Конвулекс раствор для инъекций 100 мг/мл в ампулах по 5 мл 5 шт

Фармакодинамика. фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на цнс. препарат оказывает противосудорожное действие при различных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм — это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозгу.

Второй механизм является косвенным. Он связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозгу, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК.

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Конвулекс сироп. Вальпроат максимально на 80–95% связывается с белками плазмы крови. При уровне в плазме крови более 100 мг/л свободная фракция увеличивается. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости уравнивается с концентрацией свободного вальпроата в плазме крови.

Вальпроат проникает через плаценту и в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).

Вальпроат метаболизируется в печени, в основном глюкуронизируется.

Экскретируется преимущественно с мочой в форме глюкуронидов.

Фармакокинетика. При различных фармакокинетических исследованиях вальпроата было доказано, что:

• биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении около 100%. Вещество в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, быстро обновляется. При различных фармакокинетических исследованиях вальпроата доказано, что препарат в основном распределяется в крови и межклеточной жидкости, которая быстро обновляется. Вальпроат проникает в СМЖ и головной мозг. Концентрация вальпроата в цереброспинальной жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови;
• T_½ — 15–17 ч;
• C_min в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40–50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь высоких концентраций препарата в плазме крови, то следует взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрация в плазме крови остается выше 150 мг/л, следует снизить дозу;
• равновесная концентрация в плазме крови достигается через несколько минут при в/в применении и через 3–4 дня при приеме внутрь;
• связывание вальпроата с белками плазмы крови довольно значительное, дозозависимое и насыщаемое;
• препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и β-окисления;
• молекулу вальпроата можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (≈10%).

Вальпроат не индуцирует ферменты, входящие в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.

Конвулекс р-р. Если вальпроевая кислота комбинируется с другими препаратами (примидон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), T_½ уменьшается до 4–9 ч в зависимости от степени индукции ферментов. T_½ у новорожденных и младенцев в возрасте до 18 мес составляет 10–67 ч. Самый длинный T_½ отмечали у 2-месячного ребенка, примерно как у взрослых.

T_½ увеличивается у пациентов с заболеваниями печени. В случае передозировки T_½ — 30 ч.

В III триместр беременности время распределения препарата увеличивается, печеночный и почечный клиренс повышается. Концентрация в плазме крови может снизиться, даже если доза оставалась неизменной.

Конвулекс 300/500 мг ретард, Конвулекс 150/300/500 мг капсулы. По сравнению с формой вальпроата, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах имеет следующие характеристики:

• отсутствие времени задержки всасывания после приема;
• удлиненная абсорбция;
• идентичная биодоступность;
• ниже C_max в плазме крови (снижение C_max составляет ≈25%, но с относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4–14 ч после приема), в результате после применения 2 раза в сутки одинаковой дозы колебание концентраций в плазме крови уменьшается наполовину;
• более линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества).

Конвулекс сироп. взрослые и дети. в виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для:

• лечения генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические и синдром Леннокса — Гасто;
• лечения фокальной эпилепсии, фокальных припадков с/без вторичной генерализации.

Дети. Профилактика повторных приступов после одной или более фебрильных судорог согласно критериям осложненных фебрильных судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна.

Конвулекс р-р. Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей в качестве замены пероральной формы в случае временной невозможности принимать препарат перорально.

Конвулекс 300/500 мг ретард. У взрослых: как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

• для лечения генерализованных эпилептических припадков (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов), синдрома Леннокса — Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с/без вторичной генерализации).

У детей: как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

• для лечения генерализованных эпилептических припадков (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов), синдрома Леннокса — Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных припадков с/без вторичной генерализации).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

Конвулекс сироп. следует учитывать, что суточная доза подбирается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и чувствительности к препарату.

Конвулекс сироп специально разработан для лечения детей, имеет приятный вкус, что облегчает прием препарата. Содержит заменитель сахара ликасин и не вызывает кариеса.

Для индивидуальных групп пациентов существуют другие лекарственные формы, содержащие натрия вальпроат.

Оптимальной дозы для пациента, уже применяющего противоэпилептические средства, которые заменяются препаратом Конвулекс, следует достигать постепенно, примерно в течение 2 нед. Затем, в зависимости от эффективности лечения, снижать дозу другого противоэпилептического средства.

