Редивек

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 капсула твердая содержит иматиниба мезилат эквивалентно иматиниба 100 мг или 400 мг

Вспомогательные вещества: кросповидон, натрия стеарилфумарат;

капсулы твердые по 100 мг желатин, вода, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)

капсулы твердые по 400 мг желатин, вода, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Форма выпуска

Капсулы по 100 мг или 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Фармакодинамика

Иматиниб - это низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназы, который мощно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl в условиях in vitro, на клеточном уровне и in vivo, а также ряд рецепторных тирозинкиназ: Kit, рецептор фактора стволовых клеток, кодируется протоонкогены c-Kit, рецепторы с доменом дискоидину (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может подавлять клеточную активность, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Соединение селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях и только лейкозных клеток у пациентов с Ph-положительным ХМЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). In vivo соединение оказывает противоопухолевое действие при монотерапии у модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора стволовых клеток (ФСК), c-Kit, а также подавляет ТФР и ФСК-опосредованные клеточные изменения. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП), экспрессирующих активирующие мутации гена kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы Abl в результате связывания с различными белками или конститутивное выделения ТФР задействованы в патогенезе MDS / МПЗ (миелодиспластический / миелопролиферуючих опухолей), ГЭС / ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и ВДФСО (выпирающие дерматофибросаркомы). Иматиниб подавляет передачу сигналов и пролиферацию клеток, обусловленную активностью рассогласование рецептора ТФР и Abl-киназы.

Фармакокинетика

Всасывание

Средняя биодоступность иматиниба составляет 98%. AUC иматиниба в плазме крови после приема отмечается в значительной межсубъектных вариабельностью. При приеме препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров степень всасывания иматиниба снижалась минимально (снижение Cmax на 11% и удлинение tmax на 1,5 часа) и при этом наблюдалось небольшое снижение AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным опытов in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляло примерно 95% (преимущественно с альбумином и альфа-кислым гликопротеином; связывания с липопротеинов незначительное).

Метаболизм

Основным метаболитом, циркулирующим в крови человека, является N-деметилированного производная пиперазина, что in vitrо проявляет активность, подобную активности исходного соединения. Значение AUC этого метаболита в плазме составляет лишь 16% от AUC иматиниба. Связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови вроде связывания исходного соединения.

Иматиниб и N-деметил-метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48h)). Остальные образует ряд второстепенных метаболитов.

Результаты исследований in vitro показывают, что основным ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба у человека, является CYP3A4. С панели потенциальных сопутствующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечовиною, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC50 = 50 мкм) и флуконазол (IC50 = 118 мкм) подавляют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Иn vitro было показано, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Ki-значение в микросомах печени человека составляли соответственно 27, 7,5 и 7,9 мкмоль / л. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2˗4 мкмоль / л, следовательно, возможно угнетение CYP2D6- и / или CYP3A4 / 5-опосредованного метаболизма сопутствующих лекарственных средств. Иматиниб не влиял на биотрансформацию 5-фторурацила, но подавлял метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Это значение Ki гораздо выше ожидаемого уровня иматиниба в плазме крови пациентов; следовательно, нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод

После перорального применения 14С-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (5% с мочой и 20% с калом), остальные выводится в виде метаболитов.

• Для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелоидный лейкоз (Ph + ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга нельзя считать терапией первой линии;
• для лечения взрослых и детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризис;
• в составе химиотерапии для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph + ОЛЛ)
• монотерапия взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза (Ph + ОЛЛ)
• для лечения взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (МДС / МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• для лечения взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) на поздних стадиях и / или хронической эозинофильной лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой FIP1L1-PDGFRα;
• для лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)
• адъювантной терапии взрослых пациентов со значительным риском рецидива после резекции Kit (CD117)-положительной ГИСП. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива адъювантную терапию назначают;
• для лечения взрослых пациентов с неоперабельной взрывающейся дерматофибросаркомы (ВДФСО) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической ВДФСО, которые не могут быть удалены хирургическим путем.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

• Хронический миелоидный лейкоз у взрослых

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг / сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется соответствием всем перечисленным критериям: количество бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 x 109 / л.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с болезнью в фазе акселерации составляет 600 мг / сут. Фаза акселерации определяется соответствием любом из критериев: количество бластов ≥ 15%, но <30% в крови и костном мозге, количество бластов с промиелоцитив ≥ 30% в крови или костном мозге (при условии, что количество бластов <30%), базофилов периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов <100 x 109 / л независимо от терапии.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг / сут. Бластный кризисов определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения в клинических исследованиях лечения иматиниба мезилат продолжалось до прогрессирования болезни. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не исследовался.

Повышение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг пациентам с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с болезнью в фазе акселерации или бластного кризис может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через минимум 3 месяца лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентов необходимо тщательно наблюдать, учитывая вероятность увеличения частоты нежелательных реакций при применении препарата в высоких дозах.

