Редивек

Склад

діюча речовина: imatinib;

1 капсула тверда містить іматинібу мезилату еквівалентно іматинібу 100 мг або 400 мг

Допоміжні речовини: кросповідон, натрію стеарилфумарат;

капсули тверді по 100 мг желатин, вода, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172)

капсули тверді по 400 мг желатин, вода, натрію лаурилсульфат, титану діоксид (E 171), заліза оксид чорний (Е172), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

Капсули по 100 мг або 400 мг: по 10 капсул в блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Фармакодинаміка

Іматиніб - це низькомолекулярний інгібітор протеїн, який потужно пригнічує тирозинкінази Bcr-Abl в умовах in vitro, на клітинному рівні та in vivo, а також ряд рецепторних тирозинкіназ: Kit, рецептор фактора стовбурових клітин, кодується протоонкогени c-Kit, рецептори з доменом діскоідіну ( DDR1 і DDR2), рецептор колонієстимулюючогофактора (CSF-1R) і альфа- і бета-рецептори тромбоцитарного фактора росту (PDGFR-α і PDGFR-β). Іматиніб також може пригнічувати клітинну активність, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ.

З'єднання селективно пригнічує проліферацію і індукує апоптоз в Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях і лише лейкозних клітин у пацієнтів з Ph-позитивних ХМЛ і гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну дію при монотерапії у моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин. Іматиніб також є інгібітором тирозинкіназ рецепторів тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора стовбурових клітин (ФСК), c-Kit, а також пригнічує ТФР і ФСК-опосередковані клітинні зміни. In vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз в клітинах гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСП), що експресують активують мутації гена kit. Конститутивна активація рецептора ТФР або протеїн Abl в результаті зв'язування з різними білками або конститутивний виділення ТФР задіяні в патогенезі MDS / МПЗ (мієлодиспластичний / міелопроліферуючіх пухлин), ГЕС / ХЕЛ (гіпереозинофільний синдрому / хронічної еозинофільної лейкемії) та ВДФСО (випирають дерматофібросаркоми). Іматиніб пригнічує передачу сигналів і проліферацію клітин, обумовлену активністю неузгодженість рецептора ТФР і Abl-кінази.

Фармакокінетика

всмоктування

Середня біодоступність іматинібу становить 98%. AUC іматинібу в плазмі крові після прийому відзначається значною межсуб'ектних варіабельністю. При прийомі препарату разом з їжею з високим вмістом жирів ступінь всмоктування іматинібу знижувалася мінімально (зниження Cmax на 11% і подовження tmax на 1,5 години) і при цьому спостерігалося невелике зниження AUC (7,4%) у порівнянні з прийомом натщесерце. Вплив попереднього хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчалося.

розподіл

За даними дослідів in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становило приблизно 95% (переважно з альбуміном і альфа-кислим глікопротеїном; зв'язування з ліпопротеїнів незначне).

метаболізм

Основним метаболітом, що циркулює в крові людини, є N-деметильованого похідна піперазину, що in vitrо проявляє активність, подібну активності вихідної сполуки. Значення AUC цього метаболіту в плазмі становить лише 16% від AUC іматинібу. Зв'язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові на кшталт зв'язування вихідного з'єднання.

Іматиніб і N-Демет-метаболіт разом складають приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48h)). Решта утворює ряд другорядних метаболітів.

Результати досліджень in vitro показують, що основним ферментом 450, який каталізує биотрансформацию іматинібу у людини, є CYP3A4. З панелі потенційних супутніх лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовиною, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC50 = 50 мкм) і флуконазол (IC50 = 118 мкм) пригнічують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Іn vitro було показано, що іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4 / 5. Ki-значення в мікросомах печінки людини становили відповідно 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л. Максимальна концентрація іматинібу в плазмі крові пацієнтів становить 2˗4 мкмоль/л, отже, можливе пригнічення CYP2D6- і / або CYP3A4 / 5-опосередкованого метаболізму супутніх лікарських засобів. Іматиніб не впливав на біотрансформацію 5-фторурацилу, але придушував метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Це значення Ki набагато вище очікуваного рівня іматинібу в плазмі крові пацієнтів; отже, немає підстав очікувати взаємодії при одночасному застосуванні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

висновок

Після перорального застосування 14 С-міченого іматинібу приблизно 81% дози виводиться протягом 7 днів з калом (68% дози) і сечею (13% дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (5% з сечею і 20% з калом), решта виводиться у вигляді метаболітів.

