Реагіла

Склад

Діюча речовина: каріпразін;

1 капсула містить каріпразіна 1,5 мг, 3 мг, 4,5 мг або 6 мг.

Форма випуску

капсули тверді

За 1,5 мг по 3 мг: по 7 капсул у блістері, по 1 або 4 блістери в картонній упаковці.

За 4,5 мг або по 6 мг: по 7 капсул у блістері, по 4 блістери в картонній упаковці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Механізм дії каріпразіна ще не повністю відомий. Однак терапевтичний ефект каріпразіна може опосередковувати через комбінацію дії часткового агоніста на D 3 -, D 2 -дофамінові (значення Ki відповідно в межах 0,085-0,3 нМ проти 0,49-0,71 нМ) і 5-HT 1A -серотонінові рецептори (значення Ki в межах 1,4-2,6 нМ) і дії антагоніста на 5-HT 2B -, 5-HT 2A -серотонінові та H 1 гістамінові рецептори (значення Ki відповідно в межах 0,58-1,1 нМ , 18,8 нМ і 23,3 нМ). Каріпразін має низьку афінність по 5-HT 2C -серотоніновіх і α 1адренорецепторов (значення Ki відповідно 134 нМ і 155 нМ). Каріпразін не має значної аффинностью по холінергічних мускаринових рецепторів (IC 50> 1000 Нм). Два основних активних метаболіти - дезметил-каріпразін і дідезметіл-каріпразін - зв'язуються з рецепторами та мають профіль функціональної активності in vitro, аналогічний вихідного препарату.

фармакодинамічніефекти

Доклінічні дослідження in vivo показують, що каріпразін зв'язується з D 3 рецепторами в такій же мірі, що і з D 2 рецепторами в фармакологічно ефективних дозах. Виявлялося залежне від дози зв'язування з D 3 - і D 2 -дофаміновіми рецепторами головного мозку (з переважним зв'язуванням в ділянках з підвищеним синтезом D 3) у пацієнтів з шизофренією, які брали терапевтичні дози каріпразіна протягом 15 днів.

Вплив каріпразіна на інтервал QT був оцінений у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним порушенням. Результати моніторування ЕКГ були зібрані в 129 пацієнтів протягом 12-годинного періоду на вихідному рівні та в рівноважному стані. При використанні субтерапевтичної доз (9 мг/добу або 18 мг/добу) не було відзначено подовження інтервалу QT. У жодного з пацієнтів, які лікувалися каріпразіном, не відзначалося подовження інтервалу QT ≥ 60 мс від вихідного рівня, і жоден пацієнт не мав подовження інтервалу QT> 500 мс під час дослідження.

Фармакокінетика

Каріпразін має два фармакологічно активних метаболітів з подібною каріпразіна дією -дезметіл-каріпразін (DCAR) і дідезметіл-каріпразін (DDCAR). Загальна експозиція каріпразіна (сума каріпразіна + DCAR і DDCAR) досягає 50% від експозиції в рівноважному стані через 1 тиждень після застосування добової дози, а 90% від рівноважного стану досягається через 3 тижні. У рівноважному стані експозиція DDCAR приблизно вдвічі або втричі вище експозицію каріпразіна, а експозиція DCAR дорівнює приблизно 30% експозиції каріпразіна.

всмоктування

Абсолютнабіодоступність каріпразіна невідома. Каріпразін добре всмоктується після прийому всередину. Після багаторазових доз максимальна концентрація каріпразіна і його основних активних метаболітів в плазмі крові зазвичай досягається через 3-8 годин після застосування.

Прийом однієї дози каріпразіна 1,5 мг разом з продуктами з високим вмістом жиру (від 900 до 1000 калорій) не має значного впливу на показник C max або AUC каріпразіна (значення AUC 0-∞ підвищувався на 12%, значення C max знижувалося на 5% при прийомі лікарського засобу після їжі в порівнянні з прийомом натщесерце). Їжа також повинна мінімальний вплив на метаболіти DCAR і DDCAR.

Каріпразін може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

розподіл

На основі популяційного аналізу фармакокінетики уявний об'єм розподілу (О / Р) становив 916 л для каріпразіна, 475 л для DCAR і +1568 л для DDCAR, що вказує на значний розподіл каріпразіна і його основних активних метаболітів. Каріпразін і його основні активні метаболіти активно зв'язуються (каріпразін - на 96-97%, DCAR - на 94-97%, DDCAR - на 92-97%) з білками плазми.

метаболізм

Метаболізм каріпразіна включає деметилирования (DCAR і DDCAR), гідроксилювання (гідроксид каріпразіна, HCAR) і комбінацію деметилирования тагідроксилювання (гідрокси-дезметил-каріпразін, HDCAR і гідрокси-дідезметіл-каріпразін, HDDCAR). Надалі метаболіти HCAR, HDCAR і HDDCAR біотрансформуються до відповідних кон'югати сульфату і глюкуроніду. Додатковий метаболіт - кислота десдіхлорофеніла-піперазин-каріпразіна (DDCPPCAR) - утворюється в процесі дезалкілірування і подальшого окислення каріпразіна.