Для пациента, не применяющего другие противоэпилептические препараты, дозу повышать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение 1 нед.

В случае необходимости комбинированного лечения с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять постепенно.

При лечении эпилепсии, как правило, суточную дозу следует применять за несколько приемов.

Препарат желательно принимать во время еды, распределив суточную дозу на 2 приема — для детей до 1 года, на 3 приема — для детей от 1 года.

Для дозирования сиропа Конвулекс предоставляется специальный шприц-дозатор.

Средняя суточная доза составляет:

• младенцы и дети в возрасте до 12 лет: 30 мг/кг массы тела;
• дети в возрасте 12–18 лет и взрослые: 20–30 мг/кг массы тела (преимущество при применении следует предоставлять таблеткам).

Детям до 3 лет применять вальпроат натрия рекомендуется только в виде монотерапии и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск развития осложнений в виде поражения функции печени и панкреатита у пациентов этой возрастной группы.

Конвулекс р-р. В качестве простой заместительной терапии:

• через 4–6 ч после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендовано введение натрия вальпроата в 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций,
• или в виде постоянной инфузии в течение 24 ч,
• или распределив на 4 инфузии в сутки, в течение 1 ч каждая, в предыдущей дозе (средняя обычная доза 20–30 мг/кг/сут).

При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме крови:

в/в инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг/кг болюсно, затем — постоянная инфузия со скоростью потока 1 мг/кг/ч, постепенно корректируя скорость введения для обеспечения уровня вальпроата в плазме крови ≈75 мг/л. После чего скорость введения изменяется в зависимости от диагноза и состояния пациента.

После окончания инфузии возобновление лечения в пероральной форме сразу компенсирует количество выведенного препарата. При этом или используется предварительное дозирование или сначала вводится откорректированная доза.

Для детей в возрасте старше 2 мес рекомендуется начинать введение или инфузионную терапию из расчета 0,8–1,35 мг/кг/ч.

Рекомендуемые средние суточные дозы:

• 20 мг натрия вальпроата/кг для лиц среднего и пожилого возраста;
• 25 мг натрия вальпроата/кг для подростков;
• 30 мг натрия вальпроата/кг для детей.

Ввести препарат следует в течение 24 ч после приготовления р-ра.

Следует использовать такие р-ры для приготовления инфузионного р-ра Конвулекс: изотонический р-р натрия хлорида, р-р глюкозы 5%, р-р Рингера лактатный.

Конвулекс 300/500 мг ретард. Принимать внутрь. Таблетки/капсулы принимают не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, во время или после приема пищи.

• При переходе на Конвулекс рекомендуется сохранять дозу у пациентов, надлежащий контроль над заболеванием у которых был достигнут при применении форм Конвулекс с немедленным высвобождением действующего вещества.
• Если пациент уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Конвулекс следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы примерно через 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, снизить дозы препаратов, принимаемых одновременно.
• Если пациент не принимает какие-либо другие противоэпилептические препараты, дозу следует повышать постепенно с интервалом в 2–3 сут, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
• Если необходимо, комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов следует начинать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Суточную дозу следует принимать в 1 или 2 раза, желательно во время еды.

Однократное применение возможно в случае хорошо контролируемой эпилепсии.

Таблетку глотают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Лечение эпилепсии. Начальная суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повысить до достижения оптимальной дозы.

Средняя суточная доза составляет 20–30 мг/кг. Однако, если эпилепсия является неконтролируемой при таких дозах, их можно повысить при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг/сут.

Для взрослых обычная доза составляет 20–30 мг/кг/сут.

Для лиц пожилого возраста дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.

Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.

Не установлено четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией препарата в плазме крови и терапевтическим эффектом: дозу рекомендуется устанавливать на основании клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или когда есть подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств — 1000–2000 мг/сут.

— повышенная чувствительность к препарату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов препарата в анамнезе.

• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно лекарственный гепатит.
• Печеночная порфирия.
• Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Конвулекс сироп

• Непереносимость фруктозы, синдром мальтосорбции глюкозы и галактозы, дефицит сахарозо-изомальтазы из-за наличия в составе препарата сахарозы.
• Тяжелые нарушения функции поджелудочной железы.

