Ламотрин

Ламотрин - це протиепілептичний препарат, що також називається протисудомним засобом. Використовується як монотерапія та додаткова терапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса - Гасто. Діючою речовиною є ламотриджин, який взаємодіє з оболонками клітин нервової системи та перешкоджає виділенню збуджуючого передавача (медіатора) - глутамату. Надмірне вивільнення цієї амінокислоти вважається основною причиною виникнення епілептичного нападу. Крім епілепсії, препарат також використовується у психіатричній практиці в людей із біполярним розладом першого типу.

Засіб реалізується лише в таблетованій формі, проте у великому діапазоні дозування:

• Ламотрин 25 мг: частіше використовується на початкових стадіях лікування (1–2 тиждень) і у вагітних жінок або жінок, які годують грудьми.
• Ламотрин 50 мг: застосовується починаючи із 3 тижня терапії.
• Ламотрин 100 мг: призначається при використанні гормональних препаратів.

У складі кожної таблетки міститься не лише ламотриджин, туди також входить відповідна кількість сахарину натрію. Це необхідно враховувати при дотриманні дієти з обмеженим вживанням солі.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – похідна речовина фенілтриазину – протиепілептичний засіб, механізм дії якого пов’язаний з блокадою потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення збуджуючих нейротрансмітерів, насамперед глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому всередину препарат швидко та повністю абсорбується у травному тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години. Ламотриджин зазнає інтенсивного метаболізму, основним метаболітом є N-глюкуронід. У дорослих період напіввиведення становить 29 годин. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих. Виводиться, головним чином, у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж у дорослих.

Особливі групи пацієнтів.

Діти. Кліренс залежно від маси тіла у дітей вищий, ніж у дорослих, найвищі показники - у дітей віком до 5 років. Період напіввиведення ламотриджину у дітей зазвичай коротший, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 годин при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів, як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до 45 - 50 годин при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.

Пацієнти літнього віку. Повідомлялось, що результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією, які брали участь в одному дослідженні, виявив, що кліренс ламотриджину не змінився клінічно значущою мірою. Є дані, що після одноразових доз явний кліренс зменшився на 12 % з 35 мл/хв/кг у пацієнтів віком 20 років до 31 мл/хв/кг у пацієнтів віком 70 років. Зниження після 48 тижнів лікування становило 10 % від 41 мл/хв у молодих пацієнтів до 37 мл/хв у літніх пацієнтів. Повідомлялось, що фармакокінетика ламотриджину була вивчена у пацієнтів літнього віку, яким була призначена одноразова доза 150 мг. Також повідомлялося, що середнє значення кліренсу у пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться між середнім значенням кліренсу (від 0,31 до 0,65 мл/хв/кг), отриманого у дослідженнях, проведених серед дорослих пацієнтів не літнього віку після отримання ними одноразової дози від 30 до 450 мг.

Пацієнти з порушенням функцій нирок. Під час досліджень пацієнтам із хронічними порушеннями функцій нирок та пацієнтам на гемодіалізі було застосовано одноразову дозу у 100 мг ламотриджину. Середні значення CL/F становили 0,42 мл/хв/кг (хронічні порушення функцій нирок), 0,33 мл/хв/кг (період між гемодіалізом) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових пацієнтів. Середній період напіввиведення з плазми крові становив 42,9 години (хронічні порушення функцій нирок), 57,4 години (період між гемодіалізом) та 13,0 години (під час гемодіалізу), порівняно з 26,2 години у здорових пацієнтів. Впродовж чотиригодинної сесії гемодіалізу кількість ламотриджину знижувалася приблизно на 20 % (від 5,6 до 35,1). Для даної групи пацієнтів визначення початкової дози ламотриджину має ґрунтуватись на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функцій печінки. Фармакокінетичне дослідження одноразової дози проводилось з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функцій печінки та здорових добровольців. Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31 мл/хв/кг, 0,24 мл/хв/кг та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі ступенем А, В та С (за класифікацією Чайльда - П’ю) порушення функцій печінки відповідно порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових пацієнтів. Зазвичай початкова, підвищена та підтримуюча дози мають бути зменшені приблизно на 50 % для пацієнтів із помірним ступенем порушення функцій печінки (ступінь В за класифікацією Чайльда - П’ю) та на 75 % у пацієнтів з тяжким ступенем (ступінь С за класифікацією Чайльда - П’ю) порушення функцій печінки. Підвищену та підтримуючу дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Схеми лікування при епілепсії

Схеми лікування при біполярному розладі:

Для забезпечення підтримки терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та змінювати дозу у разі зміни маси тіла. Цілком ймовірно, що пацієнти віком від двох до шести років потребують підтримуючої дози, що наближається до верхньої межі рекомендованого діапазону.

