Карведилол Сандоз таблетки по 25 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. карведилол — это блокатор адренорецепторов, который обладает многочисленными эффектами. он блокирует α1-, β1— и β2-адренорецепторы. подтверждено защитное влияние карведилола на органы. карведилол является мощным антиоксидантом и выводит реактивные радикалы кислорода (функция поглощения). карведилол представляет собой рацемическую смесь. оба энантиомера (r [+] и s [–]) обладают одинаковыми α-блокирующими и антиоксидантными свойствами. карведилол оказывает антипролиферативное влияние на клетки гладких мышц сосудов. клинические исследования, в которых измеряли различные маркеры во время длительного лечения карведилолом, показали снижение окислительного стресса у пациентов. β-блокирующий эффект не является селективным относительно β1— и β2-адренорецепторов и приписывается s (–) энантиомеру.

Карведилол не проявляет собственной симпатомиметической активности (ВСМА). Как и пропранолол, он обладает мембраностабилизирующими свойствами. Карведилол угнетает ренин-ангиотензин-альдостероновую систему путем β-блокады, уменьшая высвобождение ренина. Поэтому удержание воды является редким явлением.

Карведилол снижает периферическое сосудистое сопротивление путем блокады α₁-адренорецепторов. Карведилол снижает АД, повышение которого вызвано фенилэфрином, агонистом α₁-адренорецептора, но не повышение, вызванное ангиотензином II.

Карведилол не оказывает нежелательного влияния на липидный профиль. Нормальное соотношение липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) не меняется.

Клиническая эффективность

АГ. Карведилол приводит к снижению АД у пациентов с АГ благодаря сочетанию β-блокады и α₁-опосредованной вазодилатации. Снижение АД не связано с сопутствующим повышением общего периферического сопротивления, которое наблюдается при применении чистых блокаторов β-адренорецепторов. ЧСС немного снижается. Почечная перфузия и функция почек сохраняются. Было установлено, что в период лечения карведилолом ударный объем сердца сохраняется, тогда как ОПСС снижается. Карведилол не влияет на кровоснабжение отдельных органов и сосудов, таких как почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожа, головной мозг или сонные артерии. Холодные конечности и ранняя утомляемость при физической нагрузке наблюдаются редко. Длительные антигипертензивные эффекты карведилола были доказаны в нескольких контролируемых двойных слепых исследованиях.

ИБС. У пациентов с ИБС карведилол обладает антиишемическими (увеличение общего времени под нагрузкой, времени под нагрузкой до появления депрессии сегмента ST 1 мм, а также времени до появления стенокардии) и антиангинальными свойствами, которые сохраняются в течение длительной терапии. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде и активность симпатической нервной системы. Кроме того, снижаются преднагрузка (давление в легочной артерии и давление в легочных капиллярах) и постнагрузка желудочков (ОПСС).

Субъективные показатели. Карведилол не влиял на качество жизни, связанное со здоровьем (первичную конечную точку в одном исследовании), которую измеряли с помощью стандартного опросника. Однако в большинстве исследований наблюдалось значительное улучшение общего состояния по оценке как пациентов, так и исследователя.

Нарушение функции почек. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с большим количеством пациентов (4000) с легким и умеренным хроническим нарушением функции почек свидетельствовал в пользу лечения карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее с точки зрения снижения общей смертности, а также частоты развития сердечной недостаточности.

Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального приема капсул 25 мг у здоровых лиц карведилол быстро абсорбируется, причем C_max в плазме крови, которая достигается примерно через 1,5 ч (T_max), равна 21 мг/л. Существует линейная зависимость между значениями C_max и дозой.

После перорального приема карведилол подвергается значительному метаболизму первого прохождения, в результате чего абсолютная биодоступность у здоровых людей составляет около 25%. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, а S-(–)-энантиомеры, как оказалось, метаболизируются быстрее, чем R-(+)-энантиомеры. что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15% по сравнению с 31% для R-(+)-энантиомеров. C_max R-карведилола в плазме примерно в 2 раза превышает таковую S-карведилола. Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом транспортера оттока Р-гликопротеина. Роль Р-гликопротеина в отношении доступности карведилола также подтверждалась у здоровых лиц in vivo.

Распределение. Карведилол Сандоз высоколипофильный, а его связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Его объем распределения (Vd_SS) колеблется от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация. У всех исследованных видов животных и у людей Карведилол Сандоз практически полностью метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до нескольких метаболитов. Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце приводят к получению трех активных метаболитов с β-блокирующей активностью. У животных метаболит 4′-гидроксифенол обладает в 13 раз более мощной β-блокирующей активностью, чем карведилол. По сравнению с карведилолом указанные три активных метаболита проявляют слабый вазодилатирующий эффект. Значение C_max активных метаболитов через 1 ч достигло следующих значений: М2 — 3,9 нг/мл, М4 — 4,1 нг/мл, М5 — 3,3 нг/мл (около 20% значения карведилола, C_max — 49 нг/мл).

Кроме того, 2 гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30–80 раз мощнее активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2E1, CYP 2C9 и CYP 1A2, могут быть задействованы в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования у здоровых лиц и пациентов показали, что R-энантиомеры метаболизируются преимущественно под влиянием CYP 2D6, а S-энантиомер — преимущественно под влиянием CYP 2D6 и CYP 2C9.

Генетический полиморфизм. Результаты исследования клинической фармакокинетики у людей показали, что CYP 2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, у медленных метаболизаторов CYP 2D6 концентрация R- и S-карведилола в плазме крови повышается. Значение генотипа CYP 2D6 для фармакокинетики R- и S-карведилола было также поддержано в популяционном исследовании фармакокинетики, в то время как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Это указывает на то, что генетический полиморфизм CYP 2D6 может обладать ограниченной клинической значимостью.

Выведение. После перорального приема T_½ Карведилола Сандоз составляет около 6–10 ч. После однократной дозы 50 мг карведилола около 60% дозы секретируется с желчью в виде метаболитов и выводится на протяжении 11 дней с калом. После однократного перорального приема только около 16% выводится с мочой в виде карведилола. Менее 2% неизмененного вещества выводится с мочой. После в/в инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев клиренс карведилола составляет около 600 мл/мин, а T_½ — около 2,5 ч. У всех лиц T_½ капсулы 50 мг составлял около 6,5 ч, что соответствует действительному периоду полуабсорбции капсулы. После перорального приема общий клиренс S-карведилола примерно вдвое превышает значение клиренса R-карведилола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Долгосрочная терапия карведилолом не влияет на ауторегуляцию почечной перфузии или клубочковую фильтрацию.

У пациентов с АГ с почечной недостаточностью не отмечено существенных изменений T_½ и C_max в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек значение AUC возрастает на 40–50%, а почечный клиренс исходного вещества уменьшается. Однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством у пациентов с почечной АГ. То же касается и пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на диализе и больных, перенесших трансплантацию почки. После перорального приема 10 мг карведилола C_max в плазме крови достигается через 5 ч как в дни диализа, так и в дни без диализа. Через 24 ч вещество не определяется в плазме.

Карведилол приводит к постепенному снижению АД как в дни диализа, так и в дни и без диализа. Гипотензивный эффект сравним с наблюдающимся у пациентов с нормальной функцией почек. Карведилол не выводится при диализе, поскольку он не проходит через диализную мембрану, возможно, из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Знания, полученные в сравнительном исследовании у пациентов на гемодиализе, показывают, что карведилол превосходит дилтиазем с точки зрения эффективности при тихой ишемии.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с циррозом печени продемонстрировало, что AUC карведилола у пациентов с нарушением функции печени возрастает в 6,8 раза по сравнению с таким же показателем у здоровых лиц.

Следовательно, карведилол противопоказан к применению у пациентов с клинически очевидным нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ, раздел Особые инструкции по подбору дозы).

Пациенты с сердечной недостаточностью. В исследовании 24 пациентов японской национальности с сердечной недостаточностью клиренс R- и S- карведилола был значительно ниже, чем оцениваемый ранее у здоровых людей. Эти результаты указывают на то, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика Карведилола Сандоз зависит от возраста пациентов. Концентрация карведилола в плазме крови пациентов пожилого возраста на 50% выше, чем у молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста C_max и AUC могут возрастать. В таких случаях необходима коррекция дозы.

Возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с АГ. В исследовании у пациентов пожилого возраста с АГ не выявлено разницы в профиле нежелательных эффектов по сравнению с молодыми пациентами. Дальнейшее исследование, в которое входили пациенты пожилого возраста с ИБС, не выявило каких-либо различий для молодых пациентов с точки зрения сообщений о нежелательных явлениях. Поэтому пациентам пожилого возраста не требуется коррекции начальной дозы.