Конвулекс 150/300/500 мг капсулы, Конвулекс 300/500 мг ретард,

• Дети с массой тела 17 кг.
• Дети в возрасте до 6 лет (в связи с риском попадания в дыхательные пути при глотании).
• Тяжелые нарушения функции поджелудочной железы.

Конвулекс р-р. для оценки уровня побочных эффектов применялись следующие критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, 1/10), иногда (≥1/1000, 1/100), редко ( ≥1/10 000, 1/1000 ), очень редко (1/10 000).

Изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени или без клинических проявлений, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, не должна приводить к прекращению лечения.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: увеличение количества кровотечений. Редко проявляются тромбоцитопения (особенно у детей) или лейкопения, часто исчезают даже при продолжении терапии, но полностью проходят, когда применение вальпроевой кислоты прекращается. В некоторых случаях повреждение костного мозга может привести к лимфопении, нейтропении, панцитопении или анемии.

Препарат снижает концентрацию фибриногена и фактора коагуляции VIII и подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов, увеличивает продолжительность кровотечений.

Отмечались единичные сообщения о случаях снижения концентрации фибриногена без клинических признаков, такие нарушения появлялись на фоне применения препарата в высоких дозах.

Изменения лабораторных показателей: АлАТ, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, амилазы. Эти изменения могут быть дозозависимыми и транзиторными, требуют осуществления контроля и коррекции лечения (снижение дозы или отмена препарата) в зависимости от их характера и степени интенсивности (например прекращение лечения, если уровни печеночных трансаминаз более чем втрое превышают верхнюю границу нормы).

Аплазия красного костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, макроцитоз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы.

Со стороны нервной системы: возможно возникновение головной боли, сонливости, тремора, парестезии; иногда проявляются спастичность и атаксия, раздражительность и гиперактивность, галлюцинации, звон в ушах. Сообщалось о частичной и полной потере слуха, но связь с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, не доказана; редко — атаксия.

Нарушение сознания и ступор развиваются из-за повышения частоты приступов и могут приводить к энцефалопатии. Эти нарушения проявляются в случае быстрого повышения дозы препарата или применения множественной противоэпилептической терапии (особенно фенобарбитуратом), нарушения обычно проходят, когда терапия прекращается или снижается доза.

Если применение вальпроата в комбинации с другими противоэпилептическими средствами (особенно фенитоном) продолжается долгое время, отмечаются нарушения деятельности головного мозга (энцефалопатия): увеличение количества приступов, ступор, миастения (мышечная гипотония), нарушение двигательной деятельности (хорееподобная дискинезия), изменения в электроэнцефалограмме.

Иногда выявляют деменцию с церебральной атрофией, исчезающую при прекращении терапии вальпроатом. Сообщалось о временных проявления болезни Паркинсона под влиянием препарата.

Вертиго, экстрапирамидные расстройства, психическое и эмоциональное возбуждение, в начале лечения в исключительных случаях — нарушение речи; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые даже могут прогрессировать до развития комы), требующих дополнительных анализов.

У детей, у чьих матерей отмечают эпилепсию, выявляли задержку психомоторного развития. Однако нельзя четко указать на причинно-следственную связь между генетическими, социальными, экологическими факторами, заболеваниями матери и противоэпилептической терапией.

Со стороны ЖКТ: панкреатит. В зависимости от дозы возможно изменение массы тела, повышение аппетита или возникновение анорексии, нарушение ощущения вкуса. Иногда выявляли повышение саливации, диарею, рвоту, икоту. В начале терапии вальпроатом могут проявляться тошнота, боль в эпигастральной области, но это не является показателем для прекращения терапии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: недержание мочи, поражения почек, особенно у детей. После применения Конвулекса описаны случаи возникновения дефицита карнитина. Проявлениями этого дефицита являются преимущественно утомляемость, астения и миалгия. В случае возникновения подобных симптомов следует заподозрить возникновение дефицита карнитина, вызванного вальпроевой кислотой. Получены единичные сообщения о синдроме Фанкони (метаболический ацидоз, фосфатурия, аминоацидурия, глюкозурия), который исчезает после отмены терапии вальпроатом.

Со стороны печени: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени или без клинических проявлений, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, не должна приводить к прекращению лечения.

Со стороны кожных покровов: потеря волос и отеки. Мультиформная эритема, сыпь на коже, несистемная или системная красная волчанка.