Каріпразін метаболізується CYP3A4 і в меншій мірі CYP2D6 до DCAR і HCAR. Надалі DCAR метаболізується CYP3A4 і в меншій мірі CYP2D6 до DDCAR і HDCAR. Потім DDCAR метаболізується за допомогою CYP3A4 до HDDCAR.

Каріпразін і його основні активні метаболіти є субстратами для Р-глікопротеїну (P-gp), поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1В1 і 1ВЗ (OATP1B1 і OATP1B3) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Передбачається, що взаємодія каріпразіна і інгібіторів P-gp, OATP1B1, OATP1B3 і BCRP, малоймовірно.

висновок

Висновок каріпразіна і його основних активних метаболітів в основному відбувається шляхом метаболізму в печінці. Після застосування 12,5 мг/добу каріпразіна у пацієнтів з шизофренією 20,8% дози було виведено з сечею у вигляді каріпразіна і його метаболітів.

Незмінений каріпразін виводиться в кількості 1,2% дози з сечею і 3,7% дози з калом.

Середній кінцевий період напіввиведення (1-3 дні для каріпразіна і DCAR і 13-19 днів для DDCAR) не прогнозується в часі для досягнення рівноважного стану або зниження концентрації в плазмі після припинення лікування. Для лікування пацієнтів, що приймають каріпразін, ефективний період напіввиведення має більше значення, ніж кінцевий період напіввиведення. Ефективний (функціональний) період напіввиведення становить ~ 2 дні для каріпразіна і DCAR, 8 днів для DDCAR і ~ 1 тиждень для загального каріпразіна. Концентрація загального каріпразіна в плазмі крові буде поступово зменшуватися після припинення або переривання застосування. Концентрація загального каріпразіна в плазмі знижується на 50% через 1 тиждень, а зниження концентрації загального каріпразіна більш ніж на 90% відбувається приблизно через 3 тижні.

Для лікування шизофренії у дорослих пацієнтів.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.

Одночасне застосування потужного або помірного інгібітору CYP3A4.

Одночасне застосування потужного або помірного індуктора CYP3A4.

дозування

Рекомендована початкова доза каріпразіна становить 1,5 мг один раз на добу. Згодом доза в разі потреби можна повільно підвищувати по 1,5 мг до максимальної 6 мг/добу. Найнижча ефективна доза повинна підтримуватися згідно клінічної оцінці лікаря. Через довгий період напіввиведення каріпразіна і його активних метаболітів зміни в дозуванні не будуть повністю відображатися в плазмі протягом декількох тижнів. Пацієнти треба спостерігати щодо появи побічних реакцій і відповіді на лікування протягом декількох тижнів після початку прийому каріпразіна і після кожної зміни дози.

Перехід з інших антипсихотиків на каріпразін

При переході з інших антипсихотиків на каріпразін потрібно враховувати поступове перехресне титрування з поступовим припиненням застосування попередньої терапії під час початку прийому каріпразіна.

Перехід з каріпразіна на інший антипсихотик

При переході з каріпразіна на інший антипсихотик поступового перехресного титрування не відбуватиметься, тому прийом нового антипсихотика можна починати з його низькою дози при припиненні використання каріпразіна. Потрібно враховувати, що концентрація каріпразіна і його активних метаболітів в плазмі зменшиться на 50% приблизно протягом 1 тижня.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну (CrCl) ≥ 30 мл/хв і

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (5-9 за шкалою Чайлд - П'ю) не потребують жодних коригувань дози. Безпека і ефективність каріпразіна у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (10-15 за шкалою Чайлд - П'ю) не оцінювались. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується прийом каріпразіна.

Пацієнти похилого віку

Доступних даних по лікуванню каріпразіном пацієнтів похилого віку (≥ 65 років) не вистачає для виявлення відмінностей їх відповіді на лікування від відповіді пацієнтів молодшого віку. Підбір дози для пацієнтів похилого віку має бути більш обережним.

спосіб застосування

Лікарський засіб реаг застосовувати перорально 1 раз на добу в один і той же час, незалежно від прийому їжі.

симптоми

Повідомлялося про випадковий гостре передозування (48 мг/добу) у одного пацієнта. У цього пацієнта з'явилися ортостаз і седативний ефект. Стан пацієнта повністю відновився в той же день.

Лікування при передозуванні

Лікування при передозуванні має бути підтримує, включаючи підтримку вільної прохідності дихальних шляхів, насиченням киснем і вентиляцією, а також симптоматичне. Спостереження за серцево-судинною системою повинно починатися негайно і включати ЕКГ моніторинг для виявлення можливих аритмій. У разі виникнення тяжких екстрапірамідних симптомів слід застосувати антихолінергічні препарати. Оскільки каріпразін сильно зв'язується з білками плазми, гемодіаліз не буде корисним для лікування передозування. Ретельний медичний нагляд і моніторинг повинні тривати до тих пір, поки стан пацієнта не відновиться.