Пациенты детского возраста. Исследования у детей и подростков показало, что клиренс, скорректированный по массе тела у детей и подростков, значительно выше, чем у взрослых.

Эссенциальная аг легкой и средней степени.

• Профилактика сердечных приступов при хронической стенокардии.

• Лечение стабильной сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класс II—IV по классификации NYHA) ишемического или кардиомиопатического происхождения в комплексной терапии со стандартным лечением (диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ).

Эссенциальная аг. взрослые. начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 дней. после этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг 1 раз в сутки. если эффект недостаточный, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг за 1 или 2 приема в сутки (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 нед). максимальная доза при аг составляет 50 мг.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза — 12,5 мг 1 раз в сутки. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для надлежащего контроля АД. Если эффект недостаточный, дозу можно постепенно повышать максимум до 50 мг за 1 или 2 приема в сутки.

Стенокардия. Начальная доза составляет 12,5 мг дважды в сутки в течение первых 2 дней. После этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг дважды в сутки. Если эффект недостаточный, дозу можно постепенно повышать максимум до 100 мг за 2 приема (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 нед).

Пациенты пожилого возраста. Обычно не следует превышать дозу 25 мг дважды в сутки.

Лечение стабильной сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класс II—IV по классификации NYHA). Следует подбирать дозу индивидуально и тщательно контролировать состояние пациента во время фазы титрования.

Дозу дигиталиса, диуретиков и ингибиторов АПФ следует стабилизировать до начала лечения препаратом Карведилол Сандоз.

Рекомендуемая доза в начале лечения составляет 3,125 мг дважды в сутки на протяжении 2 нед. Если эта доза хорошо переносится, ее можно постепенно повышать (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 нед) до 6,25 мг дважды в сутки, а затем — до 12,5 мг дважды в сутки (2 раза по 1 таблетке Карведилола Сандоз 12,5 мг) и наконец — до 25 мг дважды в сутки (2 раза по 1 таблетке Карведилола Сандоз 25 мг). Дозу необходимо титровать до максимальной дозы, которую хорошо переносит пациент.

Максимальная рекомендованная доза составляет 25 мг дважды в сутки у пациентов с массой тела до 85 кг и 50 мг дважды в сутки у пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед повышением дозы врач должен осмотреть пациента с целью выявления симптомов обострения сердечной недостаточности, вазодилатации (падение АД, головокружение) или брадикардии. Временные обострения сердечной недостаточности или при появлении отеков следует лечить с сопутствующим применением повышенных доз диуретиков. Тем не менее может потребоваться снижение дозы препарата Карведилол Сандоз или временное прекращение лечения. Если Карведилол Сандоз был отменен на протяжении более 2 нед, терапия должна быть возобновлена с применением дозы 3,125 мг с постепенным повышением (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 нед), как описано выше. Симптомы вазодилатации сначала следует устранять снижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, дозу ингибиторов АПФ следует снизить с последующим снижением дозы Карведилола Сандоз. При таких обстоятельствах нельзя повышать дозу Карведилола Сандоз до исчезновения симптомов обострения сердечной недостаточности и вазодилатации.

Особые инструкции по подбору дозы. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек. Необходимая доза должна быть определена отдельно для каждого пациента. В соответствии с показателями фармакокинетики препарата Карведилол Сандоз пациентам с сердечной недостаточностью и умеренным и тяжелым нарушением функции почек коррекции дозы Карведилола Сандоз не требуется (см. Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции печени. При клинических проявлениях нарушения функции печени применение препарата Карведилол Сандоз противопоказано (также см. Фармакокинетика и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Способ применения. Таблетки следует глотать, запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки не обязательно принимать вместе с пищей. Однако пациенты с сердечной недостаточностью должны принимать таблетки с едой, чтобы замедлить абсорбцию и снизить частоту развития ортостатических эффектов. Лечение препаратом Карведилол Сандоз обычно является продолжительным. Как и в случае с другими блокаторами β-адренорецепторов, отмена карведилола не должна быть резкой, а происходить путем снижения дозы на протяжении нескольких дней (например снижение дозы наполовину с 3-дневными интервалами). Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ИБС.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Карведилол Сандоз у пациентов в возрасте до 18 лет не исследовали. Применение препарата Карведилола Сандоз у детей не рекомендуется.

Гиперчувствительность к действующему или другим вспомогательным веществам в составе препарата; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность класса ii–1v по nyha у пациентов, которым требуется вспомогательное в/в инотропное лечение; хобл; ба (были зарегистрированы 2 летальных исхода у больных с астматическим статусом после применения однократной дозы)

;

• аллергический ринит

;

• отек гортани;
• легочное сердце;
• дисфункция синусового узла (включая синоатриальную блокаду);
• тяжелая гипотензия (систолическое АД 85 мм рт. ст.);
• AV-блокада II и III степени;
• тяжелая брадикардия (менее 45–50 уд./мин в состоянии покоя);
• кардиогенный шок;
• сердечный приступ с осложнениями;
• нарушение функции печени с клиническими проявлениями;
• метаболический ацидоз;
• сопутствующее применение ингибиторов МАО (кроме ингибиторов МАО-В);
• медленный метаболизм дебризохина и мефенитоина;
• кормление грудью.

Частота появления побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.

Частота побочных реакций оценивается таким образом: очень часто — ≥1/10; часто — от ≥1/100 до 1/10: нечасто — от ≥1/1000 до 1/100; редко — от ≥1/10 000 до 1/1000; очень редко — 1/10 000.

Нарушение крови и лимфатической системы: часто — анемия, редко — тромбоцитопения; очень редко — лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — сердечная недостаточность; часто — брадикардия, отек, гиперволемия, задержка жидкости; нечасто — AV-блокада, стенокардия.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, сниженное слезотечение (сухость в глазах), раздражение глаз.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе; нечасто — запор; редко — сухость во рту.

Общие нарушения: очень часто — астения (утомляемость); часто — отек, боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко — повышение уровня АлАТ, АсАТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность (аллергические реакции).

Инфекции и инвазии: часто — пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с имеющимся сахарным диабетом.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в конечностях.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — обморок, предобморочное состояние; нечасто — парестезии.

Психиатрические расстройства: часто — депрессия, подавленное настроение; нечасто — расстройства сна, кошмары, галлюцинации, потеря сознания; очень редко — психоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — печеночная недостаточность и отклонения функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью; редко — нарушение мочеиспускания; очень редко — недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — одышка, отек легких, БА у предрасположенных пациентов; редко — заложенность носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные реакции (например аллергическая сыпь, дерматит, крапивница, зуд, псориатические и лишайные поражения кожи); очень редко — кожные реакции (например мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипотензия; часто — ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно), АГ.

Описание отдельных побочных реакций. Головокружение, обморок, головная боль и астения, как правило, имеют легкий характер и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержки жидкости могут возникать при повышении доз карведилола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сердечная недостаточность была распространенным нежелательным явлением у пациентов, получающих плацебо и карведилол (14,5 и 15,4% соответственно), у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось во время терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким АД, ИБС и диффузной сосудистой болезнью и/или фоновой сердечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Кроме того, наблюдалось следующее:

• увеличение числа жалоб у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно;

• ухудшение диагностированной сердечной недостаточности в отдельных случаях;

• легкое повреждение печени (единичные случаи) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

• кожные поражения, аналогичные поражениям при красном плоском лишае;

• инициирование или обострение псориаза;

• из-за возможного увеличения сопротивления дыхательных путей у пациентов со склонностью к бронхоспастическим реакциям могут возникнуть трудности с дыханием или приступы БА (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пострегистрационный опыт. На протяжении периода пострегистрационного применения карведилола были зарегистрированы представленные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают от групп пациентов, количество которых неизвестно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или определить причинную связь с воздействием лекарственного средства.

Со стороны обмена веществ и питания. Благодаря своим β-блокирующим свойствам препарат может вызвать появление латентного сахарного диабета, ухудшение проявлений существующего сахарного диабета и нарушения контроля уровня глюкозы в крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наблюдалось нарушение регуляции уровня глюкозы в крови (гипогликемия).

Нарушения из стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция. Тяжелые нежелательные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса — Джонсона (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение из стороны почек и мочевыводящих путей. В отдельных случаях сообщалось о недержании мочи у женщин. Симптом исчезает после отмены препарата.

Следует с осторожностью применять препарат при следующих состояниях:

• детский возраст;

• лабильная или вторичная АГ;

• нестабильная стенокардия;

• полная блокада ножки пучка Гиса;

• терминальная стадия перфузии периферических артерий (например синдрома Рейно), поскольку блокаторы β-адренорецепторов могут вызвать появление или обострение симптомов артериальной недостаточности;

• перенесенный недавно инфаркт миокарда;

• тенденция к снижению АД при изменении положения (ортостаз);

• пациенты, которые получают сопутствующие определенные гипотензивные препараты (блокаторы α₁-рецепторов)

.

