Реагила

Состав

Действующее вещество: карипразин;

1 капсула содержит карипразина 1,5 мг,  3 мг, 4,5 мг или 6 мг.

Форма выпуска

Капсулы твердые 

По 1,5 мг по 3 мг : по 7 капсул в блистере, по 1 или 4 блистера в картонной упаковке.

По 4,5 мг или по 6 мг : по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной упаковке.

Фармакодинамика

механизм действия

Механизм действия карипразина еще не полностью известен. Однако терапевтический эффект карипразина может опосередковуватися через комбинацию действия частичного агониста на D 3 - , D 2 -дофаминови (значение Ki соответственно в пределах 0,085-0,3 нМ против 0,49-0,71 нМ) и 5-HT 1A -серотонинови рецепторы (значение Ki в пределах 1,4-2,6 нМ) и действия антагониста на 5-HT 2B -, 5-HT 2A -серотонинови и H 1 -гистаминовые рецепторы (значение Ki соответственно в пределах 0,58-1,1 нМ , 18,8 нМ и 23,3 нМ). Карипразин имеет низкую аффинность по 5-HT 2C -серотонинових и α 1адренорецепторов (значение Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Карипразин не имеет значительной аффинностью по холинергических мускариновых рецепторов (IC 50 > 1000 нМ). Два основных активных метаболита - дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин - связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro , аналогичный исходному препарату.

фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показывают, что карипразин связывается с D 3 рецепторами в такой же степени, что и с D 2 рецепторами в фармакологически эффективных дозах. Оказывалось зависящее от дозы связывание с D 3 - и D 2 -дофаминовимы рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в участках с повышенным синтезом D 3 ) у пациентов с шизофренией, принимавших терапевтические дозы карипразина течение 15 дней.

Влияние карипразина на интервал QT был оценен у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты мониторирования ЭКГ были собраны в 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтической доз (9 мг / сутки или 18 мг / сут) не было отмечено удлинение интервала QT. Ни у одного из пациентов, лечившихся карипразином, не отмечалось удлинение интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни один пациент не имел удлинение интервала QT> 500 мс во время исследования.

Фармакокинетика

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболитов с подобной карипразина действием -дезметил-карипразин (DCAR) и дидезметил-карипразин (DDCAR). Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии через 1 неделю после применения суточной дозы, а 90% от равновесного состояния достигается через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно вдвое или втрое выше экспозицию карипразина, а экспозиция DCAR равна примерно 30% экспозиции карипразина.

всасывания

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после приема внутрь. После многократных доз максимальная концентрация карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается через 3-8 часов после применения.

Прием одной дозы карипразина 1,5 мг вместе с продуктами с высоким содержанием жира (от 900 до 1000 калорий) значительно не влияет на показатель C max или AUC карипразина (значение AUC 0-∞ повышалось на 12%, значение C max снижалось на 5 % при приеме лекарственного средства после еды в сравнении с приемом натощак). Еда также должна минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR.

Карипразин может применяться независимо от приема пищи.

распределение

На основе популяционного анализа фармакокинетики кажущийся объем распределения (О / Р) составлял 916 л для карипразина, 475 л для DCAR и 1568 л для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин - на 96-97%, DCAR - на 94-97%, DDCAR - на 92-97%) с белками плазмы.

Метаболизм

Метаболизм карипразина включает деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-дезметил-карипразин, HDCAR и гидрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). В дальнейшем метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит - кислота десдихлорофенила-пиперазина-карипразина (DDCPPCAR) - образуется в процессе дезалкилирования и последующего окисления карипразина.

Карипразин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 к DCAR и HCAR. В дальнейшем DCAR метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 к DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP3A4 к HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида-транспортера органических анионов 1В1 и 1ВЗ (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина и ингибиторов P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP, маловероятно.

вывод

Вывод карипразина и его основных активных метаболитов в основном происходит путем метаболизма в печени. После применения 12,5 мг / сутки карипразина у пациентов с шизофренией 20,8% дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов.

Неизмененный карипразин выводится в количестве 1,2% дозы с мочой и 3,7% дозы с калом.

Средний конечный период полувыведения (1-3 дня для карипразина и DCAR и 13-19 дней для DDCAR) не прогнозируется во времени для достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный (функциональный) период полувыведения составляет ~ 2 дня для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ~ 1 неделя для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно уменьшаться после прекращения или прерывания применения. Концентрация общего карипразина в плазме снижается на 50% через 1 неделю, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90% происходит примерно через 3 недели.

Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение мощного или умеренного ингибитора CYP3A4.

Одновременное применение мощного или умеренного индуктора CYP3A4.

