Верапамил-Дарница раствор для инъекций 2,5 мг/мл в ампулах по 2 мл 10 шт

Фармакодинамические параметры. верапамил, синтетическое производное папаверина, является недигидропиридиновым блокатором медленных кальциевых каналов l-типа. эффекты верапамила вызваны селективным ингибированием трансмембранного тока ca2+ в клетках миокарда, гладких мышцах стенки коронарных и системных артерий и внутрисердечной проводящей системы.

Верапамил замедляет проведение возбуждения и продлевает эффективный рефрактерный период внутри АV-узла в зависимости от скорости проведения возбуждения. Этот приводит к урежению желудочкового ритма у пациентов с трепетанием предсердий и/или мерцательной аритмией и быстрым ответом желудочков. Прерывая повторный вход возбуждения в AV-узле (механизм re-entry), верапамил восстанавливает нормальный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией. Верапамил не влияет на проведение возбуждения через дополнительные пути; не изменяет нормальный потенциал действия в предсердиях или время проведения возбуждения в области межжелудочковой перегородки, однако снижает амплитуду, скорость деполяризации и проводимость в гипополяризованных волокнах. Верапамил оказывает местный анестезирующий эффект, в 1,6 раза превышающий таковой прокаина.

Снижение тонуса гладких мышц сосудов предотвращает спазмы коронарных артерий как в участках с нормальным кровотоком, так и в зонах ишемии.

Верапамила гидрохлорид оказывает антигипертензивное действие, вызывая периферическую вазодилатацию и снижая ОПСС без рефлекторной тахикардии. Верапамил не ослабляет гемодинамический ответ на изометрическую или изотоническую нагрузку.

Верапамил снижает потребление кислорода миокардом, непосредственно оказывая влияние на энергозатратные метаболические процессы в кардиомиоците (путем незначительного снижения ЧСС и сократительной способности сердечной мышцы) и опосредованно уменьшая ОПСС (за счет снижения постнагрузки как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке).

Верапамил повышает эффективность механической работы сердца.

У большинства пациентов, в том числе с органическими заболеваниями сердца, отрицательному инотропному действию верапамила противодействует снижение постнагрузки, и сердечный индекс обычно не снижается.

Введение верапамила не влияет на общий уровень кальция в плазме крови.

После однократного в/в введения верапамила гемодинамические эффекты достигают пика в течение 5 мин и сохраняются в течение 10–20 мин; эффекты влияния на AV-узел проявляются через 1–2 мин, достигая максимума через 10–15 мин, и сохраняются в течение 10–20 мин. Воздействие на AV-узел может продолжаться до 6 ч. Обычно используемые в/в дозы 5–10 мг верапамила вызывают кратковременное, как правило бессимптомное снижение нормального системного АД, ОПСС и сократимости миокарда; давление наполнения левого желудочка слегка повышено.

Фармакокинетические параметры. После в/в инфузии у человека верапамил выводится биэкспоненциально с быстрой ранней фазой распределения (Т_½ около 4 мин) и более медленной терминальной фазой элиминации (Т_½ 2–5 ч). Введенный в/в верапамил быстро метаболизируется.

У здоровых людей перорально введенный верапамил (90%) быстро всасывается в тонкой кишке. Около 90% верапамила связывается с белками плазмы крови. Биодоступность составляет 20–35% (увеличивается при многократном применении). C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема. Т_½ составляет 3–7 ч при однократном приеме и 4,5–12 ч — при курсовом. Многократное введение per os 120 мг верапамила каждые 6 ч обусловливает содержание верапамила в плазме крови в диапазоне 125–400 нг/мл.

Подвергается интенсивному метаболизму, опосредованному системой цитохрома Р450, при первом прохождении через печень с образованием 12 метаболитов. Основными метаболическими путями верапамила являются N-деалкилирование (с помощью CYP 3A4 и CYP 1A2) и N-деметилирование (CYP 3A4). В количествах, превышающих следовые, в плазме крови определяется только метаболит верапамила норверапамил (проявляет 20% сердечно-сосудистой активности исходного соединения). Приблизительно 70% введенной дозы верапамила экскретируется в течение 5 сут с мочой. С калом — 16%. Около 3–4% дозы выводится из организма в неизмененном виде. Ни верапамил, ни норверапамил не удаляются при проведении гемодиализа.

Т_½ увеличивается у лиц пожилого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм замедляется, а Т_½ увеличивается до 14–16 ч.

