Левицитам раствор оральный 100 мг/мл флакон 300 мл в комплекте с мерным шприцом

Фармакодинамика. леветирацетам является производным пирролидона (s-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. на основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на интранейрональные уровни са2+ путем частичного угнетения тока через са2+ каналы n-типа и снижения высвобождения ca2+ из интранейрональных депо. он также частично нивелирует угнетение гамк и глицинрегулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинов. кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. местом связывания является белок синаптических везикул 2а, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2а коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2а может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первичногенерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика. Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечали. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме крови колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 ч после приема орального р-ра).

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. C_max в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата 2 раза в сутки. C_max обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение. Данных относительно распределения препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы крови (10%). Объем распределения леветирацетама составляет около 0,5–0,7 л/кг массы тела, что примерно равно общему объему жидкости в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы выявлен у большого количества клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1,6% дозы), второй — в результате рассоединения пирролидинового кольца (0,9% дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0,6% дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не выявлено.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP 1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP 2B6 и CYP 3A4, однако в концентрациях, близких к C_max после повторного применения 1500 мг 2 раза в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение. T_½ препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата, в среднем 95% дозы, выделялось почками (около 93% дозы — в течение 48 ч). С калом выводится лишь 0,3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 и 24% дозы соответственно в первые 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг массы тела соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах, основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к гломерулярной фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов T_½ увеличивается примерно на 40% (10–11 ч). Это связано с ухудшением функции почек у этой популяции.

Дети в возрасте 4–12 лет. После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей с эпилепсией, T_½ леветирацетама составлял 6 ч. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1 ч после приема дозы. C_max и AUC повышались линейно и зависели от дозы. T_½ составляет около 5 ч; общий видимый клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (в возрасте до 4 лет). После разовой дозы (20 мг/кг) орального р-ра 100 мг/мл у детей с эпилепсией леветирацетам всасывался быстро, C_max в плазме крови достигалась приблизительно через 1 ч после приема препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов в возрасте от 1 мес до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и объемом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о повышении видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при одновременном применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Нарушение функции почек. Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама соответственно клиренсу креатинина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

У пациентов с анурией с терминальной стадией заболевания почек T_½ составляет около 25 и 3,1 ч соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина 60 мл/мин/1,73 м², поддерживающую суточную дозу рекомендуется снизить на 50%.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с массой тела от 7 кг, больных эпилепсией (в данной лекарственной форме);
• миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. р-р оральный можно принимать непосредственно или разведя в стакане воды. суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.

Монотерапия. Монотерапию у взрослых и подростков в возрасте старше 16 лет следует начинать с дозы 500 мг (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 нед дозу можно повысить до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно повышать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 нед в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (1500 мг 2 раза в сутки).

Дополнительная терапия. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и дети (12–17 лет) с массой тела ≥50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут. С этой дозы можно начинать в 1-й день лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно повысить до 3000 мг. Дозу можно повышать или снижать на 1000 мг/сут каждые 2–4 нед.

Младенцы в возрасте 6–23 месяца, дети (2–11 лет) и подростки (2–17 лет) с массой тела меньше 50 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно повышать до 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. Дозу нельзя повышать или снижать более чем на 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 нед. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Рекомендуемые дозы для детей с массой тела 10 кг и в возрасте старше 6 мес:

У детей с массой тела ≥50 кг применяют те же дозы, что и у взрослых.

Младенцы в возрасте от 6 месяцев и с массой тела от 7 кг. Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименее эффективную дозу.

Дозы, рекомендованные для младенцев в возрасте до 6 месяцев:

Пациенты сn

Действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетам 100 мг;

Другие составляющие: глицерол, пропилпарагидроксибензоат (Е 216), метилпарагидроксибензоат (Е 218), аммония глициризат, кислоты лимонной моногидрат, натрия цитрат дигидрат, калия ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 9

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакодинамика

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са ²⁺ путем частичного угнетения тока через Са ²⁺ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca ²⁺ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в процессе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и соответствующих аналогов белка синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у животных. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта.

Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата 2 раза в день. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.

Деление. Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (10%). Объем распределения леветирацетама составляет примерно от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидонового кольца (0,9% от дозы). Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В процессе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A1). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Вывод. Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канализации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функции почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводился 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. Способ применения и дозы).

Педиатрическая популяция

Дети 4-12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей больных эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5-1 ч после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов, видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (до 4 лет).

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме наблюдались примерно через 1 ч после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полураспада был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/ мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимом объеме распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным у детей примерно 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с массой тела от 7 кг, больных эпилепсией (в этой лекарственной форме);

- миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Известно, что клинические исследования, проведенные при участии взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментиндуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид .

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного макроголу с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от еды, но скорость всасывания несколько снижена в случае приема вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек перед назначением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Ненормальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие лечение леветирацетамом, следует контролировать на предмет развития психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть возможность корректировки лечения или постепенное отмены лечения. При рассмотрении вопроса о прекращении см. раздел «Способ применения и дозы».

Усиление судорог

Как и при применении каких-либо противоэпилептических средств, леветирацетам может приводить к усилению частоты и тяжести судорог. Об этом парадоксальном эффекте в основном сообщалось в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или уменьшения дозы. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог.

Удлинение интервала QT на ЭКГ

Известно, что во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QTc, пациентам, одновременно получавшим лекарства, влияющие на интервал QTc, или пациентам с уже имеющимися сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Суицид.

Случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения отмечались у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом). Метаанализ результатов рандомизированных, плацебоконтролированных исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии и/или суицидальных мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Дети .

Имеющиеся данные о пациентах младенческого возраста не указывают на наличие влияния на рост, половое созревание. Но отдаленные последствия возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества .

Препарат содержит пропилпарагидроксибензоат (E 216) и метилпарагидроксибензоат (E 218), которые могут вызвать аллергические реакции (возможно, замедленные). Препарат также содержит мальтит (Е965), поэтому пациентам, у которых установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к нападению судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском.

Беременность.

Известно, что большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение первого триместра), не свидетельствует о повышенном риске возникновения значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся влиянию монотерапии леветирацетамом in utero . Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержках развития нервной системы. Леветирацетам можно использовать в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять низкую эффективную дозу.

Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось понижение плазменной концентрации леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в ІІІ триместре беременности (до 60% от начальной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащее клиническое наблюдение за беременными женщинами, получающими леветирацетам. Прекращение применения противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить матери и плоду.

Период кормления грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения, а также важность кормления грудью.

Воздействие на детородную функцию.

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому что нет доступных клинических данных.

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей скорости психомоторных реакций, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Препарат применяют внутрь, независимо от еды. Оральный раствор можно принимать непосредственно или растворить в стакане воды.

Монотерапия

Взрослые и подростки от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и подростков от 16 лет следует начинать с дозы 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели дозу можно увеличить до терапевтической – 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем дозу можно увеличивать на 250 мг 2 раза в сутки каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная дозировка составляет 3000 мг (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети и подростки младше 16 лет.

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии детям и подросткам младше 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые (≥18 лет) и дети (12-17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в день). С этой дозы можно начинать в первый день лечения.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) каждые 2-4 недели.

Младенцы младше 6-23 месяцев, дети (2-11 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы для детей с массой тела > 10 кг и старше 6 месяцев:

⁽¹⁾ Детям с массой тела 25 кг или меньшее лечение следует начать леветирацетамом, 100 мг/мл, раствор оральный.

⁽²⁾ Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Младенцы младше 6 месяцев и с массой тела от 7 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начать препаратом Левицитам, 100 мг/мл, раствор оральный.

Таблица 2

Дозы, рекомендованные для младенцев до 6 месяцев:

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы у пожилых пациентов необходима только при наличии нарушений функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточную дозировку леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

Взрослым пациентам дозу следует корректировать, как показано в таблицах ниже. Для коррекции дозы по таблице необходимо определить клиренс креатинина (КК) пациента в миллилитрах в минуту.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более УК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

УК (мл/мин) = ----------------------------------------------- ------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем УК откорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

УК (мл/мин)

УК (мл/мин/1,73м ² ) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м ² )

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушением функции почек.

⁽¹⁾ В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушениями функции почек.

Для подростков, детей и младенцев КК в мл/мин/1,73 м ² можно рассчитать исходя из концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

УК (мл/мин/1,73 м ² ) = ------------------------------------- ----- .

Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев до 1 года ks = 0,45; у детей до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-ребят ks = 0,7.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы для грудных детей, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушениями функции почек.

⁽¹⁾ Для дозировки до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемую дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам, оральный раствор.

⁽²⁾ В первый день лечения рекомендуется применить дозу нагрузки леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ В первый день лечения рекомендуется нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям до 6 лет желательно применять леветирацетам в форме раствора орального. Кроме того, имеющиеся дозировка таблеток не подходит для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять леветирацетам в форме орального раствора.

Способ применения орального раствора

Дозировку осуществляют с помощью мерного шприца, добавляемого в упаковке.

Шприц номинальной емкости 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.

Инструкция по дозировке раствора с помощью мерного шприца:

- открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки (рис. 1).

- Вставить переходник для шприца в шейку флакона. Убедитесь в том, что он надежно закреплен, после чего вставить шприц в переходник (рис. 2).

- перевернуть флакон дном вверх (рис. 3).

– Набрать в шприц небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 4), затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха (рис. 5).

- Наполнить шприц раствором, потянув поршень в деление, соответствующее необходимому количеству раствора, назначенный врачом (рис. 6).

- Перевернуть флакон дном вниз. Вынуть шприц из переходника.

- Ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылку для кормления, нажав на поршень до упора (рис. 7).

- выпить полностью содержимое стакана.

- промыть шприц водой (рис. 8).

- закрыть флакон пластиковым колпачком.

Прекращение лечения

В случае необходимости отмены лечения прекращение приема леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг, уменьшать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2-4 недели; младенцам с массой тела от 7 кг, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели.

Дети.

В данной лекарственной форме препарат предназначен для применения детям с массой тела от 7 кг. Врач производит подбор оптимальной лекарственной формы, силы действия в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, даны в разделе «Показания».

Необходимо иметь в виду, что препарат нельзя применять в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг в случаях назначения высоких доз; у пациентов, которые не могут проглатывать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять в виде раствора для перорального применения. Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии для детей младше 16 лет не изучались.

Симптомы . При передозировке леветирацетамом наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение . В случае острой передозировки необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетама и 74% основного метаболита).

К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама обычно похож по возрастным группам (взрослым и детям) относительно установленных показаний эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении леветирацетама, указаны ниже классификации органов и систем с указанием их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – нечасто (≥ 1/1000 – – 1/1000); очень редко (

Инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит; редко – инфекции.

Со стороны системы крови: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными сиптомами (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны метаболизма: часто – анорексия; нечасто – увеличение массы тела, уменьшение массы тела; редко – гипонатриемия.

Со стороны психики: часто – депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, раздражительность, нервозность; нечасто – попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/изменения настроения, возбуждение; редко – суицид, расстройства личности, аномальные мысли, делирий.

Со стороны нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль; часто – судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто – амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезия, расстройства внимания; редко – гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог.

Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия, размытость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго.

Со стороны сердца: редко – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – отклонение от нормы результатов печеночных проб; редко – гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; нечасто – экзема, зуд, алопеция; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: редко – миалгия, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

Общие нарушения: часто – астения, усталость.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: редко – травмы.

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось подавление костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения.

Дети.

Известно, что в процессе послерегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получали младенцы в возрасте до 12 месяцев. Новых данных по безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом похож на различные возрастные группы и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты безопасности применения препарата детям, полученные в процессе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. Сообщалось, что в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не низшую эффективность препарата по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с парциальными. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо относительно изменения исходного уровня внимания и памяти. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически, с использованием валидизированных средств (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского) Однако у пациентов, получавших леветирацетам в процессе длительного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

3 года.

Срок годности после первого открытия флакона – 7 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

По 300 мл во флаконе №1, в комплекте с мерным пластиковым шприцем в картонной пачке.

По рецепту.

Блуфарма – Индустриа Фармасьютика, С. А.

Адрес

С. Мартинью ду Бишпу, Коимбра, 3045-016, Португалия.

ООО "Асино Украина".

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.