• Для лікування дорослих і дітей з вперше діагностованим Ph-позитивних (з наявністю філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічним мієлоїдний лейкоз (Ph + ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не можна вважати терапією першої лінії;
• для лікування дорослих і дітей з Ph + ХМЛ у хронічній фазі при неефективності терапії інтерфероном альфа або в фазі акселерації, або в фазі бластного кризу;
• в складі хіміотерапії для лікування дорослих і дітей з вперше діагностованим Ph-позитивних (з наявністю філадельфійської хромосоми) гострий лімфобластний лейкоз (Ph + ГЛЛ)
• монотерапія дорослих пацієнтів з рецидивом або рефрактерної формою гострого лімфобластного лейкозу (Ph + ГЛЛ)
• для лікування дорослих пацієнтів з Мієлодиспластичний / мієлопроліферативні захворювання (МДС / МПЗ), пов'язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР)
• для лікування дорослих пацієнтів з гіпереозинофільний синдромом (ГЕС) на пізніх стадіях і / або хронічної еозинофільної лейкозом (ХЕЛ) з перебудовою FIP1L1-PDGFRα;
• для лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD 117)-позитивних неоперабельними та / або метастатичними злоякісними Гастроинтестинальная стромальних пухлинами (ГІСП)
• ад'ювантноїтерапії дорослих пацієнтів із значним ризиком рецидиву після резекції Kit (CD117) позитивними ГІСП. Пацієнтам з низьким або дуже низьким ризиком рецидиву ад'ювантна терапію призначають;
• для лікування дорослих пацієнтів із неоперабельними вибухає дерматофібросаркоми (ВДФСО) і дорослих пацієнтів з рецидивуючою та / або метастатичної ВДФСО, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

• Хронічний мієлоїдний лейкоз у дорослих

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг/добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається відповідністю всім перерахованим критеріям: кількість бластів <15% в крові та кістковому мозку, базофілів периферичної крові <20%, тромбоцитів> 100 x 109 / л.

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих пацієнтів з хворобою у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається відповідністю будь-якому з критеріїв: кількість бластів ≥ 15%, але <30% в крові та кістковому мозку, кількість бластів з промієлоцитів ≥ 30% в крові або кістковому мозку (за умови, що кількість бластів <30%), базофілів периферичної крові ≥ 20%, тромбоцитів <100 x 109 / л незалежно від терапії.

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить 600 мг/добу. Владний криз визначається, якщо кількість бластів ≥ 30% в крові або кістковому мозку або при наявності екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалии.

Тривалість лікування в клінічних дослідженнях лікування іматинібу мезилату тривало до прогресування хвороби. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не досліджувався.

Підвищення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг пацієнтам з хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг двічі на добу) у пацієнтів з хворобою у фазі акселерації або бластного кризу може розглядатися при відсутності важких побічних реакцій на препарат і важкої, не пов'язаної з лейкозом нейтропенії або тромбоцитопенії в таких ситуаціях: прогресування хвороби (в будь-який час) відсутність задовільного гематологічного відповіді через мінімум 3 місяці лікування; відсутність цитогенетичної відповіді через 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної та / або цитогенетичної відповіді. Після підвищення дози пацієнтів необхідно ретельно спостерігати, враховуючи ймовірність збільшення частоти небажаних реакцій при застосуванні препарату в високих дозах.