Таблетки

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

трепетание/фибрилляция предсердий с быстрым AV-проведением (кроме синдрома WPW);

стабильная стенокардия напряжения;

стенокардия покоя;

вазоспастическая стенокардия;

постинфарктная стенокардия у пациентов без сердечной недостаточности при наличии противопоказаний к назначению блокаторов β-адренорецепторов;

АГ.

Р-р

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

фибрилляция предсердий (кроме синдрома WPW);

нестабильная стенокардия у пациентов при наличии противопоказаний к назначению нитратов и/или блокаторов β-адренорецепторов (в том числе вазоспастическая стенокардия);

АГ;

гипертонический криз.

У детей применяют при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

Таблетки. дозу подбирают индивидуально. таблетку принимают целиком, в положении сидя или стоя, во время или сразу после приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые и подростки с массой тела 50 кг

Терапия ИБС, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий: суточная доза — 120–480 мг (в 3–4 приема).

Терапия АГ: суточная доза — 120–360 мг (в 3 приема).

Дети (исключительно при сердечных аритмиях)

6 лет: суточная доза — 80–120 мг (в 2–3 приема).

6–14 лет: суточная доза — 80–360 мг (в 2–4 приема).

При снижении функции почек верапамила гидрохлорид применяют с осмотрительностью.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью, с низких доз (40 мг 2–3 раза в сутки на начальном этапе).

Отмена препарата после продолжительного лечения должна быть постепенной.

Длительность лечения определяется индивидуально врачом.

Р-р вводят в/в медленно (≥2 мин; под наблюдением медицинского персонала, с контролем ЭКГ и АД).

Если верапамил пациенту с нестабильной стенокардией в качестве стартового лечения вводят в/в, необходимо как можно быстрее осуществить переход на пероральный прием препарата.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг стартовая доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, составляет 2 мл; при необходимости через 5–10 мин вводят еще 2 мл.

Возможно дальнейшее капельное введение в течение 1 ч 2–4 мл Верапамила-Дарница, разведенных в 0,9% р-ре NaCl либо 5% р-ре глюкозы (с рН 6,5).

При в/в введении средняя суточная доза: ≤100 мг верапамила гидрохлорида.

При снижении функции печени применение верапамила гидрохлорида начинают с осторожностью.

Дети. При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед в/в введением необходимо проведение дигитализации.

Доза Верапамила-Дарница, р-р для инъекций, у детей:

новорожденные — 0,3–0,4 мл;

грудной возраст — 0,3–0,8 мл;

1 год — 5 лет — 0,8–1,2 мл;

6–14 лет — 1–2 мл.

Детям 1-го года жизни Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, вводят только по жизненным показаниям при отсутствии других вариантов терапии.

Применение Верапамила-Дарница отменяют немедленно после наступления результата.

Кардиогенный шок;

инфаркт миокарда (в острой фазе) с осложнениями (сердечная недостаточность, снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.);

тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или AV-блокада (II и III степень), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

снижение ЧСС ≤50 уд./мин, АД ≤90/60 мм рт. ст.;

синдром слабости синусового узла (СССУ), исключение — пациенты с имплантированным искусственным водителем ритма;

сердечная недостаточность (стадия декомпенсации);

фибрилляция предсердий с сопутствующим синдромом WPW;

гиперчувствительность к активному фармацевтическому ингредиенту препарата или другим его составляющим.

Противопоказано в/в введение на фоне приема блокаторов β-адренорецепторов (исключение — проведение реанимационных мероприятий).

При острой коронарной недостаточности в/в введение верапамила должно быть тщательно обосновано (исключить инфаркт миокарда) с обязательным контролем состояния больного.

Бронхиальный спазм;

абдоминальная боль и дискомфорт, ощущение переполнения желудка, тошнота, рвота, запор, кишечная непроходимость, гингивит и кровоточивость десен;

гепатит (с преходящим повышением активности ферментов печени);

снижение толерантности к глюкозе;

тиннитус, головокружение; головная боль, обморок, заторможенность, сонливость, повышенная утомляемость, астения, депрессия, тревожность, экстрапирамидные нарушения, синдром Паркинсона, хореоатетоз, парестезии, тремор, судороги;

AV-блокада (любая степень), снижение ЧСС (≤50 уд./мин) или повышение ЧСС (≥90 уд./мин), сердечная недостаточность (увеличение выраженности или возникновение); стенокардия, инфаркт миокарда, выраженное снижение АД, нарушения ритма сердца, приливы крови, периферические отеки;

реакции гиперчувствительности;

отек Квинке, синдром Стивенса — Джонсона, полиморфная эритема, сыпь (пятнисто-папулезная), крапивница, алопеция, эритромелалгия, зуд, пурпура, фотодерматит, повышенное потоотделение;

боль в мышцах, суставах, мышечная слабость, обострение myastenia gravis, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна;

эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея;

увеличение массы тела, агранулоцитоз, преходящая (на фоне C_max  в плазме крови верапамила) потеря зрения, отек легких, бессимптомное снижение содержания тромбоцитов (150⋅10⁹/л).