Случайное попадание в артерию или косвенное венозное применение может привести к повреждению тканей. Применение терапии вальпроатом иногда вызывает такие кожные реакции, как эритема. Также сообщалось об изменениях в механизмах иммунологической защиты (васкулит). Возможно проявление аллергических реакций. Отмечались единичные сообщения о серьезных повреждениях кожи (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или синдром Лайелла).

Со стороны эндокринной системы: редко сообщалось о возможном повышении тестостерона. Кроме того, возможно развитие аменореи и нарушение менструального цикла.

Общие нарушения: редко проявляются местные реакции, воспаление в месте введения р-ра, неспецифическая боль, мимолетная тошнота и сонливость через несколько минут после введения препарата. Ангионевротический отек, реакция на препарат, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны гепатобилиарной системы: в зависимости от дозы могут отмечать нарушения деятельности печени (иногда с летальным исходом). Высокая степень риска поражений печени у детей, особенно если им назначена множественная противоэпилептическая терапия.

С целью предупреждения поражений печени и поджелудочной железы у пациентов следует контролировать появление следующих симптомов: уменьшение выраженности противоэпилептического эффекта, увеличение количества приступов, постоянные жалобы на слабость, апатию, анорексию, летаргию, тошноту, рвоту, боль в животе, отеки отдельных частей или всего тела, нарушение сознания и двигательной деятельности.

Отмечены единичные случаи поражения поджелудочной железы с летальным исходом.

Особо следует контролировать состояние детей. В случае проявления этих симптомов детальное медицинское обследование должно сопровождаться лабораторными анализами.

Со стороны репродуктивной системы: риск тератогенных эффектов. Отмечались единичные сообщения о возможности возникновения поликистоза яичников. Бесплодие мужчин. Гипонатриемия, синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о возникновении аменореи и нарушении регулярности менструального цикла.

Конвулекс сироп, Конвулекс 300/500 мг ретард. Врожденные, семейные и генетические расстройства: риск тератогенных эффектов (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которая, как правило, проявляется систематически и без клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией по возможности показано простое снижение дозы препарата с учетом уровней тромбоцитов и степени контроля заболевания, что, как правило, приводит к исчезновению тромбоцитопении. Сообщалось о случаях снижения уровней фибриногена или увеличения продолжительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата) — как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже сообщалось о случаях возникновения анемии, макроцитоза, лейкопении и в исключительных случаях — панцитопении. Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия. Агранулоцитоз. Снижение концентрации VIII фактора коагуляции, лимфоцитоз.

Гипераммониемия (клинические проявления: тошнота, атаксия, неврологические симптомы, отеки). Транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЛДГ, ЩФ, амилазы.

Со стороны нервной системы: сообщалось о таких временных и/или дозозависимых побочных эффектах, как мелкоамплитудный постуральный тремор и сонливость. Сообщалось о случаях атаксии, выявлявшихся редко. Сообщалось о случаях обратимых экстрапирамидных расстройств, включая паркинсонизм. Очень редко — нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и являются обратимыми, исчезая после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев. Спутанность сознания или судороги: при применении вальпроата отмечалось несколько случаев ступора или летаргии, которые иногда приводили к временной коме (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, которые исчезали после прекращения лечения или отмены препарата. Эти состояния чаще развиваются при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата. Часто выявляют случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые даже могут прогрессировать до развития комы), требующих проведения дополнительных анализов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о головной боли, ангионевротическом отеке, васкулите.

Со стороны органа слуха и равновесия: в исключительных случаях сообщалось об обратимой или необратимой потере слуха.

Со стороны ЖКТ: в начале лечения у некоторых лиц могут возникать тошнота, рвота, боль в области желудка, диарея, которые, как правило, исчезают через несколько дней без прекращения лечения. Очень редко — развитие панкреатита, при котором требуется отмена препарата. Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Анорексия, запоры, гиперсаливация.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: в исключительных случаях сообщалось о поражении почек. Очень редко — энурез и недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм возникновения до сих пор неизвестен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сообщалось о временном и/или дозозависимом выпадении волос. Отмечали такие кожные реакции, как экзантематозные высыпания, в отдельных случаях — развитие синдрома Лайелла, синдрома Стивенса — Джонсона и многоформной эритемы. Возможны аллергические реакции, включая сыпь, реакции гиперчувствительности. Медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS синдром).