• Хронический миелоидный лейкоз у детей

Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела (мг / м2). Рекомендуемая доза для детей с ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе составляет 340 мг / м2 / сут (общая суточная доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или разделить суточную дозу на два приема - утром и вечером. Рекомендуемые сегодня дозы установлено на основе опыта применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта лечения детей в возрасте до 2 лет.

Повышение дозы с 340 мг / м2 / сутки до 570 мг / м2 / сут (общая доза не должна превышать 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях : прогрессирование болезни (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через минимум 3 месяца лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентов необходимо тщательно наблюдать учитывая возможное увеличение частоты нежелательных реакций при применении препарата в высоких дозах.

• Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у взрослых

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг / сут.

• Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у детей

Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела (мг / м2). Рекомендуемая доза для детей с Ph + ОЛЛ составляет 340 мг / м2 / сут (общая суточная доза не должна превышать 600 мг).

• Миелопролиферативные заболевания / миелодиспластический синдром (МПЗ / МДС)

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с МПЗ / МДС составляет 400 мг / сут.

• Гипереозинофильний синдром (ГЭС)

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг / сут.

Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать при отсутствии нежелательных реакций на препарат, если ответ на лечение недостаточна. Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу.

• ЖКТ стромальные опухоли (ГИСП)

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг / сут.

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат в случае адъювантной терапии взрослых после резекции ГИСП составляет 400 мг / сут. Продолжительность лечения в клиническом исследовании, проводившемся с целью обоснования данного показания, составляла 36 месяцев.

• Взрываясь дерматофибросаркома (ВДФСО)

Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с взрывающейся дерматофибросаркомы составляет 800 мг / сут.

Опыт применения препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничен. Полученные единичные сообщения (спонтанные или упоминались в литературе) о случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента нужно обследовать и предоставить надлежащее симптоматическое лечение, после чего, в общем, сообщалось об улучшении состояния или исчезновения симптомов. При различных диапазонах доз зарегистрированы следующие явления:

взрослые

Дозы от 1200 до 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, спазмы мышц, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (3200 мг / сут в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.

6400 мг (разовая доза): в литературе описан один случай возникновения у 1 пациента тошноты, рвоты, абдоминальной боли, лихорадки, отека лица, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и желудочно-кишечный боль.

дети

У больного мальчика в возрасте 3 года при применении дозы 400 мг отмечались тошнота, рвота, диарея и анорексия, у другого мальчика возрастом 3 года при применении дозы 980 мг отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея. В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом и соответствующее симптоматическое лечение.

Возможные побочные эффекты:

- тошнота, рвота, мышечные судороги, отек конечностей;

- повышение уровня трансаминаз, гипербилирубинемия;

- герпес, назофарингит, инфекции и воспалительные процессы верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, микозы;

- синдром лизиса опухоли, кровоизлияние / некроз в опухоли;

- нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия;

- анорексия, гипокалиемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

- депрессия, тревожность, головокружения;

- отек век, конъюнктивит, блефарит, катаракта, глаукома, отек головного мозга, потеря слуха;

- нарушения работы ССС;

- нарушения работы пищеварительного тракта, возможны кровотечения в ЖКТ;

- кожные реакции – дерматиты, сыпь;

- миалгия, артралгия, миопатия, задержка роста у детей.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Опыт применения иматиниба беременным женщинам ограничен. Однако в исследованиях на животных был обнаружен токсическое воздействие на репродуктивную функцию; потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацептивные средства во время лечения.

Кормление грудью

Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничено. Исследование с участием двух женщин, которые кормили грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение концентраций в молоке и плазме крови, исследовано в одной пациентки, составил 0,5 для иматиниба и 0,9 для его метаболита, что свидетельствует о более выделения метаболита в молоко. Учитывая совокупную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока ребенком, общая экспозиция, вероятно, будет низкой (~ 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенцев неизвестный, женщинам, принимающим иматиниб, не следует кормить грудью.

Дети

Имеются сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Долговременные эффекты долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.

Опыт применения препарата у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет и детям с Ph + ОЛЛ в возрасте до 1 года отсутствует. Опыт применения препарата у детей с МПЗ / МДС, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям в возрасте до 18 лет с МПЗ / МДС, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ в клинических исследованиях не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при возникновении таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, сонливость.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, которые подавляют активность фермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию препарата. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение максимальной концентрации и AUC иматиниба повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата совместно с ингибиторами класса CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови:

Вещества, которые являются стимуляторами активности фермента CYP3A4 цитохрома Р450, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Предназначены одновременно лекарственные средства, которые стимулируют CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, гиперикум перфоратум (St.Jonh Wort), могут ослаблять действие препарата.

Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба:

Повышает среднее значение максимальной концентрации и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожным, назначая иматиниб совместно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (например с циклоспорином или пимозидом), а пациентов следует предупреждать о необходимости предотвращения или ограничения применения лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (например триазолобензодиазепинив, дигидропиридинам и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и т.д.).

Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, которым необходимы препараты, снижающие свертываемость крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин. In vitro иматиниб подавляет активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентраций, влияющие на активность CYP3A4.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.