дозировка

Рекомендованная начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. Впоследствии доза в случае необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной 6 мг / сутки. Самая низкая эффективная доза должна поддерживаться согласно клинической оценке врача. Через долгий период полувыведения карипразина и его активных метаболитов изменения в дозировке не будут полностью отображаться в плазме в течение нескольких недель. Пациенты надо наблюдать относительно появления побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждой смены дозы.

Переход с других антипсихотиков на карипразин

При переходе с других антипсихотиков на карипразин нужно учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенным прекращением применения предшествующей терапии во время начала приема карипразина.

Переход с карипразина на другой антипсихотик

При переходе с карипразина на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования не будет происходить, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его низкой дозы при прекращении использования карипразина. Нужно учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме уменьшится на 50% примерно в течение 1 недели.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл / мин и <89 мл / мин) не нуждаются никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразина для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl <30 мл / мин) оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется прием карипразина.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5-9 по шкале Чайлд - Пью) не нуждаются в никаких корректировок дозы. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10-15 по шкале Чайлд - Пью) не оценивали. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием карипразина.

Пациенты пожилого возраста

Доступных данных по лечению карипразином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не хватает для выявления различий их ответа на лечение от ответа пациентов младшего возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должно быть более осторожным.

способ применения

Лекарственное средство Реагила применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от приема пищи.

симптомы

Сообщалось о случайном острая передозировка (48 мг / сут) у одного пациента. У этого пациента появились ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановился в тот же день.

Лечение при передозировке

Лечение при передозировке должно быть поддерживающее, включая поддержку свободной проходимости дыхательных путей, насыщением кислородом и вентиляцией, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать ЭКГ мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае возникновения тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применить антихолинергические препараты. Поскольку карипразин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет полезной для лечения передозировки. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится.

Карипразин не имеет специфического антидота.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5-6 мг), были акатизия (19%) и паркинсонизм (17,5%). Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Побочные лекарственные реакции (ПЦР) на основе объединенных данных по исследованию лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); редкие (от ≥ 1/1 000 до <1/100); единичные (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000) редкие (<1/10 000) частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке снижения их серьезности.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с шизофренией.

1 Расстройства сна: бессонница, аномальные сны, кошмары, нарушения циркадного ритма сна, диссомнии, гиперсомния, нарушения засыпания, нарушения в середине сна, ночные кошмары, нарушения сна, сомнамбулизм, нарушения пробуждения.

2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение.

3 Паркинсонизм: акинез, брадикинезия, брадифрения, симптом зубчатого колеса, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, маскообразное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм

4 Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

5 Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушение походки, аномальный глабелярний рефлекс, гипорефлексия, расстройства движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушение движений языка.

6 Дискинезия: хореоатетоза, дискинезия, гримасы, спазм точки зрения, протрузия языка.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.

Применение препарата Реагила не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного вывода активных компонентов методы контрацепции следует применять в течение не менее 10 недель.

Кормление грудью

До сих пор неизвестно, выделяются карипразин и его основные метаболиты с молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс во время лактации. Нельзя исключать влияния на новорожденных / младенцев. Во время лечения карипразином нужно прервать кормление грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения карипразина для детей (в возрасте до 18 лет) не установлено. Нет данных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Карипразин имеет слабый или умеренный влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов нужно предостеречь от работы с опасными механизмами, включая автотранспортом, пока они не будут полностью уверены, что лекарственное средство Реагила не имеет на них негативного влияния.

Потенциальное воздействие других препаратов на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметилу-карипразина (DDCAR), преимущественно опосредуется CYP3A4 с минимальным влиянием CYP2D6.

ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, приводит к повышению содержания общего карипразина (сумма карипразина и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза в течение непродолжительного (4 дня) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные + связанные компоненты.

Через долгий период полувыведения активных компонентов карипразина дальнейшее повышение содержания общего карипразина в плазме может ожидаться при более длительного комбинированного приема. Поэтому комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил) противопоказан. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

индукторы CYP3A4

Комбинированный прием карипразина с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 может вызвать значительное повышение влияния общего карипразина, поэтому комбинированный прием карипразина и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный ( Hypericum perforatum ), бозентан, эфавиренз, этравирин , модафинил, нафцилин) противопоказан.

ингибиторы CYP2D6

Косвенные CYP2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме карипразина, главный путь - через CYP3A4. Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 иметь клинически значимое влияние на метаболизм карипразина.

Потенциальное воздействие карипразина на другие препараты

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Карипразин - это ингибитор P-gp in vitro в его теоретически самой кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта не полностью понятны, однако для использования таких субстратов P-gp с узкими терапевтическим индексом, как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы.

гормональные контрацептивы

Пока неизвестно, может карипразин снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, которые применяют их систематически, должны дополнительно применить барьерный метод.

фармакодинамические взаимодействия

Принимая во внимание первичные эффекты на центральную нервную систему, препарат Реагила необходимо с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 5 лет.