Каріпразін не має специфічного антидоту.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося при застосуванні каріпразіна в діапазоні доз (1,5-6 мг), були акатизия (19%) і паркінсонізм (17,5%). Більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Побічні лікарські реакції (ПЛР) на основі об'єднаних даних з дослідження лікування шизофренії каріпразіном представлені по системам органів.

Побічні реакції розподілені за частотою виникнення наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до

Побічні реакції, що виникають у пацієнтів з шизофренією.

1 Розлади сну: безсоння, аномальні сни, кошмари, порушення циркадного ритму сну, диссомнии, гиперсомния, порушення засинання, порушення в середині сну, нічні кошмари, порушення сну, сомнамбулізм, порушення пробудження.

2 Акатизия: акатизия, психомоторна гіперактивність, збудження.

3 Паркинсонизм: акінез, брадикінезія, брадіфренія, симптом зубчастого колеса, екстрапірамідні розлади, порушення ходи, гіпокінезія, скутість в суглобах, тремор, маскообразное особа, м'язова ригідність, скелетно-м'язова скутість, ригідність потиличних м'язів, паркінсонізм

4 дистонія: блефароспазм, дистонія, м'язову напругу, оромандибулярна дистонія, кривошия, тризм.

5 Інші екстрапірамідні та рухові розлади: порушення рівноваги, бруксизм, слинотеча, дизартрія, порушення ходи, аномальний глабелярній рефлекс, гіпорефлексія, розлади рухів, синдром неспокійних ніг, гіперсалівація, порушення рухів мови.

6 Дискінезія: хореоатетоз, дискінезія, гримаси, спазм погляду, протрузія мови.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

Застосування препарату реаг не рекомендується під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Після припинення лікування каріпразіном через повільне виведення активних компонентів методи контрацепції слід застосовувати протягом не менше 10 тижнів.

Годування грудьми

До сих пір невідомо, виділяються каріпразін і його основні метаболіти з молоком людини. Каріпразін і його метаболіти виділяються з молоком щурів під час лактації. Не можна виключати впливу на новонароджених / немовлят. Під час лікування каріпразіном потрібно перервати годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування каріпразіна для дітей (у віці до 18 років) не встановлено. Немає даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Каріпразін має слабкий або помірний вплив на здатність пацієнтів керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Пацієнтів потрібно застерегти від роботи з небезпечними механізмами, включаючи автотранспортом, поки вони не будуть повністю впевнені, що лікарський засіб реаг не має на них негативного впливу.

Потенційний вплив інших препаратів на каріпразін

Метаболізм каріпразіна і його основних активних метаболітів, дезметил-каріпразіна (DCAR) і дідезметілу-каріпразіна (DDCAR), переважно опосередкований CYP3A4 з мінімальним впливом CYP2D6.

інгібітори CYP3A4

Кетоконазол, сильний інгібітор CYP3A4, призводить до підвищення вмісту загального каріпразіна (сума каріпразіна і його активних метаболітів) в плазмі в 2 рази протягом нетривалого (4 дні) супутнього застосування, якщо враховуються незв'язані або незв'язані + пов'язані компоненти.

Через довгий період напіввиведення активних компонентів каріпразіна подальше підвищення вмісту загального каріпразіна в плазмі може очікуватися при більш тривалого комбінованого прийому. Тому комбінований прийом каріпразіна з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, боцепревір, кларитроміцин, кобіцістат, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол, дилтіазем, еритроміцин, флуконазол, верапаміл) протипоказаний . Слід уникати вживання грейпфрутового соку.

індуктори CYP3A4

Комбінований прийом каріпразіна з потужними або помірними індукторами CYP3A4 може викликати значне підвищення впливу загального каріпразіна, тому комбінований прийом каріпразіна і потужних або помірних індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), бозентан, ефавіренз, етравірин , модафинил, нафцилін) протипоказаний.

інгібітори CYP2D6

Непрямі CYP2D6 шляху відіграють незначну роль в метаболізмі каріпразіна, головний шлях - через CYP3A4. Тому малоймовірно, що інгібітори CYP2D6 мати клінічно значущий вплив на метаболізм каріпразіна.

Потенційний вплив каріпразіна на інші препарати

Субстрати P-глікопротеїну (P-gp)

Каріпразін - це інгібітор P-gp in vitro в його теоретично самої кишкової концентрації. Клінічні наслідки цього ефекту не цілком зрозумілі, проте для використання таких субстратів P-gp з вузькими терапевтичним індексом, як дабігатран і дігоксин, може знадобитися посилений моніторинг і коригування дози.

гормональні контрацептиви

Поки невідомо, може каріпразін знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінки, які застосовують їх систематично, повинні додатково застосувати бар'єрний метод.

фармакодинамічні взаємодії

Беручи до уваги первинні ефекти на центральну нервову систему, препарат реаг необхідно з обережністю застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії і алкоголем.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.