Жінки, які застосовують гормональні контрацептиви. Відомо, що застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) підвищує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може знадобитися застосування більш високих підтримуючих доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймали, спостерігалося дворазове підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як терапії першої лінії (наприклад, постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи).

Перед початком прийому таблеток Ламотрину та кожного разу при повторному вживанні препарату слід прочитати офіційну інструкцію до лікарського засобу. У разі виникнення запитань слід звернутися за консультацією до лікаря.

Ліки приймаються внутрішньо, з їжею чи без неї, відповідно до вказівок лікаря. Таблетки Ламотрин слід ковтати цілком, тому що при їх жуванні може з’являтися неприємний гіркий присмак. Дозування препарату залежить від стану здоров’я, реакції на терапію та використання певних взаємодіючих ліків. Регулярність прийому — запорука успішного лікування. Цьому сприяє те, що купити Ламотрин можна в мережі аптек-партнерів МІС Аптека 9-1-1.

Симптоми та ознаки: Повідомлялося про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були: атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади, кома. Також при передозуванні повідомлялось про розширення комплексу QRS (затримка внутрішньошлуночкової провідності). Розширення комплексу QRS до більше ніж 100 мсек може бути пов’язане з більш тяжкою токсичністю.

Лікування: Пацієнта необхідно госпіталізувати у відділення інтенсивної терапії для проведення відповідної симптоматичної та підтримуючої терапії. Необхідно застосувати терапію, направлену на зниження абсорбції (активоване вугілля), якщо це необхідно. Додаткове лікування призначається за клінічними показаннями. Немає досвіду застосування гемодіалізу для лікування передозування. У шести добровольців із нирковою недостатністю 20 % ламотриджину було виведено з організму під час 4-годинного сеансу гемодіалізу.

Крім своїх корисних впливів, більшість ліків можуть викликати небажані ефекти. Проте варто зазначити, що вони виникають далеко не у всіх пацієнтів.

Дуже часті побічні ефекти ламотриджину (ними страждає понад 1 з 10 осіб):

• шкірний висип, який може бути помилково діагностований як інфекція;
• головний біль, агресивність, дратівливість.

Загальні небажані ефекти (до них схильні менш ніж 1 особа з 10):

• болі у спині чи суглобах;
• погане самопочуття (нудота чи блювота), діарея;
• почуття запаморочення, втоми чи сонливості;
• сухість у роті;
• алопеція;
• почуття збудження чи роздратування, труднощі зі сном, відчуття нестійкості або хиткості;
• порушення з боку системи крові, нирок, печінки.

Заборонено використовувати препарат у разі розвитку алергічних реакцій до ламотриджину. Ліки з обережністю застосовуються в пацієнтів із суїцидальними думками та схильностями до алергій.

Деякі стани організму також впливають на доступність та дозування ламотриджину:

1. Ниркова недостатність: при цьому стані є ризик накопичення лікарської речовини, що може призвести до передозування.
2. Діти: у зв’язку з недостатньою клінічною базою досліджень впливу на ріст та гармонійний розвиток застосування до 2 років обмежене.
3. Вагітність та годування груддю: у мінімальних терапевтичних дозуваннях препарат не має виражених побічних ефектів. Різка відміна ліків може призвести до розвитку епілептичних нападів. А це, у свою чергу, негативно позначиться на здоров’ї матері та дитини.
4. Літній вік: не слід застосовувати.