• Хронічний мієлоїдний лейкоз у дітей

Дозу для дітей розраховують залежно від площі поверхні тіла (мг / м2). Рекомендована доза для дітей з ХМЛ у хронічній або прогресуючій фазі становить 340 мг / м2 / добу (загальна добова доза не повинна перевищувати 800 мг). Препарат можна застосовувати один раз на добу або розділити добову дозу на два прийоми - вранці та ввечері. Рекомендовані сьогодні дози встановлено на основі досвіду застосування препарату невеликій кількості дітей. Немає досвіду лікування дітей у віці до 2 років.

Підвищення дози з 340 мг / м2 / добу до 570 мг / м2 / добу (загальна доза не повинна перевищувати 800 мг) можна розглядати за відсутності важких побічних реакцій на препарат і важкої, не пов'язаної з лейкозом нейтропенії або тромбоцитопенії в таких ситуаціях: прогресування хвороби (в любое время) відсутність задовільного гематологічного відповіді через мінімум 3 місяці лікування; відсутність цитогенетичної відповіді через 12 місяців лікування або втрата попередньо досягнутої гематологічної та / або цитогенетичної відповіді. Після підвищення дози пацієнтів необхідно ретельно спостерігати з огляду на можливе збільшення частоти небажаних реакцій при застосуванні препарату в високих дозах.

• Гострий лімфобластний лейкоз з наявністю філадельфійської хромосоми у дорослих

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих з Ph + ГЛЛ становить 600 мг/добу.

• Гострий лімфобластний лейкоз з наявністю філадельфійської хромосоми у дітей

Дозу для дітей розраховують залежно від площі поверхні тіла (мг / м2). Рекомендована доза для дітей з Ph + ГЛЛ становить 340 мг / м2 / добу (загальна добова доза не повинна перевищувати 600 мг).

• Мієлопроліферативні захворювання / мієлодиспластичний синдром (МПЗ / МДС)

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих з МПЗ / МДС становить 400 мг/добу.

• Гіпереозинофільний синдром (ГЕС)

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих з ГЕС / ХЕЛ становить 100 мг/добу.

Підвищення дози з 100 мг до 400 мг можна розглядати за відсутності небажаних реакцій на препарат, якщо відповідь на лікування недостатня. Лікування слід продовжувати, доки пацієнт отримує від нього користь.

• Шлунково-кишкового тракту стромальні пухлини (ГІСП)

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих з неоперабельними та / або метастатичними злоякісними ГІСП становить 400 мг/добу.

Рекомендована доза іматинібу мезилату у випадку ад'ювантної терапії дорослих після резекції ГІСП становить 400 мг/добу. Тривалість лікування в клінічному дослідженні, що проводилося з метою обґрунтування даного показання, становила 36 місяців.

• Вибухаючи дерматофібросаркома (ВДФСО)

Рекомендована доза іматинібу мезилату для дорослих з вибухає дерматофібросаркоми становить 800 мг/добу.

Досвід застосування препарату в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежений. Отримані поодинокі повідомлення (спонтанні або згадувалися в літературі) про випадки передозування іматинібу. У разі передозування пацієнта потрібно обстежити та надати належне симптоматичне лікування, після чого, в загальному, повідомлялося про поліпшення стану або зникнення симптомів. При різних діапазонах доз зареєстровані наступні явища:

дорослі

Дози від 1200 до 1600 мг (тривалість від 1 до 10 днів): нудота, блювота, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втома, спазми м'язів, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль в животі, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (3200 мг/добу протягом 6 днів): слабкість, біль у м'язах, підвищення рівня КФК, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

6400 мг (разова доза): в літературі описаний один випадок виникнення у 1 пацієнта нудоти, блювоти, абдомінальної болю, лихоманки, набряку обличчя, зниження числа нейтрофілів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювота і шлунково-кишковий біль.

діти

У хворого хлопчика у віці 3 роки при застосуванні дози 400 мг відзначалися нудота, блювота, діарея і анорексія, в іншого хлопчика віком 3 роки при застосуванні дози 980 мг відзначалося зниження кількості лейкоцитів і діарея. У разі передозування рекомендовано спостереження за пацієнтом і відповідне симптоматичне лікування.

Можливі побічні ефекти:

- нудота, блювота, м'язові судоми, набряк кінцівок;

- підвищення рівня трансаміназ, гіпербілірубінемія;

- герпес, назофарингіт, інфекції і запальні процеси верхніх дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис, мікози;

- синдром лізису пухлини, крововилив / некроз в пухлини;

- нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія;

- анорексія, гіпокаліємія, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

- депресія, тривожність, запаморочення;

- набряк повік, кон'юнктивіт, блефарит, катаракта, глаукома, набряк головного мозку, втрата слуху;

- порушення роботи серцево-судинної системи;

- порушення роботи травного тракту, можливі кровотечі в шлунково-кишковому тракті;

- шкірні реакції - дерматити, висип;

- біль у м'язах, біль у суглобах, міопатія, затримка росту у дітей.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Досвід застосування іматинібу вагітним жінкам обмежений. Однак в дослідженнях на тварин було виявлено токсичну дію на репродуктивну функцію; потенційний ризик для плоду невідомий. Іматиніб не слід застосовувати під час вагітності, за винятком життєвих показань. У разі застосування препарату в період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плоду. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати контрацептивні засоби під час лікування.

Годування грудьми

Інформація про виділення іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідження за участю двох жінок, які годували грудьми, показали, що іматиніб і його активний метаболіт можуть виділятися в грудне молоко. Співвідношення концентрацій в молоці та плазмі крові, досліджено в однієї пацієнтки, склав 0,5 для іматинібу і 0,9 для його метаболіти, що свідчить про більш виділення метаболіту в молоко. З огляду на сукупну концентрацію іматинібу і метаболіти та максимальне добове споживання молока дитиною, загальна експозиція, ймовірно, буде низькою (~ 10% терапевтичної дози). Однак, оскільки вплив низьких доз іматинібу на немовлят невідомий, жінкам, які приймають іматиніб, не слід годувати груддю.

Діти

Є повідомлення про випадки затримки росту дітей і дітей предподросткового віку на тлі лікування іматинібом. Довгострокові ефекти довгострокового лікування іматинібом на зростання дітей невідомі. Тому рекомендується проводити ретельний моніторинг зростання дітей, яких лікують іматинібом.

Досвід застосування препарату у дітей з ХМЛ у віці до 2 років і дітям з Ph + ГЛЛ у віці до 1 року відсутній. Досвід застосування препарату у дітей з МПЗ / МДС, ВДФСО, ГІСП і ГЕС / ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека і ефективність застосування іматинібу дітям у віці до 18 років з МПЗ / МДС, ВДФСО, ГІСП і ГЕС / ХЕЛ в клінічних дослідженнях не встановлено.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами при виникненні таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору, сонливість.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові:

Речовини, які пригнічують активність ферменту CYP3A4 цитохрому Р450 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію препарату. Відзначалося істотне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення максимальної концентрації і AUC іматинібу підвищувався на 26% і 40% відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали спільно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату спільно з інгібіторами класу CYP3A4.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові:

Речовини, які є стимуляторами активності ферменту CYP3A4 цитохрому Р450, можуть збільшувати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі. Призначені одночасно лікарські засоби, які стимулюють CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, гіперікум перфоратум (St.Jonh Wort), можуть послабляти дію препарату.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу:

Підвищує середнє значення максимальної концентрації і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 рази відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережним, призначаючи іматиніб спільно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (наприклад з циклоспорином або пімозидом), а пацієнтів слід попереджати про необхідність запобігання або обмеження застосування лікарських засобів, що містять парацетамол. Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (наприклад тріазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів HMG-CoA редуктази та т.д.).

Оскільки варфарин метаболізується CYP2С9, пацієнтам, яким необхідні препарати, що знижують згортання крові, слід приймати низькомолекулярний або стандартний гепарин. In vitro іматиніб пригнічує активність ізоензіма CYP2D6 цитохрому Р450 в концентраціях, подібних концентрацій, що впливають на активність CYP3A4.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.