Гиперчувствительность. При применении блокаторов β-адренорецепторов существует риск повышения чувствительности к аллергенам и частоты возникновения серьезных реакций гиперчувствительности (например нарушение сердечно-сосудистой регуляции, бронхоспазм, одышка, шок) у пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и пациентов, получающих десенсибилизирующую терапию. Поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции (SCAR). Во время лечения карведилолом были зарегистрированы очень редкие случаи тяжелых кожных нежелательных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса — Джонсона (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), Карведилол не следует применять у пациентов с тяжелыми кожными реакциями, которые могут быть связаны с карведилолом.

Псориаз. Пациентам с псориазом в анамнезе следует назначать блокаторы β-адренорецепторов, в том числе Карведилол Сандоз, только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Синдром отмены. У пациентов с АГ и сопутствующей ИБС, требующих отмены применения препарата Карведилол Сандоз, следует постепенно снижать дозу. Это касается и всех других блокаторов β-адренорецепторов.

Брадикардия. В клинических исследованиях у 2% пациентов с АГ и 9% пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалась брадикардия. Если ЧСС 55 уд./мин, дозу следует снизить. Артериальная гипотензия была зарегистрирована у 9,7% и потеря сознания — у 3,4% пациентов с сердечной недостаточностью, а соответствующие показатели у пациентов, получавших плацебо, составили 3,6 и 2,5% соответственно. Риск возникновения таких эффектов был самым высоким в первые 30 дней лечения. Этот период соответствует фазе титрования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

У пациентов пожилого возраста высокое АД может снизиться после первого приема препарата Карведилол Сандоз.

Гипертиреоз. Благодаря β-блокирующей активности карведилол может маскировать симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия. При внезапной отмене препарата возможно усиление гипертиреоза и развитие гипертиреоидного криза.

Сахарный диабет. Особенно тщательный мониторинг необходим для пациентов с сахарным диабетом, поскольку лечение препаратом Карведилол Сандоз может влиять на уровень глюкозы в крови. Пациентов с сахарным диабетом следует проинформировать о том, что Карведилол Сандоз может усилить резистентность к инсулину и маскировать или уменьшать выраженность симптомов гипогликемии, особенно тахикардию. Неселективные блокаторы β-адренорецепторов могут обострить гипогликемию, индуцированную инсулином, и задержать нормализацию уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови и в случае необходимости корректировать дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов.

У пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом лечение препаратом Карведилол Сандоз может привести к обострению гипергликемии, которое требует усиления гипогликемической терапии. Рекомендуется внимательно следить за уровнем глюкозы в крови при применении препарата Карведилол Сандоз, корректировать дозы или, если необходимо, прекратить прием препарата.

У пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом, у которых не требуется применение инсулина, карведилол не влиял на уровень глюкозы в крови натощак и после еды, а также на гликозилированный гемоглобин А₁. Также не требовалась коррекция дозы противодиабетических препаратов.

У пациентов с сахарным диабетом, которым не требовался инсулин, карведилол не оказывал статистически значимого влияния на результаты теста на толерантность к глюкозе. У пациентов с АГ без сахарного диабета со сниженной инсулиновой реакцией (метаболическим синдромом) карведилол немного улучшил инсулиновую реакцию. То же наблюдалось у пациентов с АГ и сахарным диабетом, которым не требовался инсулин.

Контактные линзы. Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть проинформированы о возможном уменьшении слезотечения.

Сердечная недостаточность. Во время фазы титрования препарата Карведилол Сандоз у пациентов с сердечной недостаточностью были зарегистрированы случаи увеличения выраженности симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. Если возникают такие симптомы, дозу диуретиков следует повысить, тогда как доза препарата Карведилол Сандоз должна оставаться неизменной до стабилизации состояния пациента. Может потребоваться временное снижение дозы препарата Карведилол Сандоз или прекращение лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, которые уже получают дигиталис (например дигоксин), диуретики и/или ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать Карведилол Сандоз, поскольку дигиталис и Карведилол Сандоз могут замедлять AV-проводимость, а Карведилол Сандоз может повысить уровень дигиталиса (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Функция почек при сердечной недостаточности. Во время лечения карведилолом у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и низким АД (систолическим АД 100 мм рт. ст.), ИБС или другими сосудистыми нарушениями и/или почечной недостаточностью наблюдалось обратимое ухудшение функции почек. После отмены применения средства показатели функции почек вернулись к исходным уровням. Во время фазы титрования следует контролировать состояние функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии факторов риска. Если наблюдается ухудшение, следует снизить дозу или прекратить лечение.

Феохромоцитома. Пациентам с феохромоцитомой следует назначать Карведилол Сандоз только при условии достаточной блокады α-рецепторов. Хотя Карведилол Сандоз сочетает в себе эти два фармакологических свойства, до сих пор нет соответствующего опыта. Поэтому следует с осторожностью применять Карведилол Сандоз у пациентов феохромоцитомой.

Стенокардия Принцметала. Препараты с неселективной β-блокирующей активностью могут спровоцировать боль в груди у пациентов со стенокардией Принцметала. Клинический опыт применения карведилола у таких пациентов отсутствует, хотя α-блокирующая активность карведилола может предотвратить развитие таких симптомов. Однако следует с осторожностью применять Карведилол Сандоз у пациентов с подозрением на наличие стенокардии Принцметала.

ХОБЛ. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать бронхиальную обструкцию, поэтому пациентам с хроническим заболеванием легких не рекомендуется применять эти препараты. Карведилол Сандоз, тем не менее, можно с осторожностью назначать пациентам со слабо выраженным заболеванием легких в случае неэффективности других препаратов. При назначении препарата Карведилол Сандоз следует с осторожностью использовать минимальную эффективную дозу, чтобы уменьшить ингибирование эндогенных и экзогенных β-антагонистов. Из-за увеличения сопротивления дыхательных путей может возникнуть затруднение дыхания.

Пациенты с ХОБЛ были зарегистрированы для участия в клинических исследованиях, если они не нуждались в пероральных и ингаляционных препаратах для лечения этого заболевания. Необходимо строго придерживаться рекомендованной дозы, которая должна быть снижена при появлении первого же подозрения на бронхоспазм во время фазы титрования (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нарушение функции печени. Во время лечения карведилолом иногда наблюдалось легкое повреждение клеток печени. В контролируемых исследованиях у пациентов с АГ частота возникновения нарушения функции печени, зарегистрированной побочной реакции, составила 1,1% (13 из 1142 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 0,9% (4 из 462 человек) у пациентов, получавших плацебо. Один пациент, получавший карведилол в плацебо-контролируемом исследовании, был исключен из-за дисфункции печени.

В контролируемых исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью частота нарушения функции печени, зарегистрированного побочного эффекта, составляла 5,0% (38 из 765 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 4,6% (20 из 437 человек) у пациентов, получавших плацебо.

3 пациентов, получавших лечение карведилолом (0,4%), и 2 пациентов, получавших лечение плацебо (0,5%), исключили из плацебо-контролируемых исследований вследствие дисфункции печени.

Было установлено, что повреждение печени является обратимым и возникает в виде незначительных клинических симптомов после краткосрочной и длительной терапии. Не зарегистрировано летального исхода вследствие дисфункции печени. Лабораторные тесты следует проводить при первых симптомах/признаках дисфункции печени (например зуда, потемнения мочи, устойчивой анорексии, желтухи, боли при пальпации в верхнем правом квадранте или необъяснимых гриппоподобных симптомах). Если лабораторные показатели пациента подтверждают наличие повреждения печени или желтухи, следует прекратить прием карведилола и не возобновлять лечение.

Пациенту следует предоставить следующие рекомендации:

• не следует прерывать или прекращать лечение препаратом Карведилол Сандоз без консультации с врачом;
• пациенты с сердечной недостаточностью должны обратиться к врачу, если они заметят признаки или симптомы обострения сердечной недостаточности (увеличение массы тела или одышку);
• у пациентов может снижаться АД во время нахождения в положении стоя, которое может привести к головокружению, а в отдельных случаях — к потере сознания: такие пациенты должны сесть или лечь при появлении таких симптомов;
• пациенты с утомлением и головокружением не должны управлять транспортными средствами или выполнять опасные задания, это также касается всех пациентов в начале лечения и в период титрования дозы;
• пациенты должны обращаться к врачу, если отмечают головокружение или потерю сознания во время фазы титрования

;

• следует принимать Карведилол Сандоз во время еды;
• больные сахарным диабетом должны сообщать врачу о каждом изменении уровня глюкозы в крови;
• пациенты, которые пользуются контактными линзами, должны быть проинформированы о возможном уменьшении слезотечения

.