Сосудистые расстройства: васкулит.

Метаболические и алиментарные расстройства: очень редко — гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ); порфирия, гирсутизм, акне, парестезии, дефицит карнитина (проявления — утомляемость, астения, миалгия).

Общие нарушения и реакции в месте введения: отмечали случаи увеличения массы тела, которое является фактором риска развития синдрома поликистоза яичников, поэтому массу тела пациентов следует тщательно мониторировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Очень редко — появление периферических отеков (нетяжелых).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, синдром DRESS (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) или синдром повышенной чувствительности к лекарственному средству. Системная красная волчанка.

Со стороны гепатобилиарной системы: заболевания печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сообщалось также о случаях аменореи и нарушении менструального цикла. Бесплодие у мужчин. Гинекомастия, дисменорея, повышение уровня тестостерона, СНСАГ.

Психические расстройства: дезориентация; депрессия, вертиго, экстрапирамидные расстройства, включая паркинсонизм, седативный эффект, психическое и эмоциональное возбуждение, в частности у детей до начала лечения, расстройства речи, деменция с церебральной атрофией, проходит после прекращения лечения, гиперактивность, нистагм, звон в ушах, изменения аппетита, которые преимущественно заключались в усилении аппетита и увеличении массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы.

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов припадков независимо от спонтанных флуктуаций, отмечаемых при некоторых эпилептических состояниях. в случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или препаратами фармакокинетического взаимодействия (см. взаимодействие), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии — взаимодействие) или передозировки.

В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).

Конвулекс следует применять с большой осторожностью в следующих случаях: лечение новорожденных, которым необходимо дополнительное применение противоэпилептических средств, лечение детей и подростков с сопутствующими заболеваниями и тяжелой формой приступов, повреждения костного мозга, врожденный дефицит ферментов, гипопротеинемия, системная красная волчанка.

Риск развития локального некроза тканей. Препарат следует вводить только в/в. В/м инъекции этого лекарственного средства делать нельзя.

Нарушение функции печени. Условия возникновения. Получены единичные сообщения о тяжелых, а иногда и летальных случаях поражения печени. Группу повышенного риска составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и/или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени отмечали в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, чаще всего при комплексной противоэпилептический терапии.

Возможные признаки. Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего необходимо учитывать 2 типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

• общие неспецифические симптомы, такие как астения, анорексия, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
• рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.

Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, следует безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.

Выявление. В течение первых 6 мес лечения следует периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов важнейшими считаются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, в частности уровень протромбина. При выявлении слишком низкого уровня протромбина, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) лечение вальпроатом следует прекратить. Необходимо прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты принимают одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.

Панкреатит. Крайне редко выявляли случаи панкреатита , которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Группу особого риска составляют дети младшего возраста.

Панкреатит, сопровождающийся негативными последствиями, чаще отмечают у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или принимающих комплексную противоэпилептическую терапию.

Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно повышается.

Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При приеме этого препарата, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, возможно изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических проявлений.

В этом случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности определить уровень протромбина) и, возможно, провести коррекцию дозы препарата и повторные анализы в зависимости от уровня изменений показателей.

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно снизить дозу препарата.

У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровня трансаминаз немедленно отменить препарат и провести альтернативную терапевтическую терапию.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять у пациентов с дефицитом ферментов. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.

У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и ЖКТ (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.

Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы отмечали крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным с системной красной волчанкой.

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.

Начиная лечение, следует убедиться в отсутствии беременности у женщин репродуктивного возраста, а также в том, что они пользовались эффективными средствами контрацепции до начала лечения (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Немедленно прекратить применение препарата необходимо в таких случаях: общее недомогание неизвестного генеза; клинические признаки расстройств печени или поджелудочной железы или увеличение количества кровотечений, повышение уровня печеночных трансаминаз в 2–3 раза даже при отсутствии клинических признаков, следует помнить о возможности ферментативной индукции, вызванной сопутствующими препаратами, незначительное (в 1½–2 раза) повышение уровня печеночных трансаминаз, сопровождающееся признаками гриппа с высокой температурой тела, нарушение свертывания крови (уменьшение уровня фибриногена и коагуляционных факторов). Если возникло подозрение на серьезное нарушение функции печени, применение других препаратов, которые могут привести к подобным эффектам (например салицилаты), также необходимо прекратить.