Найчастіше Ламотрин використовується як монотерапія — застосування тільки одних ліків. Однак у результаті проведених клінічних випробувань було встановлено, що певні хімічні речовини конкурують за ферменти перетворення препарату в організмі людини, у тому числі:

• Гормональні контрацептиви: підвищують швидкість розподілу по організму, унаслідок чого рекомендується призначати подвійну дозу.
• Інші протисудомні засоби: призначаються з обережністю з урахуванням ефектів зниження чи посилення ефективності препарату на етапі перетворень в організмі людини.

Для пацієнтів, які отримують терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином та відповідними індукторами глюкуронізації. За даними досліджень, за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для пацієнтів, які отримують терапію лопінавіром/ритонавіром, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для супутнього застосування ламотриджину з відповідними індукторами глюкуронізації.

Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окисних ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, однак цей ефект є помірним і не має значних клінічних наслідків.

Застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшує AUC та максимальну концентрацію ламотриджину в плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32% та 6% відповідно. Дані вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) показали, що ламотриджин, але не N (2) -глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 в потенційно клінічно значущих концентраціях. Ламотриджин є інгібітором ГКТ 2 з показниками IC50 53,8 мкм та 186 мкм відповідно. Контроль рівня ламотриджину в плазмі слід проводити до і протягом 2 тижнів після початку або відміни атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності корекції дози ламотриджину.

Повідомлялося, що в дослідженні за участю добровольців було виявлено, що спільне застосування фельбамату в дозі 1200 мг 2 рази на добу та ламотриджину в дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не впливає на клінічно значний вплив на фармакокінетику останнього. Згідно з даними ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які отримували ламотриджин, з або без габапентином, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, доступні дані досліджень показують, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro показали, що ламотриджин не впливає на зв'язування інших протиепілептичних препаратів із білками плазми.

Відомо, що потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацитамом та Ламікталом була вивчена шляхом оцінки рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Згідно з цими даними речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Шкірні висипи

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипів. У більшості випадків висипи помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, які вимагають госпіталізації та відміни лікарського засобу. До них належать випадки виникнення висипів, що потенційно загрожують життю, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, а також лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS); також відома як синдром гіперчутливості (HSS). Відомо, що у дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжких шкірних висипів становила приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000).

Епілепсія

Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипів), дозу ламотриджину слід зменшувати поступово, не менше 2 тижнів. За опублікованими даними, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність та синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином. Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращення стану. У пацієнтів, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади. Є дані, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування комбінацією протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома. При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Повідомлялося про ГЛГ у пацієнтів, які приймали ламотриджин. ГЛГ характеризується такими ознаками та симптомами, як лихоманка, висипання, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, цитопенія, підвищення сироваткової концентрації феритину, гіпертригліцеридемія та порушення функції печінки та згортання крові. Симптоми виникають зазвичай протягом 4 тижнів від початку лікування. Пацієнтів слід поінформувати про симптоми, пов'язані з ГЛГ, а також слід порадити негайно звернутися до лікаря у разі появи цих симптомів під час лікування ламотриджином. Необхідно негайно оглянути пацієнтів, у яких розвиваються ці ознаки та симптоми, та розглянути діагноз ГЛГ. Слід негайно припинити терапію ламотриджином, якщо іншу причину розвитку симптомів не можна встановити.

Клінічне погіршення та суїцидальний ризик

У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу та існують свідчення того, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик. За даними мета-аналізу із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику шляхом застосування ламотриджину. Тому пацієнтів слід ретельно спостерігати за суїцидальними намірами та поведінкою. У разі появи таких ознак пацієнтам і тим, хто доглядає їх, слід звернутися за медичною допомогою. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які приймають ламотриджин з приводу біполярних розладів, щоб не пропустити клінічне погіршення (включаючи появу нових симптомів) або суїцидальність, особливо на початку курсу лікування або зміни дози.

Виходячи з індивідуальних особливостей сприйняття препарату, пацієнт із лікарем вирішує, чи варто сідати за кермо. Це зумовлено ризиком розвитку таких небажаних ефектів, як двоїння в очах та запаморочення, що може вплинути на можливість вести транспортний засіб.

1. Компендіум — лікарські препарати;
2. Державний реєстр лікарських засобів;
3. JAMA.