У новорожденных и детей грудного возраста после в/в введения редко — выраженные нарушения гемодинамики (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Снижение ад ≤90/60 мм рт. ст. (как правило транзиторное и бессимптомное) часто отмечается при в/в введении верапамила гидрохлорида.

Возможно развитие AV-блокады (II–III степень), выраженное снижение ЧСС и асистолия (у пациентов с СССУ). У пациентов без СССУ асистолия как правило кратковременная (с самостоятельным возвращением к AV-ритму либо нормальному синусовому ритму).

В случае развития AV-блокады II–III степени (либо блокады ножек пучка Гиса) необходимо снизить дозу либо отменить применение верапамила.

Возможно острое ухудшение состояния у больных сердечной недостаточностью средней и тяжелой степени. Пациентам с нетяжелой сердечной недостаточностью с целью контроля состояния показано предварительное применение сердечных гликозидов и диуретиков. Необходимо наблюдение относительно развития AV-блокады и снижения ЧСС (≤50 уд./мин) при сочетанном применении с сердечными гликозидами.

В течение периода за 48 ч до и 24 ч после введения верапамила гидрохлорида не применяют дизопирамид.

Верапамил-Дарница, р-р для инъекций, в начале терапии применяют исключительно в условиях стационара (с возможностью проведения реанимации) с наблюдением за состоянием пациентов (ЭКГ, кардиомониторинг).

Таблетки Верапамил-Дарница содержат 31,4 мг лактозы моногидрата (необходимо принимать во внимание пациентам с непереносимостью некоторых сахаров).

Верапамил не применяют в I и II триместр беременности. Прием в III триместр беременности — в случае крайней необходимости, если польза от применения препарата превышает риск для матери и ребенка.

Верапамил в период кормления грудью применяют исключительно при крайней необходимости для матери.

Детям верапамила гидрохлорид, р-р для инъекций, применяют с осмотрительностью.

Возможно нарушение реакции при выполнении деятельности, требующей усиленного внимания и быстроты реакций.

Сочетанное применение с верапамилом:

•противоаритмические средства, блокаторы β-адренорецепторов — кардиоваскулярный эффект суммируется (выраженное снижение АД, ЧСС, AV-блокада, сердечная недостаточность — усиление либо возникновение);

•снижается пероральный клиренс хинидина. Возможно снижение АД ≤90/60 мм рт. ст., развитие отека легких (у больных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией);

•клиренс флекаинидина в плазме крови изменяется минимально (≈10%);

•у больных стенокардией увеличивается AUC (≈32,5%) и С_mах (≈41%) метопролола, AUC (≈65%) и С_mах (≈94%) пропранолола;

• празозин, теразозин — дополнительное снижение АД (повышение С_mах празозина (≈40%) без влияния на Т_½; повышение AUC (≈24%) и С_mах (≈25%) теразозина);

•антигипертензивные, мочегонные средства, вазодилататоры — усиление гипотензивного эффекта;

•противовирусные (ВИЧ) средства — возможно повышение в крови содержания верапамила;

•карбамазепин — повышение уровня карбамазепина, развитие его нейротоксических побочных эффектов. Повышение AUC карбамазепина (≈46%) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией;

•литий — повышение нейротоксичности;

•кларитромицин, эритромицин, телитромицин могут повысить уровень верапамила;

•рифампицин — возможно снижение гипотензивного эффекта. Уменьшение AUC (≈97%) верапамила, его С_mах (≈94%) и биодоступности после перорального применения (≈92%);

•увеличивается экспозиция колхицина (не сочетают);

•ингаляционные анестетики применяют с осторожностью;

•возможно усиление действия нейромышечных блокаторов;

•ацетилсалициловая кислота — вероятно повышение риска кровотечения;

•этанол — повышение его содержания в плазме крови;

•повышается уровень ловастатина, аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила (на ≈42,8%):

•симвастатин — увеличение AUC в ≈2,6 раза, С_mах — в 4,6 раза;

•взаимодействия с верапамилом не происходит у флувастатина, правастатина и розувастатина;

•повышается С_mах дигоксина на 45–53%, С_ss — на 42%, AUC — на 52%;