Суицид, суицидальны мысли: в некоторых случаях применения противоэпилептических препаратов сообщалось о суицидальном поведении пациентов. Результаты метаанализа рандомизированного исследования противоэпилептических препаратов с применением плацебо также доказывают наличие небольшого риска суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен, и имеющиеся данные не исключают возможность суицидального поведения у пациентов, принимающих Конвулекс. Именно поэтому больные должны быть под постоянным наблюдением относительно проявлений суицидального поведения.

Другие предостережения. При применении препарата может повыситься уровень аммиака в плазме крови (гипераммониемия). Если появляются такие симптомы, как апатия, сонливость, тошнота или гипотония, повышение частоты приступов, то следует контролировать уровень аммиака и вальпроевой кислоты, если уровень повышен, необходимо снизить дозу. При ферментативной недостаточности цикла формирования мочевины в анамнезе у пациента клиническое обследование нарушений обмена веществ необходимо провести до назначения вальпроата.

Следует отметить, что, как и при применении других противоэпилептических препаратов, повышение уровня трансаминаз без клинических признаков могут отмечать и в начале терапии вальпроатом. В некоторых случаях возможны незначительная тошнота, иногда с рвотой и анорексией, исчезающие самопроизвольно. Если побочные эффекты не связаны с передозировкой препарата, применение Конвулекса следует прекратить. Перед началом хирургических вмешательств или при спонтанных кровотечениях и гематомах параметры коагуляции необходимо проверить.

Рекомендуется контролировать уровень протромбина, если антагонист витамина К назначают вместе с вальпроатом. Особое внимание следует уделить пациентам с заболеваниями костного мозга.

Карбапенемы: не рекомендуется сочетанное применение натрия вальпроата или препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, с карбапенемами.

Применение при маниакальных эпизодах биполярных расстройств: если препараты лития противопоказаны, то применяют Конвулекс.

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат только в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группе.

Перед началом терапии или хирургическим вмешательством, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Детям следует избегать одновременного назначения производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Во время лечения вальпроатом употреблять алкогольные напитки не рекомендуется.

При длительном применении возможно развитие гематом и кровотечений. В таких случаях следует немедленно отменить применение препарата Конвулекс.

Увеличение массы тела: Конвулекс нередко вызывает заметное увеличение массы тела. В начале терапии врач должен предупредить пациента о риске и определить соответствующие стратегии для минимизации этого эффекта.

Сахарный диабет: Конвулекс выделяется из организма преимущественно почками в форме кетонов, что может дать ложноположительный диагноз при анализе мочи на возможный диабет.

Системная красная волчанка: Конвулекс может, хотя и редко, индуцировать развитие системной волчанки или увеличивать выраженность уже существующего заболевания.

Гипераммониемия: при подозрении на ферментативную недостаточность цикла мочевины перед применением препарата следует провести ряд метаболических тестов для предотвращения гипераммониемии, вызванной вальпроатом.

Тиреоидные гормоны: в зависимости от концентрации в плазме крови вальпроат может замещать тиреоидные гормоны с сайтов связывания плазматических белков и повышать метаболизм этих гормонов, что может привести к ложноположительному диагнозу гипотиреоза.

Гематологические предостережения: перед началом терапии, а также перед хирургическими операциями следует провести необходимые гематологические тесты (коагулограмма, тромбиновое время и т.д.) для предотвращения потенциальных осложнений при кровотечениях. Пациентам с повреждениями костного мозга следует находиться под наблюдением.

