере составил 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь. Период полувыведения варьировал от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не скапливается в организме.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме крови и моче.

Вывод.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/год/м2 в зависимости от возраста и пола (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже такого показателя у мужчин. Несмотря на быстроту клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии в течение 30 минут более низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой. Менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс составил 2-7 л/ч/м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1% от введенной дозы выводится с калом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабина с паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабина с карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин Аккорд в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Аккорд в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин Аккорд показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Работа с препаратом.

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора в кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Разведение.

Единственным испытуемым растворителем для разведения стерильного концентрата гемцитабина является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций (без консервантов).

- следует применять асептические методики приготовления гемцитабина для внутривенного введения.

- Концентрат гемцитабина для раствора для инфузий представляет собой прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор с концентрацией гемцитабина 100 мг/мл. Общее количество концентрата гемцитабина необходимого для отдельного пациента следует разводить стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация разведенного конечного раствора, приготовленного с использованием максимальной дозы гемцитабина (~ 2,25 г), должна быть примерно от 0,1 до 9 мг/мл. Концентрация 4,5 мг/мл (достигается при объеме растворителя в 500 мл) – 9 мг/мл (достигается при объеме растворителя в 250 мл) соответствует осмолярности от приблизительно 1000 мОсмол/кг до 1700 мОсмол/кг. Разбавленный раствор – это прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.

- Приготовление, хранение и ввод разбавленного раствора следует производить только с использованием оборудования и инструментария, не содержащего поливинилхлорида (ПВХ).

Приготовление раствора для инфузий.

Гемцитабин, концентрат раствора для инфузий, содержит 100 мг гемцитабина на 1 мл концентрата. Концентрат для раствора следует разводить перед применением.

Если флаконы сохранялись в условиях низких температур, перед применением необходимо необходимое количество флаконов с концентратом гемцитабина подержать при комнатной температуре (до 25 С) в течение 5 минут. Для получения необходимой дозировки для пациента может потребоваться более 1 флакона концентрата.

Следует асептически набрать необходимое количество концентрата гемцитабина с помощью калибровочного шприца.

Необходимый объем концентрата гемцитабина необходимо вводить в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия для инфузий.

Перемешивать содержимое инфузионного мешка следует колебательными движениями. Последующее разведение тем же растворителем можно выполнить до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл.

Как и все парентеральные лекарственные средства, перед применением раствор гемцитабина для инфузий следует зрительно проверять на наличие механических частиц и изменения окраски. При обнаружении механических включений препарат вводить нельзя (см. Срок годности).

Раствор гемцитабина для инфузий предназначен только для однократного применения. Неиспользованное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Специфические исследования взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (итого или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. По данным исследований, при которых гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м2 в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли (медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением м2, четырежды) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Остальные.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина требует соответствующего разведения перед применением. Концентрация гемцитабина в концентрате для раствора для инфузий отличается от других препаратов гемцитабина.

Концентрат следует разводить (100 мг/мл), иначе может возникнуть угрожающая жизни передозировка.

Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина следует разводить. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимого для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9% раствором хлорида натрия до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл (инструкции по разведению см. в разделе «Особые меры безопасности»).

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при обнаружении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Нарушение функции печени и почек.

Лекарственное средство с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или с нарушениями функции почек, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению нарушений функции печени. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES).

Известно о случаях развития PRES у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами.

PRES является редким клинико-радиологическим синдромом с обратимой кортикальной дисфункцией и субкортикальным отеком, включающим ряд клинических симптомов, таких как нарушение сознания, судорожная активность, головная боль, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика и острая гипертензия.

Это состояние потенциально обратимо при его своевременном выявлении и применении поддерживающей терапии, контроля артериального давления, противосудорожной терапии и/или коррекции первопричины (например, отмена провоцирующего фактора) во избежание каких-либо поражений центральной нервной системы (ЦНС) или летального исхода.