Применение в период беременности или кормления грудью. Клинический опыт применения карведилола у беременных ограничен. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Потенциальный риск у человека неизвестен.

При отсутствии абсолютной необходимости карведилол не следует применять во время беременности.

Блокаторы β-адренорецепторов уменьшают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу или преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут наблюдаться неблагоприятные последствия (особенно гипогликемия и брадикардия). Новорожденные в постнатальный период могут подвергаться повышенному риску развития сердечных и легочных осложнений. Исследования на животных не предоставили доказательств тератогенности карведилола.

Карведилол противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения карведилолом кормление грудью следует прекратить. Исследования на животных продемонстрировали, что карведилол и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли он в грудное молоко человека. Большинство блокаторов β-адренорецепторов, в частности липофильных веществ, попадают в человеческое молоко в разном количестве.

Лечение блокаторами β-адренорецепторов должно быть прекращено за48–72 ч до ожидаемой даты рождения. Если это невозможно, необходимо наблюдать новорожденных в течение первых 48–72 ч жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Такие исследования не проводились. Из-за возможных побочных реакций (например головокружения, утомляемости) при лечении препаратом Карведилол Сандоз следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами. Особое внимание следует уделять в начале лечения, после повышения дозы, при применении других лекарственных средств или при сочетании с алкоголем.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств. Карведилол является как субстратом, так и ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может повышаться. Кроме того, биодоступность карведилола может измениться под влиянием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях у здоровых лиц и пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение влияния дигоксина на 20%. В отличие от пациентов женского пола, у пациентов мужского пола выявлен более выраженный эффект. Поэтому тщательный и строгий мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови рекомендуется при инициировании и завершении терапии карведилолом, а также при снижении дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Карведилол не оказывал влияния на в/в введение дигоксина.

Циклоспорин. Два исследования у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца, которые получали пероральный циклоспорин, показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол, очевидно, увеличивает влияние перорального циклоспорина примерно на 10–20%. Для поддержания терапевтических уровней циклоспорина необходимо снижение дозы циклоспорина в среднем на 10–20%. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может включать ингибирование кишечного Р-гликопротеина. Из-за большой межиндивидуальной вариабельности рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови после начала терапии карведилолом и откорректировать дозу циклоспорина должным образом.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола. Ингибиторы и индукторы CYP 2D6, CYP 1A2 и CYP 2C9 могут стереоселективно менять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови (см. разделы Фармакокинетика и Метаболизм). Ниже приведено несколько примеров, отмеченных у пациентов и здоровых лиц. Список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев во время сопутствующего применения рифампицина влияние карведилола уменьшилось почти на 60%. Было отмечено снижение влияния карведилола на систолическое АД. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может базироваться на индукции кишечного Р-гликопротеина рифампицином. У пациентов, получающих сочетанно карведилол с рифампицином, необходимо тщательно контролировать β-блокирующую активность.

Амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью, которые одновременно принимают карведилол и амиодарон, наиболее низкие концентрации R- и S-карведилола снизились в 2,2 раза по сравнению с пациентами, получавшими карведилол в виде монотерапии. Влияние на S-карведилол приписывается дезэтиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является мощным ингибитором CYP 2C9. Исследование in vitro на печеночных микросомах человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. У пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном, рекомендуется мониторинг β-блокирующей активности.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, мощного ингибитора CYP 2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с 77% повышением среднего значения AUC_0–12 R-(+)-энантиомера и статистически значимому повышению значения AUC S-(–)-энантиомера на 35% по сравнению с группой плацебо. Однако между группами лечения не отмечено различий в побочных реакциях, АД или ЧСС. Влияние однократной дозы пароксетина, мощного CYP 2D6-ингибитора, на фармакокинетику перорального карведилола изучали у 12 здоровых лиц после приема внутрь однократной дозы. Несмотря на значительное увеличение влияния R- и S-карведилола, у этих здоровых лиц клинические эффекты не отмечены.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и пероральные гипогликемические средства. Эффекты инсулина и пероральных противодиабетических средств могут усилиться. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови (см. Особые меры безопасности).

Дигоксин. Комбинированное применение блокаторов β-адренорецепторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени AV-проводимости.

Верапамил, дилтиазем, амиодарон и другие антиаритмические средства. Как и другие блокаторы β-адренорецепторов, пероральные блокаторы кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, амиодарон и другие антиаритмические средства следует применять с осторожностью, поскольку при комбинированном применении риск нарушений AV-проводимости может возрасти. Во время лечения препаратом Карведилол Сандоз не следует вводить блокаторы кальциевых каналов и антиаритмические средства в/в.

Препараты, снижающие уровень катехоламинов. Следует тщательно контролировать пациентов, принимающих как препараты с β-блокирующими свойствами, так и препараты, которые снижают уровень катехоламинов (например резерпин и ингибиторы МАО), из-за появления признаков гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Гипотензивные препараты. Как в случае других блокаторов β-адренорецепторов, Карведилол Сандоз может потенцировать эффекты или побочные реакции других препаратов с гипотензивным действием.

Нифедипин. При одновременном применении нифедипина и препарата Карведилол Сандоз может возникнуть серьезное снижение АД.

Клонидин. Одновременное применение клонидина с препаратами с β-блокирующими свойствами может усиливать эффекты снижения АД и сердечного ритма. Когда существует необходимость в прекращении сопутствующего лечения препаратами с β-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить применение блокатора β-адренорецепторов. Доза клонидина может быть снижена через несколько дней после завершения лечения препаратом Карведилол Сандоз.

Одновременный прием препарата Карведилол Сандоз и сердечных гликозидов может продлить время AV-проводимости: ингибиторы окислительного метаболизма (например циметидин) повышают плазменные уровни препарата Карведилола Сандоз (AUC карведилола увеличилось на 30%).

Анестетики. Из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов препарата Карведилол Сандоз и анестетиков во время анестезии рекомендуется тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности.

НПВП. Одновременное применение НПВП может повысить АД и повлиять на его контроль.

β-Агонистические бронходилататоры. Некардиоселективные блокаторы β-адренорецепторов противодействуют влиянию β-агонистических бронходилататоров. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Анестезия и серьезное хирургическое вмешательство. При наличии необходимости в продолжении применения препарата Карведилол Сандоз в периоперационный период следует с особой осторожностью применять анестетики, которые угнетают функцию миокарда, например эфир, циклопропан и трихлорэтилен. Для получения информации по лечению брадикардии и гипотензии см. ПЕРЕДОЗИРОВКУ.

Симптомы: передозировка может вызвать тяжелую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок и остановку сердца. кроме того, могут возникнуть нарушение дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания, а также генерализованные судороги.

Лечение: кроме обычных лечебных мер, необходимо контролировать показатели жизнедеятельности пациента и, при необходимости, корректировать их в палате интенсивной терапии. В определенных случаях может потребоваться ИВЛ.

Абсорбция карведилола в ЖКТ может уменьшиться при промывании желудка, применении активированного угля и слабительных средств.

Следует положить больного на спину.

В качестве антидота можно применять следующие средства:

при брадикардии — атропин: 0,5–2 мг в/в; брадикардия, рефрактерная к лечению, — может потребоваться использование кардиостимулятора.

При гипотензии и состоянии шока — в случае необходимости плазмозаменители и симпатомиметики.

β-Блокирующий эффект препарата Карведилол Сандоз может быть ослаблен и реверсирован путем медленного в/в введения симпатомиметиков в различных дозах в зависимости от массы тела, таких как изопреналин, добутамин, орципреналин или адреналин. Этот эффект зависит от дозы. В случае необходимости введения препаратов с положительным изотропным действием следует назначать ингибиторы ФДЭ, например милринон. В случае необходимости можно вводить глюкагон (от 1 до 10 мг в/в) с последующей длительной инфузией от 2 до 5 мг/ч.

Если периферическая вазодилатация является преимущественной реакцией интоксикации, во время непрерывного контроля сердечно-сосудистых заболеваний может потребоваться прием норэпинефрина или норадреналина.

В случае бронхоспазма следует применять β-симпатомиметики (в виде ингаляций или в/в введения в случае недостаточного эффекта) или в/в аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии. При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам. Карведилол невозможно вывести с помощью диализа, поскольку действующее вещество не диализируется, вероятно, из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Важное примечание. Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение T_½ препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.

При температуре не выше 30 °с. хранить блистер в картонной коробке.

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола 12,5 мг или 25 мг;

другие составляющие:

таблетки по 12,5 мг: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

таблетки по 25 мг: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон К30, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Карведилол Сандоз®, таблетки по 12,5 мг: темно-розовые круглые, выпуклые таблетки с риской; с гравировкой С3 на одной стороне.