Симптоматика гепатотоксичности: на ранних стадиях печеночной недостаточности для установления точного диагноза следует больше обращать внимание на клинические симптомы, чем на лабораторные тесты. Тяжелым заболеваниям печени могут предшествовать неспецифические симптомы, например внезапные приступы, потеря контроля над судорогами, недомогание, слабость, летаргия, анорексия, отеки, рвота, боль в животе, сонливость, желтуха. При таких симптомах необходимо полное прекращение приема препарата. Пациентам следует сразу сообщать врачу о появлении любого из этих симптомов. До сих пор не установлен конкретный метод исследования, но точные результаты дают тесты, отражающие катаболизм белков, например такие как тест на протромбиновое время. При нарушениях работы печени параллельный прием препаратов на основе салицилатов необходимо прекратить, поскольку они участвуют в том же метаболическом пути, что и вальпроат, и поэтому повышают риск печеночной недостаточности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. В начале терапии вальпроатом, в высоких дозах или в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность нервной системы, могут появляться такие признаки нарушения ЦНС, как сонливость или нарушение сознания. Конвулекс влияет на способность управлять транспортным средством, поэтому пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами на период лечения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. По имеющимся данным не рекомендуется применять вальпроат натрия в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции.

Риск возникновения врожденных пороков развития плода, вызванных вальпроатом натрия, у беременных, принимающих этот препарат, в 3–4 раза выше, чем среди общей группы, в которой он составляет 3%. Чаще отмечают дефекты, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (около 2–3%), лицевую дисморфию, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и органов мочеполовой системы, а также деформации конечностей.

Важнейшими факторами риска возникновения подобных врожденных пороков развития является применение препарата в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противоэпилептическими средствами.

Полученные эпидемиологические данные не указывают на снижение общего коэффициента умственного развития у детей, матери которых применяли вальпроат натрия в период беременности. Однако у этих детей зафиксировано незначительное замедление развития речи и/или значительно более частое посещение логопеда или применение корректирующих мер. Кроме этого, описано несколько случаев аутизма и связанных с этим расстройств у детей, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия in utero. Необходимо проводить дополнительные исследования для того, чтобы подтвердить или опровергнуть все эти данные.

Маниакальные эпизоды биполярных расстройств. Препарат не следует применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста (применять, если необходимо, например в ситуациях, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

При планировании женщиной беременности. Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. Если невозможно избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной дозе и отдавать предпочтение применению форм пролонгированного действия, а если это невозможно, то распределить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения C_max вальпроевой кислоты в плазме крови.

До сих пор не получено доказательств, подтверждающих эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые в период беременности принимали вальпроат натрия. Однако учитывая положительное влияние фолиевой кислоты в других клинических ситуациях, ее можно назначать в дозе 5 мг/сут за месяц до и в течение 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода будет одинаковым.

Период беременности. Если нет другой возможности, кроме продолжения лечения вальпроатом натрия (или нет альтернативы), рекомендуется применять препарат в минимальной эффективной дозе и, по возможности, избегать доз, превышающих 1000 мг/сут.

Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода будет одинаковым.

Предродовый период. У матерей перед родами следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)).

У новорожденных. У новорожденных, матери которых принимали этот препарат в период беременности, может возникать геморрагический синдром, не связанный с дефицитом витамина К.

Нормальные показатели гемостаза у матери не исключают возможности нарушения гемостаза у новорожденного. Поэтому у новорожденного обязательно определяют количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и аЧТВ.

Кроме этого, сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных в течение первой недели жизни.

Период кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко достаточно низкая. Однако, учитывая вопросы, которые возникают в связи с имеющимися данными о замедлении развития речи у младенцев, матери которых в период беременности принимали этот препарат in utero, пациенткам лучше отказаться от кормления грудью.

Дети. В возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат только в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группе. У детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов, поскольку при этом повышается риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения.

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, не рекомендуется или вообще противопоказано, в зависимости от возможного риска. к таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны) мефлохин, бупроприон, трамадол.

Противопоказаны комбинации с:

• мефлохином: риск возникновения эпилептических припадков у больных эпилепсией, усиление метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантный эффект мефлохина;
• препаратами зверобоя: риск снижения концентрации противоэпилептического препарата в плазме крови и снижение его эффективности.

Комбинации, которые не рекомендуются:

• с ламотригином: повышенный риск возникновения серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсического эпидермального некролиза). Кроме того, повышение концентрации ламотригина в плазме крови (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата).

Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние других препаратов на натрия вальпроат. Фермент-индукционные противоэпилептические средства, такие как фенобарбитал, примидон, фенитоин и карбамазепин при одновременном применении ускоряют выведение вальпроевой кислоты из организма, уменьшают ее уровень в плазме крови, тем самым снижая эффективность препарата.

Фелбамат при сочетанном применении приводит к повышению концентрации свободного вальпроата (до 18%).