Клинические отклонения и связанные с ними нарушения, выявленные по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), как правило, исчезают в течение нескольких дней или недель при условии надлежаще принятых мер. PRES может возникать при проведении более поздних циклов лечения. С PRES были связаны такие состояния, как инфекция/сепсис/септический шок, преэклампсия/эклампсия и аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность и хроническая гипертензия. Пациенты, получавшие другие химиотерапевтические средства, ассоциируемые с PRES, имеют повышенный риск развития PRES.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной пропитки» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система .

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

У пациентов, получавших гемцитабин, иногда наблюдались клинические симптомы, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) (постмаркетинговые данные). ГУС является потенциально опасным для жизни нарушением. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина, сопровождающегося тромбоцитопенией, при повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, и может появиться потребность в диализе.

фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрия.

Гемцитабин Аккорд, концентрат раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 206 мг (9 ммоль) натрия на максимальную суточную дозу (2250 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Спирт этиловый.

Гемцитабин Аккорд, концентрат для раствора для инфузий, 100 мг/мл, содержит 440 мг безводного этанола на 1 мл концентрата. Может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам групп риска, например с заболеваниями печени или эпилепсией.

Следует также рассмотреть возможные последствия для ЦНС и других эффектов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у животных гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабина Аккорд – 1000 мг/м2, вводимый путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендованной дозой 70 мг/м2 в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза Гемцитабина Аккорд составляет 1000 мг/м2, вводимый путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая дозировка составляет 1000 мг/м2и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная дозировка составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м21 раз в 3 нед цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (×10).6/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1 день цикла после гемцитабина вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза гемцитабина – 1000 мг/м2, что следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Аккорд в сочетании с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Гемцитабин Аккорд в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент. Контроль токсичности и модификация дозы, связанные с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гемцитабин Аккорд, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу гемцитабина можно уменьшать или отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(×106/л), а тромбоцитов – 50000 (×106/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (×106/л), а тромбоцитов – 100000 (×106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцитабина Аккорд необходимо уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения первичной дозы в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов6/л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов6/л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов6/л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 нед.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. При возникновении гематомы необходимо немедленно остановить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Концентрат следует разводить (100 мг/мл), иначе может возникнуть угрожающая жизни передозировка.

Концентрат для раствора для инфузий гемцитабина следует разводить. Общее количество концентрата гемцитабина, необходимого для отдельного пациента, следует разводить стерильным 0,9% раствором хлорида натрия до конечной концентрации от 0,1 до 9 мг/мл (инструкции по разведению см. в разделе «Особые меры безопасности»).

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщали: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависит от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Данные получены в ходе клинических исследований.

В таблице ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. В каждой группе по частоте побочные реакции предоставлены в порядке убывания проявлений.

Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Комбинированное применение при раке яичников.

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

3 года.

После приготовления раствора

Химическая и физическая стабильность после вскрытия упаковки и после разведения в 0,9% растворе хлорида натрия была продемонстрирована в течение 3 дней при температуре 25 °C и 2 °C – 8 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузии следует применять немедленно. Если он не использован сразу, ответственность за время и условия хранения после вскрытия упаковки и к использованию возлагается на пользователя и обычно они не должны быть больше 24 часов при температуре 2 °C – 8 °C, если только разведение не происходило при контролируемых и валидированных асептических условий.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После открытия флакона перед приготовлением раствора

Каждый флакон предназначен для одноразового применения и должен использоваться сразу после открытия. Если не использовать сразу, время использования для хранения и условия являются ответственностью пользователя.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия.

По 2 мл (200 мг), 10 мл (1000 мг), 15 мл (1500 мг), 20 мл (2000 мг) во флаконах из прозрачного стекла типа I, закупоренных серыми резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с флипом, № 1 в картонной пачке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Лимитед; Accord Healthcare Limited.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4 HF, Великобритания;

Первый этаж, Sage house, 319 Pinner road, Харроу, HA1 4HF, Великобритания.