Карведилол Сандоз®, таблетки по 25 мг: круглые, выпуклые таблетки белого или почти белого цвета с риской; с гравировкой С4 на одной стороне.

Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07A G02.

Карведилол – это блокатор адренорецепторов, обнаруживающий многочисленные эффекты. Он блокирует α1-, б1- и β2-адренорецепторы Карведилол оказывает защитное влияние на органы. Карведилол является мощным антиоксидантом и удаляет реактивные радикалы кислорода (функция поглощения). Карведилол представляет собой рацемическую смесь. Оба энантиомера (R[+] и S[-]) обладают одинаковыми α-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол оказывает антипролиферативное влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов. Клинические исследования, которые измеряли различные маркеры во время длительного лечения карведилолом, показали снижение окислительного стресса у пациентов.

Бета-блокирующий эффект не селективен в отношении β1- и β2-адренорецепторов и приписывается S(-)энантиомеру.

Карведилол не имеет своей симпатомиметической активности. Как и пропранолол, он обладает мембраностабилизирующими свойствами. Карведилол ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему путем бета-блокирования, уменьшая высвобождение ренина, поэтому содержание воды является редким явлением.

Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление путем блокировки α1-адренорецепторы. Карведилол снижает АД, повышение которого вызвано фенилэфрином, агонистом α1-адренорецептора, но не повышение, вызванное ангиотензином II.

Карведилол не оказывает нежелательного влияния на липидный профиль. Нормальное соотношение липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) не меняется.

Клиническая эффективность

Артериальная гипертензия

Карведилол приводит к снижению АД у пациентов с артериальной гипертензией благодаря сочетанию β-блокады и α1-опосредованной вазодилатации. Снижение АД не связано с сопутствующим повышением общего периферического сопротивления, которое наблюдается при применении чистых бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечная перфузия и функция почек сохраняются. Установлено, что в период лечения карведилолом ударный объем сердца сохраняется, тогда как общее периферическое сопротивление снижается. Карведилол не влияет на кровоснабжение отдельных органов и сосудов, таких как почки, скелетные мышцы, предплечья, ноги, кожа, мозг или сонные артерии. Холодные конечности и ранняя утомляемость при физической нагрузке наблюдаются редко. Длительный антигипертензивный эффект карведилола был доказан в нескольких контролируемых двойных слепых исследованиях.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол имеет антиишемические (увеличение общего времени под нагрузкой, времени под нагрузкой до появления депрессии сегмента ST 1 мм, а также времени до проявления стенокардии) и антиангинальные свойства, сохраняющиеся в течение длительной терапии. Исследования острых гемодинамических эффектов показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатической нервной системы. Кроме того, уменьшается предварительная нагрузка (давление в легочной артерии и давление в легочных капиллярах) и постнагрузка желудочков (общее периферическое сопротивление).

Субъективные показатели

Карведилол не влиял на качество жизни, связанную со здоровьем (первичную конечную точку в одном испытании), которая измерялась с помощью стандартного опросника. Однако у большинства испытаний наблюдалось значительное улучшение общего состояния как по оценке пациентов, так и исследователя.

Нарушение функции почек

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с большим количеством пациентов (>4 000) с легким и умеренным хроническим нарушением функции почек указывал в пользу лечения карведилолом у пациентов с дисфункцией левого желудочка с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее с точки зрения уменьшения общей смертности, а также частоты явлений сердечной недостаточности

Абсорбция

После приема капсул 25 мг у здоровых добровольцев карведилол быстро абсорбируется, причем максимальная концентрация в плазме крови (CМакс), что достигается примерно через 1,5 часа (TМакс), равно 21 мг/л. Существует линейная зависимость между значениями CМакс и дозой.

После перорального приема карведилол подлежит широкому метаболизму первого прохождения, в результате чего абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет примерно 25%. Карведилол представляет собой рацемическую смесь, а S-(-)-энантиомеры, как оказывается, метаболизируются быстрее, чем R-(+)-энантиомеры, что обеспечивает абсолютную пероральную биодоступность 15% по сравнению с 31% для R-(+)-энантиомеров. Максимальная концентрация R-карведилола в плазме крови примерно в два раза превышает следующую
S-карведилол.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом оттока транспортера.
P-гликопротеин. Роль Р-гликопротеина в доступности карведилола также подтверждалась у здоровых добровольцев in vivo.

Распределение

Лекарственное средство Карведилол Сандоз® высоколипофильный, а его связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95%. Его объем распределения (VDSS) колеблется от 1,5 до 2 л/кг.

Биотрансформация

У всех исследованных видов животных и людей лекарственное средство Карведилол Сандоз® почти полностью метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации в несколько метаболитов. Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце приводят к получению трех активных метаболитов с бета-блокирующей активностью. У животных метаболит 4'-гидроксифенол обладает в 13 раз более мощной бета-блокирующей активностью, чем карведилол. По сравнению с карведилолом эти три активных метаболита оказывают слабый вазодилатирующий эффект. Значение CМакс активных метаболитов достигло следующих значений через 1 час: M2 3,9 нг/мл, M4 4,1 нг/мл, M5 3,3 нг/мл (приблизительно 20% значение карведилола, CМакс 49 нг/мл).

Кроме того, два гидроксикарбазольных метаболита являются очень сильными антиоксидантами, активность которых в 30-80 раз мощнее активности карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что различные изоферменты цитохрома Р450, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2, могут быть задействованы в процессах окисления и гидроксилирования.

Исследования у здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомеры метаболизируются преимущественно под влиянием CYP2D6, а S-энантиомеры преимущественно под влиянием CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

Результаты исследования клинической фармакокинетики у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Таким образом, у медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрация R- и S-карведилола в плазме крови повышается. Значение генотипа CYP2D6 для фармакокинетики R- и S-карведилола было также поддержано в популяционном исследовании фармакокинетики, в то время как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Это указывает на то, что генетический полиморфизм CYP2D6 может обладать ограниченной клинической значимостью.

Вывод

После перорального приема период полувыведения лекарственного средства Карведилол Сандоз® равняется примерно 6-10 часов. После применения однократной дозы 50 мг карведилола почти 60% секретируется с желчью в виде метаболитов и выводится в течение 11 дней с калом. После перорального приема только приблизительно 16% выводится с мочой в виде карведилола. Менее 2% неизмененного вещества выводится с мочой. После внутривенной инфузии 12,5 мг у здоровых добровольцев плазменный клиренс карведилола составляет около 600 мл/мин, а период полувыведения – почти 2,5 часа. У всех лиц период полувыведения капсулы 50 мг составлял примерно 6,5 ч, что соответствует действительному периоду полуабсорбции капсулы. После приема внутрь общий клиренс S-карведилола примерно вдвое превышает значение R-карведилола.

Фармакокинетика в особых популяциях

Пациенты с нарушениями функции почек

Долгосрочная терапия карведилолом не влияет на ауторегуляцию почечной перфузии или клубочковую фильтрацию.

У пациентов с артериальной гипертензией с почечной недостаточностью не было зафиксировано существенных изменений в периоде полувыведения и CМакс в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) возрастает на 40-50%, а выведение почками исходного вещества уменьшается. Однако изменения фармакокинетических показателей незначительны.

Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством для пациентов с гипертензией почек. То же касается и пациентов с ХПН, пациентов на диализе и пациентов, перенесших трансплантацию почки. После приема внутрь 10 мг карведилола CМакс в плазме крови достигается через 1-5 часов как в дни диализа, так и в дни без диализа. Через 24 часа вещество не обнаруживается в плазме крови.

Карведилол приводит к постепенному снижению АД как в дни диализа, так и в дни без диализа. Гипотензивный эффект сравним с тем, что наблюдается у пациентов с нормальной почечной функцией. Карведилол не выводится при диализе, поскольку он не проходит через диализную мембрану, возможно, из-за очень высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Знания, полученные в сравнительном исследовании у пациентов на гемодиализе, показывают, что карведилол превосходит дилтиазем с точки зрения эффективности при тихой ишемии.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени показало, что AUC карведилола у пациентов с нарушениями функции печени возрастает в 6,8 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев.

Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с клинически очевидным нарушением функции печени (см. также разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы» («Особые инструкции по подбору дозы»)).

Пациенты с сердечной недостаточностью

В исследовании 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем оцениваемый ранее у здоровых добровольцев. Эти результаты указывают на то, что сердечная недостаточность оказывает существенное влияние на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика лекарственного средства Карведилол Сандоз® зависит от возраста пациентов. Концентрация карведилола в плазме крови пожилого возраста на 50% выше, чем у молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста CМакс и AUC могут расти. В таких случаях необходима корректировка дозы.