Мефлохин при одновременном применении ускоряет метаболизм натрия вальпроата, проявляет судорожный эффект и стимулирует возникновение эпилептических припадков.

Из-за подавления печеночного метаболизма концентрация вальпроата в плазме крови может повышаться при одновременном применении с циметидином и эритромицином.

Сочетанное применение с флуоксетином также приводит к повышению уровня вальпроевой кислоты, однако известны случаи ее снижения.

Снижение вальпроевой кислоты на 60–100% за 2 дня отмечают при одновременном применении с карбапенемами. Следует избегать сочетанного применения этих препаратов.

В случае одновременного применения вальпроата и препаратов, которые связываются с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), концентрация свободного вальпроата в плазме крови повышается (кислота вытесняет вальпроат из связи с белками крови). Применения вальпроата и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах также следует избегать, особенно детям и младенцам.

С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты, при одновременном применении с топираматом.

Рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.

С рифампицином: риск судорог в связи с ускорением печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Показаны клинический и лабораторный мониторинг, а также, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его прекращения.

С зидовудином: риск усиления побочных действий зидовудина, в частности гематологических эффектов, в связи с замедлением его метаболизма вальпроевой кислотой. Регулярный клинический и лабораторный мониторинг. Для проверки на предмет анемии в течение первых 2 мес применения этой комбинации следует проводить анализ крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нимодипином (перорально и как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

С литием: не влияет на уровень лития в плазме крови.

С пероральными контрацептивами: Конвулекс не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.

Влияние натрия вальпроата на другие препараты. Повышение концентрации фенобарбитала, вызванное одновременным применением с вальпроатом, имеет важное клиническое значение, так как повышается риск седативного эффекта, особенно у детей. В таком случае следует снизить дозу фенобарбитала или примидона. Необходимо проводить обследования в течение первых 15 дней применения препаратов.

Концентрация свободного фенитонина (концентрация активного, связанного с белками крови) также повышается под влиянием вальпроата, однако общий уровень фенитонина в плазме крови может оставаться неизменным. В результате повышается риск седативного эффекта (почти повреждения мозга).

При одновременном применении с карбамазепином вальпроат потенцирует токсический эффект карбамазепина. Следует проводить клинические и лабораторные исследования показателей перед началом терапии, при необходимости дозы могут быть изменены.

С азтреонамом есть риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Натрия вальпроат ослабляет метаболизм ламотригина и ускоряет его Т_½. Дозу ламотригина следует корректировать в случае необходимости. Сочетанное применение препаратов может приводить к развитию кожных реакций, особенно в первые 6 нед сочетанного применения. Рекомендуется прекращение сочетанного применения до исчезновения этих симптомов.

Вальпроевая кислота повышает уровень фельбамата в плазме крови почти на 50%.

При одновременном применении вальпроата с бензодиазепинами, барбитуратами и нейролептиками, ингибиторами МАО и антидепрессантами усиливается психотропный эффект препаратов. В таких случаях следует провести клинические тесты и определить соответствующую дозу индивидуально.

Вальпроат также влияет на метаболизм таких средств, как кодеин.

Вальпроат повышает концентрацию зидовудина в плазме крови и его токсичность.

Сочетанное применение натрия вальпроата с антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой приводит к развитию осложнений, связанных с кровотечениями. При одновременном применении препаратов следует контролировать параметры коагуляции.

Другие взаимодействия. Вальпроевая кислота частично метаболизируется в кетоновые тела, следует иметь в виду, что возможны ложноположительные результаты выделения кетонов у больных сахарным диабетом, у которых подозревают кетоацидоз.

Вальпроат не проявляет ферментного эффекта, действие гормональных контрацептивов не снижает уровень вальпроата.

Не исключено, что потенциально гепатотоксический препарат или алкоголь могут усиливать токсический эффект вальпроевой кислоты на печень.

Клиническим проявлением острой массивной передозировки являются кома, более или менее глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и явлениями метаболического ацидоза.

Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать поддержание эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень серьезных случаях проводят диализ. Для восстановления сознания эффективно применение в/в налоксона.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описаны несколько случаев передозировки, которые закончились летально.

В сухом защищенном от света месте при температуре до 25 °с.

По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Г. Л. Фарма ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія.