Золемеда

Склад

діюча речовина: кислота золедроновая;

1 мл концентрату містить кислоти золедронової моногідрат 0,8528 мг, що відповідає 0,8 мг кислоти золедронової безводної;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій (по 5 мл концентрату для приготування розчину для інфузій у безбарвному пластиковому флаконі з гумовою пробкою і алюмінієвою кришкою з фліп-офф компонентом. 1 флакон в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Прозора безбарвна рідина.

Фармакодинаміка

Золедронова кислота відноситься до нового класу бісфосфонатів, специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним з найбільших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластів кісткової резорбції.

Селективну дію бісфосфонатів на кістки базується на їх високої спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до пригнічення остеокластів активності, на сьогодні не з'ясовано. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що Зомети пригнічує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію і механічні властивості кістки.

Крім інгібування остеокластів кісткової резорбції, Зомети надає пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичний властивості.

In vivo - інгібування остеокластноі кісткової резорбції, яка діє на структуру микрокристаллического матриксу кістки, зменшує пухлинний ріст, проявляє антиангіогенну дію (вплив на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини) і противоболевое дію.

In vitro - інгібіція остеобластноі проліферації, цитостатична дія, проапоптостатічна вплив на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивна і антіінвазівна дію.

Фармакокінетика

Дані з фармакокінетики при метастазах в кістки отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні характеристики не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку в кінці інфузії. Далі слід швидке зменшення концентрації до <10% від пікового значення після 4:00 і <1% від пікового значення - після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% піка до другої інфузії на 28-й день. Зомети, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напіврозпаду t½α = 0,24 години та t½β = 1,87 години та тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t½γ = 146 ч. Не відмічено накопичення лікарського засобу в плазмі при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не зазнає метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин в сечі виявляється 39 ± 16% введеної дози. Решта препарату зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс в організмі становить 5,04 ± 2,5 л / год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності та маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% в кінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу в плазмі (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і інших бісфосфонатів.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією та печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманим in vitro, золедронова | кислота не пригнічує фермент Р450 людини та не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5 ± 33% кліренсу креатиніну, що досягав в середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22-143 мл/хв) в 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти - 37% або 72% відповідно. Однак дані з такою у хворих з гострою нирковою недостатністю (<30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв'язування з білками плазми крові низьке, незв'язана фракція - від 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедронової кислоти.

• Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісними пухлинами), у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
• Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу. Вагітність. Період годування груддю.

Золемеду повинен вводити тільки лікар, який має досвід введення бісфосфонатів.

Перед введенням 5 мл концентрату Золемеди, що містить 4 мг золедронової кислоти, розводять в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин Золемеди вводять у вигляді одноразової інфузії протягом не менше 15 хв.

Концентрат Золемеди не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі та пацієнти похилого віку

Рекомендована доза золедронової кислоти становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідно щоденне призначення препаратів кальцію всередину в дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини, слід приймати з урахуванням того, що початок ефекту від лікування настає через 2-3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною

У дослідженнях терапію Зомети відновлювали після повернення рівня креатиніну в межі 10% від початкової величини. Терапію Золемедою слід відновлювати у тій самій дозі, що і до переривання лікування.

Приготування доз Золемеди

Для внутрішньовенного введення.

5 мл концентрату Золемеда, що містить 4 мг золедронової кислоти, слід розвести в 100 мл стерильного 0, 9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози для внутрішньовенної інфузії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендовані знижені дози Золемеда.

Приготування знижених доз Золемеди:

Набрати відповідний обсяг концентрату, як зазначено нижче:

• 4,4 мл відповідає 3,5 мг;
• 4,1 мл відповідає 3,3 мг;
• 3,8 мл відповідає 3,0 мг.

Перед введенням Золемеди та після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Клінічний досвід терапії гострого передозування Зомети обмежений. Пацієнти, яким застосували дозу, що перевищує рекомендовану, повинні перебувати під постійним контролем, оскільки можливе порушення функції нирок (в т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показаннями. Лікування симптоматичне.

Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти повідомлялося про острофазних реакціях, симптоми яких включали біль у кістках, лихоманку, слабкість, артралгії, міалгії і озноб. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів. Найбільш важливими виявленими побічними реакціями при застосуванні Золемеди були:

порушення функції нирок, некроз щелепи, острофазних реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів.

Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні золедронової кислоти в дозі 4 мг грунтується, головним чином, на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов'язані із застосуванням Золемеди, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Побічні реакції класифіковані за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), іноді (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія іноді - тромбоцитопенія, лейкопенія рідко - панцитопенія.

З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - парестезії, запаморочення, порушення смаку, гіпестезія, гіперестезія, тремор, сонливість дуже рідко - епілептичні припадки, заціпеніння і тетанія (вторинний до гіпокальціємії).

З боку психіки: іноді - занепокоєння, розлади сну; рідко - сплутаність свідомості.

З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт; іноді - помутніння зору, склерит і запалення очниці; рідко - увеїт; дуже рідко - епісклерит.

З боку травної системи: часто - нудота, блювота, анорексія; іноді - діарея, запор, біль в животі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної системи: іноді - задишка, кашель, Бронхоконстрикція; рідко - інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: іноді - свербіж, висипи (включаючи еритематозні та макулярні висип), підвищена пітливість.

З боку кістково-м'язової системи, сполучної тканини: часто - біль в кістках, біль у м'язах, біль у суглобах, генералізований біль іноді - м'язові судоми, остеонекроз щелепи; дуже рідко - остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів).

З боку серцево-судинної системи: іноді - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь артеріальна гіпотензія, викликає непритомність і циркуляторний колапс; рідко - брадикардія дуже рідко - аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку нирок і сечостатевої системи: часто - ниркові порушення; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: іноді - реакції гіперчутливості, рідко - ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції в місці застосування препарату: часто - лихоманка, грипоподібний стан (включаючи втому, озноб, нездужання і припливи) іноді - реакції в місці ін'єкції (включаючи біль, роздратування, припухлість, затвердіння), астенія, периферичні набряки, біль у грудях , збільшення маси тіла, анафілактичні реакції / шок, кропив'янка рідко - артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазовий реакції.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія іноді - гіпомагніємія, гіпокаліємія рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні золедронової кислоти повідомлялося про погіршення функції нирок. У пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов'язаними із застосуванням золедронової кислоти, була такою: множинна мієлома - 3,2%, рак простати - 3,1%, рак молочної залози - 4,3%, рак легенів і інші солідні пухлини - 3,2%. Фактори, які можуть підвищувати ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування Золемедою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності та виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти в дозі 4 мг.

остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували Зомети. Багато з цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностовано рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв'язку не доведено, цим пацієнтам рекомендується уникати інвазивних стоматологічних процедур.

фібриляція передсердь

Загальна частота розвитку фібриляції передсердь становила 2,5% в групі пацієнток, які отримували Зомети в дозі 5 мг, і 1,9% в групі плацебо. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

гострофазових реакції

Ці небажані реакції включають лихоманку, міалгії, головний біль, біль в кінцівках, нудота, блювота, діарея і артралгія, а також артрит з асоційованим набряканням суглобів, які можуть проявлятися протягом перших 3 днів після інфузії Золемеди. Зазначену реакцію називають «грипоподібним» синдромом, або синдромом «після отримання препарату"

Атипові переломи стегнової кістки

Рідко повідомлялося про наступні реакції: гострі підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, обумовлені гипокальциемией

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні Золемеди за зареєстрованими показаннями. Дані досліджень свідчать про зв'язок між застосуванням золедровоі кислоти, повідомленнями про гипокальциемии та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гипокальциемией і повідомленнями про вторинних неврологічні реакції, включаючи епілептичні припадки, заціпеніння і тетании.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Препарат протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Діти

Препарат Золемеда не застосовується в педіатричній практиці, оскільки рівень безпеки та ефективності застосування препарату у дітей встановлені не були.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Але з огляду на побічні реакції препарату не рекомендується керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

У дослідженнях одночасно з Зомети часто призначали інші лікарські засоби - протипухлинні препарати, діуретики, антибіотики, анальгетики. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманим в дослідженнях in vitro, золедронова кислота не має істотного зв'язування з білками плазми крові та не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450. Однак спеціальні клінічні дослідження з вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні та аміноглікозидів, оскільки вони можуть викликати адитивний вплив, в результаті чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Слід дотримуватися обережності при призначенні Золемеди та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії час лікування.

У пацієнтів з множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у поєднанні з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відзначено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікування Зомети та антиангіогенна (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Зберігати в оригінальній упаковці. Не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.