Возраст не оказывал существенного влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. В исследовании у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не было выявлено различий в профиле побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Дальнейшее исследование, в которое входили пациенты пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, не выявило никаких отличий для молодых пациентов с точки зрения сообщений о побочных реакциях. Поэтому пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке начальной дозы.

Пациенты детского возраста

Исследование у детей и подростков показало, что клиренс, скорректированный на массу тела у детей и подростков, значительно выше, чем у взрослых.

Эссенциальная гипертензия от легкой до умеренной степени.

Профилактика сердечных приступов при хронической стенокардии.

Лечение стабильной сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класс II-IV по классификации NYHA) ишемического или кардиомиопатического происхождения в комплексной терапии со стандартным лечением (диуретики, дигоксин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность класса II-IV по NYHA у пациентов, нуждающихся в вспомогательном внутривенном инотропном лечении.
• Хроническая обструктивная заболевание легких.
• Бронхиальная астма (были зарегистрированы 2 летальных случая после астматического статуса – после применения однократной дозы).
• Аллергический ринит.
• Отек гортани.
• Легочное сердце.
• Дисфункция синусового узла (включая синоатриальную блокаду).
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД < 85 мм рт. ст.).
• Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) II и III степени.
• Тяжелая брадикардия (менее 45-50 ударов в минуту в состоянии покоя).
• Кардиогенный шок.
• Сердечный приступ с осложнениями.
• Нарушение функции печени с клиническими проявлениями.
• Метаболический ацидоз.
• Сопутствующее применение ингибиторов МАО (кроме ингибиторов МАО-В).
• Медленный метаболизм дебризохина и мефенитоина.
• Период кормления грудью.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором P-гликопротеина. Таким образом, при одновременном применении карведилола биодоступность транспортируемых с помощью P-гликопротеина лекарственных средств может возрастать. Кроме того, биодоступность карведилола может измениться под влиянием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин. В некоторых исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалось увеличение влияния дигоксина на 20%. В отличие от пациентов женского пола, у пациентов мужского пола был обнаружен более выраженный эффект. Поэтому тщательный и строгий мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови рекомендуется при инициировании и завершении терапии карведилолом, а также при снижении дозы (см. «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин. Два исследования у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца, получавших пероральный циклоспорин, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Карведилол по-видимому увеличивает влияние перорального циклоспорина примерно на 10-20%. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина необходимо снижение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может включать в себя ингибирование кишечного Р-гликопротеина. Из-за большой межиндивидуальной вариабельности рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови после начала терапии карведилолом и правильно откорректировать дозу циклоспорина.

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или досистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Метаболизм»). Ниже приведены несколько примеров, зафиксированных у пациентов и здоровых добровольцев. Список не является исчерпывающим.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при сопутствующем применении рифампицина влияние карведилола уменьшилось почти на 60%. Зафиксировано снижение влияния карведилола на артериальное систолическое давление. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но может основываться на индуцировании кишечного Р-гликопротеина рифампицином. У пациентов, получающих сопутствующий карведилол с рифампицином, необходимо тщательно контролировать бета-блокирующую активность.

Амиодарон. У пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно принимавших карведилол и амиодарон, самые низкие концентрации R- и S-карведилола снизились в 2,2 раза по сравнению с пациентами, применявшими карведилол в качестве монотерапии. Воздействие на S-карведилол приписывается дезетиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является мощным ингибитором CYP2C9. Исследование in vitro на печеночных микросомах человека показало, что амиодарон и дезетиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. У пациентов, получающих комбинированное лечение карведилолом и амиодароном, рекомендуется мониторинг бета-блокирующей активности.

Флуоксетин и пароксетин. В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью сопутствующее применение флуоксетина, мощного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с 77-процентным увеличением среднего значения AUC.0-12 R(+)энантиомера и до статистически значимого увеличения значения AUC S(-)энантиомера на 35% по сравнению с группой плацебо. Однако между группами лечения не было отмечено различий в побочных реакциях, АД или частоте сердечных сокращений. Воздействие однократной дозы пароксетина, мощного CYP2D6-ингибитора, на фармакокинетику перорального карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев после приема пероральной однократной дозы. Несмотря на значительное увеличение влияния R- и S-карведилола, у этих здоровых добровольцев не было отмечено клинических эффектов.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и пероральные гипогликемические средства. Эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств могут усилиться. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Пациентам с диабетом рекомендуется регулярный контроль глюкозы в крови (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Дигоксин. Комбинированное применение бета-адренорецепторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости (АВ-проводимости).

Верапамил, дилтиазем, амиодарон и другие противоаритмические средства. Как и другие бета-адренорецепторы, пероральные блокаторы кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, амиодарон и другие противоаритмические средства необходимо применять с осторожностью, поскольку при комбинированном применении риск нарушений АВ-проводимости может возрасти. При применении лекарственного средства Карведилол Сандоз® не следует вводить блокаторы кальциевых каналов и противоаритмические средства внутривенно.

Препараты, уменьшающие уровень катехоламинов. Следует тщательно контролировать пациентов, принимающих как препараты с бета-блокирующими свойствами, так и препараты, уменьшающие уровень катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), появление признаков артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Гипотензивные препараты. Как и в случае других бета-блокаторов, лекарственное средство Карведилол Сандоз® может потенцировать эффекты или побочные реакции других препаратов с гипотензивным действием.

Нифедипин. При сопутствующем применении нифедипина и лекарственного средства Карведилол Сандоз® может возникнуть серьезное снижение АД.

Клонидин. Сопутствующее применение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать эффекты снижения АД и сердечного ритма. Когда существует необходимость в прекращении сопутствующего лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить применение бета-блокатора. Доза клонидина может быть снижена через несколько дней после завершения применения лекарственного средства.®.

Одновременный прием лекарственного средства Карведилол Сандоз® и сердечных гликозидов может удлинять время АВ-проводимости: ингибиторы окислительного метаболизма (например, циметидин) увеличивают плазменный уровень лекарственного средства Карведилол Сандоз® (значение AUC карведилола увеличилось на 30%).

Анестетики. Из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов лекарственного средства Карведилол Сандоз® и анестетиков при анестезии рекомендуется тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Одновременное применение НПВС может повысить АД и повлиять на его контроль.

Бета-агонистические бронходилататоры. Некардиоселективные бета-адренорецепторы противодействуют влиянию бронходилататора на бета-агонистические бронходилататоры. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Анестезия и серьезное хирургическое вмешательство

Если существует необходимость в продолжении применения лекарственного средства Карведилол Сандоз® в периоперационном периоде следует с особой осторожностью применять анестетики, подавляющие функцию миокарда, например эфир, циклопропан и трихлорэтилен. Для получения информации о лечении брадикардии и артериальной гипотензии см. См. раздел «Передозировка».

Следует с особой осторожностью применять препарат при следующих состояниях:

• Детский возраст.
• Лабильная или вторичная гипертензия.
• Нестабильная стенокардия.
• Полная блокада ножки пучка Гиса.
• Терминальная стадия перфузии периферических артерий (например, синдром Рейно), поскольку бета-блокаторы могут вызвать появление или обострение симптомов артериальной недостаточности.
• Недавний инфаркт миокарда.
• Тенденция к снижению АД при изменении положения (ортостаз).
• Пациенты, сопутствующие определенным гипотензивным препаратам (блокаторы α1-рецепторов).

Гиперчувствительность

При применении бета-адренорецепторов существует риск повышения чувствительности к аллергенам и частоты возникновения серьезных реакций гиперчувствительности (например, нарушение сердечно-сосудистой регуляции, бронхоспазм, одышка, шок) у пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности в анамнезе и пациентов, которые проходят десенсибилизационную терапию. Поэтому в таких случаях рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции (SCAR)

Во время лечения карведилолом были зарегистрированы очень редкие случаи тяжелых кожных нежелательных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Карведилол не следует применять пациентам, страдающим тяжелыми кожными реакциями, которые могут быть связаны с карведилолом.

Псориаз

Пациентам с псориазом в анамнезе следует назначать блокаторы бета, в том числе лекарственное средство Карведилол Сандоз.®, только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Синдром отмены

У пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, нуждающихся в прекращении применения лекарственного средства Карведилол Сандоз®, следует постепенно снижать дозу, относящуюся к всем остальным бета-блокаторам.

Брадикардия

В клинических исследованиях у 2% пациентов с артериальной гипертензией и 9% пациентов с сердечной недостаточностью наблюдалась брадикардия. Если частота сердечных сокращений снижается ниже 55 мин/мин, дозу следует снизить. Артериальная гипотензия была зарегистрирована у 9,7%, потеря сознания – у 3,4% пациентов с сердечной недостаточностью, а соответствующие показатели у пациентов, получавших плацебо, равнялись 3,6% и 2,5% соответственно. Риск появления таких эффектов был самым высоким в первые 30 дней лечения. Этот период соответствует фазе титрования (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов пожилого возраста высокое АД может снизиться после первого приема лекарственного средства Карведилол Сандоз®.

Гипертиреоз

Благодаря бета-блокирующей активности карведилол может маскировать симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия. При внезапной отмене препарата возможно усиление гипертиреоза и развитие гипертиреоидного криза.

Сахарный диабет

Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с сахарным диабетом, поскольку применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может оказывать влияние на уровень глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом следует проинформировать о том, что лекарственное средство Карведилол Сандоз® может усилить резистентность к инсулину и маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии, особенно тахикардию. Неселективные бета-адренорецепторы могут обострить гипогликемию, индуцированную инсулином, и задержать нормализацию уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозы инсулина или пероральных противодиабетических препаратов.

У пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® может привести к обострению гипергликемии, что требует усиления гипогликемической терапии. Рекомендуется внимательно следить за уровнем глюкозы в крови при применении лекарственного средства. Карведилол Сандоз®, корректировать дозы или при необходимости прекратить прием препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом, не требующим применения инсулина, карведилол не влиял на уровень глюкозы в крови натощак и после еды, а также на гликозилированный гемоглобин A1. Также не требовалась корректировка дозы противодиабетических препаратов.

У пациентов с диабетом, которые не нуждались в инсулине, карведилол не имел статистически значимого влияния на результаты теста на толерантность к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией без сахарного диабета с уменьшенной инсулиновой реакцией (метаболическим синдромом) карведилол несколько улучшил инсулиновую реакцию. То же наблюдалось у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом, которые не нуждались в инсулине.

Контакте линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть осведомлены о возможном уменьшении слезоотделения.

Сердечная недостаточность

Во время фазы титрования лекарственного средства Карведилол Сандоз® у пациентов с сердечной недостаточностью зарегистрированы случаи нарастания симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. Если возникают такие симптомы, дозу диуретиков следует повысить, тогда как доза лекарственного средства Карведилол Сандоз® должно оставаться неизменным до стабилизации состояния пациента. Может потребоваться временное снижение дозы лекарственного средства Карведилол Сандоз® или прекращение лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью, уже получающим дигиталис (например, дигоксин), диуретики и/или ингибиторы АПФ, следует с осторожностью назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз®, поскольку дигиталис и лекарственное средство Карведилол Сандоз® могут замедлять АВ-проводимость, а лекарственное средство Карведилол Сандоз® может увеличить уровень дигиталиса (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Функция почек при сердечной недостаточности

Во время лечения карведилолом у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или другими сосудистыми нарушениями и/или почечной недостаточностью наблюдалось обратное ухудшение функции почек. После прекращения применения лекарственного средства показатели функции почек вернулись к исходному уровню. При фазе титрования следует контролировать состояние функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью при наличии факторов риска. Если наблюдается ухудшение, следует снизить дозу или прекратить лечение.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой следует назначать лекарственное средство Карведилол Сандоз® только при достаточной блокировке α-рецепторов. Хотя лекарственное средство Карведилол Сандоз® сочетает в себе эти два фармакологических свойства, до сих пор нет соответствующего опыта. Поэтому нужно с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с феохромоцитомой.

Стенокардия Принцметала

Препараты с неселективной бета-блокирующей активностью могут спровоцировать боль в груди у пациентов со стенокардией Принцметала. Клинический опыт применения карведилола у таких пациентов отсутствует, хотя альфа-блокирующая активность карведилола может предотвратить развитие таких симптомов. Однако следует с осторожностью применять лекарственное средство Карведилол Сандоз® пациентам с подозрением на наличие стенокардии Принцметала.

Хроническое обструктивное заболевание легких

β-блокаторы могут усугублять бронхиальную обструкцию, поэтому пациентам с хроническим заболеванием легких не рекомендуется применять эти препараты. Лекарственное средство Карведилол Сандоз® можно с осторожностью назначать пациентам со слабо выраженным заболеванием легких при неэффективности других препаратов. При назначении данного лекарственного средства следует с осторожностью применять минимальную эффективную дозу, чтобы уменьшить ингибирование эндогенных и экзогенных β-антагонистов. Из-за увеличения сопротивления дыхательным путям может возникнуть затруднение дыхания.

Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких были зарегистрированы для участия в клинических исследованиях, если они не нуждались в пероральных и ингаляционных препаратах для лечения этого заболевания. Необходимо строго соблюдать рекомендованную дозу, которую следует уменьшить после возникновения подозрения на бронхоспазм во время фазы титрования (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

При лечении карведилолом иногда наблюдалось легкое повреждение клеток печени. В контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией частота возникновения нарушения функции печени, зарегистрированной побочной реакции, составляла 1,1% (13 из 1142 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 0,9% (4 из 462 человек) у пациентов, получавших плацебо. Один пациент, получавший карведилол в плацебо-контролируемом исследовании, был исключен из-за дисфункции печени.

В контролируемых исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью частота нарушения функции печени, зарегистрированного побочного эффекта, составляла 5,0% (38 из 765 человек) у пациентов, получавших карведилол, и 4,6% (20 из 437 человек) у пациентов, получавших плацебо.

Трех пациентов, лечившихся карведилолом (0,4%), и двух пациентов, лечившихся плацебо (0,5%), исключили из плацебо-контролируемых исследований из-за дисфункции печени.

Было установлено, что повреждение печени обратным и возникает в виде незначительных клинических симптомов после короткой и длительной терапии. Не было зарегистрировано никаких летальных исходов от дисфункции печени. Лабораторные тесты следует проводить при возникновении первых симптомов/признаков дисфункции печени (например, зуда, потемнения мочи, стойкой анорексии, желтухи, боли при пальпации в верхнем правом квадранте или невыясненных гриппоподобных симптомов). Если лабораторные показатели пациента подтверждают наличие повреждения печени или желтухи, следует прекратить прием карведилола и не восстанавливать лечение.

Пациенту нужно предоставить следующие рекомендации:

• не следует прерывать или прекращать применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® без консультации с лечащим врачом;
• пациенты с сердечной недостаточностью должны обратиться к врачу, если они заметят признаки или симптомы обострения сердечной недостаточности (увеличение массы тела или одышку);
• пациенты могут страдать от снижения АД во время стояния, что может привести к головокружению, а в отдельных случаях – к потере сознания; такие пациенты должны сесть или лечь при появлении таких симптомов;
• пациенты, страдающие усталостью и головокружением, не должны управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами; это также относится ко всем пациентам в начале лечения и в период титрования дозы;
• пациенты должны обратиться к врачу, если замечают головокружение или потерю сознания во время фазы титрования;
• следует принимать лекарственное средство Карведилол Сандоз® при употреблении пищи;
• больные сахарным диабетом должны сообщать врачу о каждом изменении уровня глюкозы в крови;
• пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны быть осведомлены о возможном уменьшении слезоотделения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения карведилола у беременных женщин ограничен. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

При отсутствии абсолютной необходимости карведилол не следует использовать во время беременности.

Бета-блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидыша или преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут наблюдаться неблагоприятные последствия (особенно гипогликемия и брадикардия). Новорожденные в постнатальном периоде могут подвергаться увеличенному риску сердечных и легочных осложнений. Исследования на животных не предоставили доказательств тератогенности карведилола.

Карведилол противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения карведилолом кормление грудью следует прекратить. Исследования на животных продемонстрировали, что карведилол и/или его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли карведилол в грудное молоко человека. Большинство β-блокаторов, в частности липофильных веществ, попадают в человеческое молоко в разных количествах.

Лечение β-блокаторами должно быть прекращено за 72-48 часов до ожидаемой даты рождения. Если это невозможно, нужно следить за новорожденными в течение первых 48-72 часов жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такие исследования не проводились. Из-за возможных побочных реакций (например, головокружение, утомляемость) при применении лекарственного средства Карведилол Сандоз® следует воздерживаться от вождения автотранспорта и работы с потенциально опасными механизмами. Особое внимание следует уделять в начале лечения, после повышения дозы, при применении других лекарственных средств или при сочетании с алкоголем.

Эссенциальная гипертензия

Взрослые

Начальная дозировка составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг 1 раз в сутки. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг в один или два приема в сутки (не менее 2 нед). Максимальная доза артериальной гипертензии составляет 50 мг.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза: 12,5 мг 1 раз в день. Для некоторых пациентов этой дозы достаточно для надлежащего контроля АД. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать до 50 мг за один или два приема в сутки.

Стенокардия

Начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых двух дней. После этого рекомендуется лечение с применением дозы 25 мг 2 раза в день. Если эффект недостаточен, суточную дозу можно постепенно повышать максимум до 100 мг в два приема (с интервалом по меньшей мере каждые 2 недели).

Пациенты пожилого возраста

Обычно не следует превышать дозу 25 мг 2 раза в день.

Лечение сердечной недостаточности от легкой до тяжелой степени (класса II-IV по NYHA)

Следует подбирать дозировку индивидуально и тщательно контролировать состояние пациента во время фазы титрования.

Дозу дигиталиса, диуретиков и ингибиторов АПФ следует стабилизировать до начала применения лекарственного средства. Карведилол Сандоз®.

Рекомендуемая доза в начале лечения составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель. Если эта доза хорошо переносится, ее можно постепенно повышать (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 недели) до 6,25 мг 2 раза в сутки, а после этого – до 12,5 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке лекарственного средства. Карведилол). Сандоз® 12,5 мг) и наконец – до 25 мг 2 раза в сутки (2 раза по 1 таблетке Карведилола Сандоз® 25 мг). Дозу необходимо титровать до самой высокой дозы, хорошо переносимой пациентом.

Максимальная рекомендованная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела до 85 кг и 50 мг 2 раза в сутки у пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед повышением дозы врач должен осмотреть пациента с целью выявления симптомов обострения сердечной недостаточности, вазодилатации (потери АД, головокружения) или брадикардии. Временное обострение сердечной недостаточности или отеки следует лечить, сопутствуя повышенным дозам диуретиков. Однако может потребоваться снижение дозы лекарственного средства.® или временное прекращение лечения.

Если лекарственное средство Карведилол Сандоз® был отменен в течение более двух недель, терапия должна быть восстановлена с применением дозы 3,125 мг с постепенным повышением (с интервалом, по меньшей мере, каждые 2 недели), как описано выше. Симптомы вазодилатации сначала следует лечить понижением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, дозу ингибиторов АПФ следует снизить с последующим снижением дозы лекарственного средства. Карведилол Сандоз®. В таких случаях нельзя повышать дозу данного лекарственного средства, пока не прекратятся симптомы обострения сердечной недостаточности и вазодилатации.

Особые инструкции по подбору дозы

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек

Необходимая дозировка должна быть определена отдельно для каждого пациента. Согласно фармакокинетическим показателям Карведилола Сандоз® пациенты с сердечной недостаточностью и умеренным и тяжелым нарушением функции почек не требуют коррекции дозы лекарственного средства Карведилол Сандоз® (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печени

При клинических проявлениях нарушения функции печени применение лекарственного средства Карведилол Сандоз® противопоказано (см. также разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Способ применения

Таблетки следует проглатывать, запивая достаточным количеством жидкости.

Таблетки не обязательно принимать вместе с едой. Однако пациенты с сердечной недостаточностью принимают таблетки с пищей, чтобы замедлить абсорбцию и уменьшить частоту ортостатических эффектов. Лечение Карведилолом Сандоз® обычно длительным. Как и в случае с другими β-блокаторами, отмена карведилола не должна быть внезапной, а происходит путем снижения дозы в течение нескольких дней (например, снижение дозы наполовину с 3-дневными интервалами). Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Карведилол Сандоз® у пациентов до 18 лет не исследовали, поэтому применение данного лекарственного средства детям не рекомендуется.

Симптомы

Передозировка может вызвать тяжелую артериальную гипотензию, брадикардию, сердечную недостаточность, кардиогенный шок и остановку сердца. Кроме того, могут возникнуть нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания, а также генерализованные судороги.

Лечение

Кроме обычных лечебных мероприятий необходимо контролировать показатели жизнедеятельности пациента и, при необходимости, корректировать их в условиях интенсивной терапии. В некоторых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких.

Абсорбция карведилола в желудочно-кишечном тракте может уменьшиться при промывании желудка, применении активированного угля и слабительных средств.

Следует уложить больного на спину.

В качестве антидота можно применять следующие лекарственные средства:

При брадикардии

атропин: 0,5-2 мг внутривенно; брадикардия, рефрактерная к лечению, может потребовать использования кардиостимулятора.

При артериальной гипотензии и состоянии шока

При необходимости заменители плазмы и симпатомиметики.

Бета-блокирующий эффект лекарственного средства Карведилол Сандоз® может быть ослаблен и реверсирован путем медленного в/в введения симпатомиметика в различных дозах, в зависимости от массы тела, таких как изопреналин, добутамин, орципреналин или адреналин. Этот эффект зависит от дозы. При необходимости введения препаратов с положительным изотропным действием следует назначать ингибиторы фосфодиэстеразы, например милиринона. При необходимости можно вводить глюкагон (от 1 до 10 мг в/в) с последующей длительной инфузией от 2 до 5 мг/час.

Если периферическая вазодилатация является преимущественной реакцией интоксикации, при непрерывном контроле сердечно-сосудистых заболеваний может потребоваться прием норепинефрина или норадреналина.

В случае бронхоспазмов следует применять β-симпатомиметики (в виде ингаляций или в/в введения в случае недостаточного эффекта) или в/в аминофиллин в виде медленной инъекции или инфузии. При судорогах внутривенно медленно вводить диазепам или клоназепам.

Карведилол нельзя вывести с помощью диализа, поскольку действующее вещество не диализуется, вероятно, из-за высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Важное примечание

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительно. Продолжительность поддерживающей дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.

Частота появления побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень частые (≥1/10); частые (≥ 1/100 – < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 – < 1/100); одиночные (≥ 1/10000 – < 1/1000); редкие (<1/10000).

Нарушения крови и лимфатической системы

Часто: анемия.

Единичные: тромбоцитопения.

Редкие: лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень частые: сердечная недостаточность.

Часто: брадикардия, отек, гиперволемия, задержка жидкости.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны органов зрения

Частые: нарушение зрения, уменьшенное слезотечение (сухость в глазах), раздражение глаз.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе.

Нечасто: запор.

Единичные: сухость во рту.

Общие расстройства

Очень часты: астения (утомляемость).

Часто: отек, боль.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редкие: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны иммунной системы

Редкие: гиперчувствительность (аллергические реакции).

Инфекции и инвазии

Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания

Частые: увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с диабетом.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в конечностях.

Со стороны нервной системы

Очень часты: головокружение, головные боли.

Частые: обморок, предобморочное состояние.

Нечасто: парестезия.

Психиатрические расстройства

Часто: депрессия, подавленное настроение.

Нечасто: расстройства сна, ночные ужасы, галлюцинации, потеря сознания.

Редкие: психоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: печеночная недостаточность и отклонение функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или почечной недостаточностью.

Единичные: нарушение мочеиспускания.

Редкие: недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: одышка, отек легких, астма у предрасположенных к этому пациентов.

Единичные: заложенность носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, псориатические и лишайные кожные поражения).

Редкие: тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: ортостатическая гипотензия, нарушение периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно), артериальная гипертензия.

Описание отдельных побочных реакций

Головокружение, обмороки, головные боли и астения обычно носят легкий характер и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержки жидкости могут возникать при повышении доз карведилола (см. «Предупреждение и меры предосторожности»).

Сердечная недостаточность была распространенным нежелательным явлением у пациентов, получавших плацебо и карведилол (14,5 и 15,4% соответственно), у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратное ухудшение функции почек наблюдалось во время терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким АД, ишемической болезнью сердца и диффузной сосудистой болезнью и/или фоновой сердечной недостаточностью (см. раздел «Предупреждение и меры предосторожности»).

Кроме того, наблюдалось следующее:

• увеличение количества жалоб у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно,
• ухудшение диагностированной сердечной недостаточности в отдельных случаях,
• легкое повреждение печени (единичные случаи) (см. раздел «Особенности применения»),
• кожные поражения подобны поражениям при красном плоском лишае,
• инициирование или обострение псориаза,
• из-за возможного увеличения сопротивления дыхательных путей у пациентов с предрасположенностью к бронхоспастическим реакциям могут возникнуть трудности с дыханием или приступы астмы (см. раздел «Особенности применения»).

Пострегистрационный опыт

В период пострегистрационного применения карведилола были зарегистрированы следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают от групп пациентов, количество которых неизвестно, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и определить причинную связь с влиянием лекарственного средства.

Со стороны обмена веществ и питания

Благодаря своим β-блокирующим свойствам препарат может привести к возникновению латентного диабета, ухудшению проявлений существующего диабета и нарушению контроля уровня глюкозы в крови (см. «Предупреждение и меры предосторожности»). Наблюдалось нарушение регулирования уровня глюкозы в крови (гипогликемия).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция. Тяжелые нежелательные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

В некоторых случаях сообщалось о недержании мочи у женщин. Симптом исчезает после прекращения применения лекарственного средства.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить блистер в оригинальной коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Салютас Фарма ГмбХ.

Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.