Золемеда

Состав

действующее вещество: кислота золедроновая;

1 мл концентрата содержит кислоты золедроновой моногидрат 0,8528 мг, что соответствует 0,8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия, вода для инъекций.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (по 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в бесцветном пластиковом флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с флип-офф компонентом. 1 флакон в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакодинамика

Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из крупнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластов костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибирования остеокластов активности, на сегодня не выяснен. В исследованиях на животных было установлено, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластов костной резорбции, Зометы оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золендроновая кислота может иметь антиметастатический свойства.

In vivo - ингибирование остеокластнои костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, проявляет антиангиогенное действие (воздействие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

In vitro - ингибирование остеобластнои пролиферации, цитостатическая действие, проапоптостатична воздействие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивная и антиинвазивна действие.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии. Далее следует быстрое уменьшение концентрации до <10% от пикового значения после 4:00 и <1% от пикового значения - после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% пика ко второй инфузии на 28-й день. Зометы, введена внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полураспада t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золендроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальные препарата связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л / ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золендроновая | кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5 ± 33% клиренса креатинина, достигавший в среднем 84 ± 29 мл / мин (диапазон 22-143 мл / мин) в 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл / мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл / мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты - 37% или 72% соответственно. Однако данные с таковой у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл / мин) ограничены.

Обнаружена низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция - от 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедроновой кислоты.

• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства. Беременность. Период кормления грудью.

Золемеду должен вводить только врач, имеющий опыт введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентрата Золемеды, содержащий 4 мг золедроновой кислоты, разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор Золемеды вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин.

Концентрат Золемеды нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, следует принимать с учетом того, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

В исследованиях терапию Зометы восстанавливали после возвращения уровня креатинина в пределы 10% от начальной величины. Терапию Золемедою следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Инструкции по приготовлению доз Золемеды

Для внутривенного введения.

5 мл концентрата Золемеда, содержащий 4 мг золедроновой кислоты, следует развести в 100 мл стерильного 0, 9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы для внутривенной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованные снижены дозы Золемеда.

Инструкции по приготовлению пониженных доз Золемеды:

Набрать соответствующий объем концентрата, как указано ниже:

• 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
• 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
• 3,8 мл соответствует 3,0 мг.

Перед введением Золемеды и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Клинический опыт терапии острой передозировки Зометы ограничен. Пациенты, которым применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным контролем, поскольку возможно нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния) . При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям. Лечение симптоматическое.

В течение трех дней после применения золедроновой кислоты сообщалось о острофазных реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии и озноб. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней. Наиболее важными выявленными побочными реакциями при применении Золемеды были:

нарушение функции почек, некроз челюсти, острофазные реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия, интерстициальная болезнь легких.

Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Золемеды, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно в одной трети всех пациентов.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), иногда (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия иногда - тромбоцитопения, лейкопения редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость очень редко - эпилептические припадки, оцепенение и тетания (вторичный к гипокальциемии).

Со стороны психики: иногда - озабоченность, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; редко - увеит; очень редко - эписклерит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель, Бронхоконстрикция; редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные сыпь), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль иногда - мышечные судороги, остеонекрозе челюсти; очень редко - остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий артериальная гипотензия, вызывает обмороки и циркуляторный коллапс; редко - брадикардия очень редко - аритмия (вторичная к гипокальциемии).

Со стороны почек и мочеполовой системы: часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности, редко - ангионевротический отек.

Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: часто - лихорадка, гриппоподобный состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы) иногда - реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции / шок, крапивница редко - артриты и отеки суставов как симптомы острофазовый реакции.

Отклонение лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия иногда - гипомагниемия, гипокалиемия редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Нарушение функции почек

При применении золедроновой кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. У пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с применением золедроновой кислоты, была такой: множественная миелома - 3,2%, рак простаты - 3,1%, рак молочной железы - 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2%. Факторы, которые могут повышать риск нарушения функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, многократные курсы лечения Золемедою или другими бисфосфонатами, а также одновременное применение других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших Зометы. Многие из этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностирован рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, заболевания ротовой полости).

Хотя причинно-следственной связи не подтверждено, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.

Фибрилляция предсердий

Общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% в группе пациенток, получавших Зометы в дозе 5 мг, и 1,9% в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна.

Острофазовые реакции

Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгии, головная боль, боль в конечностях, тошнота, рвота, диарея и артралгию, а также артрит с ассоциированным опуханием суставов, которые могут проявляться в течение первых 3 дней после инфузии Золемеды. Указанную реакцию называют «гриппоподобному» синдромом, или синдромом «после получения препарата»

Атипичные переломы бедренной кости

Редко сообщалось о следующие реакции: острые пидвертлюгови и диафизарные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Побочные реакции, обусловленные гипокальциемией

Гипокальциемия является важным идентифицированным риском при применении Золемеды по зарегистрированным показаниям. Данные исследований свидетельствуют о связи между применением золедровои кислоты, сообщениями о гипокальциемии и развитием вторичных сердечных аритмий. Кроме того, есть данные о связи между гипокальциемией и сообщениями о вторичных неврологические реакции, включая эпилептические припадки, оцепенение и тетании.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Дети

Препарат Золемеда не применяется в педиатрической практике, так как уровень безопасности и эффективности применения препарата у детей установлены не были.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции препарата не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с механизмами.

В исследованиях одновременно с Зометы часто назначали другие лекарственные средства - противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в исследованиях in vitro , золендроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут вызвать аддитивный влияние, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Следует соблюдать осторожность при назначении Золемеды и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в сочетании с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Зометы и антиангиогенная (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Хранить в оригинальной упаковке. Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года.