•снижается клиренс дигитоксина;

•циметидин увеличивает AUC с соответствующим снижением клиренса верапамила;

•повышается С_mах глибурида (на ≈28%), AUC (на 26%);

•снижается пероральный и системный клиренс теофиллина (на ≈20%, у курильщиков — на 11%);

•увеличивается AUC (≈15%) имипрамина (на дезипрамин — активный метаболит — не влияет);

•при сочетанном пероральном применении у больных мелкоклеточным раком легких повышается AUC (≈89%) и С_mах (≈61%) доксорубицина;

•фенобарбитал повышает в 5 раз пероральный клиренс верапамила;

•мидазолам — увеличение AUC в 3 раза и С_mах (в 2 раза);

•буспирон — увеличение AUC и С_mах (в 3–4 раза);

•алмотриптан — увеличение AUC на 20%, С_mах (на 24%);

•циклоспорин — увеличение AUC, С_mах, С_ss (на ≈45%);

•возможно повышение уровня эверолимуса, сиролимуса, такролимуса;

•грейпфрутовый сок увеличивает AUC и С_mах верапамила (T_½ и почечный клиренс не изменяются);

•зверобой обыкновенный уменьшает AUC и С_mах верапамила.

Р-р верапамила гидрохлорида не смешивают с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. Не разводят р-рами с натрия лактатом в составе, а также любым раствором с рН 6,0.

Проявляется значительной артериальной гипотензией, сердечными аритмиями, которые ведут к развитию шока и остановке сердечной деятельности, головокружением, ступором, снижением уровня калия в крови, гипергликемией, метаболическим ацидозом, гипоксией, кардиогенным шоком (с отеком легких), снижением почечной функции и судорогами.

Вне зависимости от времени, прошедшего после приема верапамила, проводят промывание желудка.

Осуществляют непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не проводят. Требуется проведение гемофильтрации и плазмафереза.

Специфический антидот — кальций. Вводят в/в 10–20 мл 10% р-ра глюконата кальция. При потребности — повторяют либо дополнительно осуществляют капельную инфузию.

В случае AV-блокады (II и III степень), синусовой брадикардии, остановки сердца — атропин, изопреналин, орципреналин или электрокардиостимуляция.

Устранение артериальной гипотензии — допамин (в дозе до 25 мкг/кг/мин), добутамин (в дозе до 15 мкг/кг/мин) или норэпинефрин; на ранних этапах — введение р-ра Рингера или 0,9% NaCl. Необходимая концентрация Ca²⁺ в плазме крови: верхняя граница нормы или несколько выше нормы.

При температуре ≤25 °с в оригинальной упаковке. не подвергать замораживанию.

Действующее вещество: verapamil;

1 мл раствора содержит верапамила гидрохлорида 2,5 мг;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота лимонная, моногидрат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная (1 М), вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сердце.

Код АТХ С08D А01.

Фармакодинамика

Верапамил, действующее вещество лекарственного средства, блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки сердца и гладких мышц сосудов. Он непосредственно уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет влияния на энергетически затратные процессы метаболизма в клетках миокарда и уменьшения постнагрузки.

Благодаря блокированию кальциевых каналов гладкой мускулатуры коронарных артерий приток крови к миокарду усиливается, даже в постстенотических участках, и спазм коронарных артерий снимается. Эти свойства определяют антиишемическую и антиангинальную эффективность лекарственного средства при всех формах ишемической болезни сердца.

Антигипертензивная эффективность лекарственного средства обусловлена уменьшением сопротивления периферических сосудов без увеличения частоты сердечных сокращений как рефлекторного ответа. Нежелательных изменений физиологических величин давления крови не наблюдается.

Лекарственное средство оказывает выраженное антиаритмическое действие, особенно при наджелудочковой аритмии. Оно задерживает проведение импульса в атриовентрикулярном узле, в результате чего, в зависимости от типа аритмии, возобновляется синусовый ритм и/или частота сокращений желудочков нормализуется.

Фармакокинетика

Приблизительно 90 % верапамила связывается с белками плазмы. В результате экстенсивного метаболизма верапамила образуется большое количество метаболитов. Из метаболитов только норверапамил является фармакологически активным (приблизительно 20 % от гипотензивной активности верапамила). При внутривенном введении период полувыведения верапамила двухфазный: ранний – почти 4 минуты, конечный – 2-5 часов. Антиаритмическое действие при внутривенном введении развивается в течение 1-5 минут (как правило, менее 2 минут), гемодинамические эффекты – в течение 3-5 минут. При внутривенном введении антиаритмическое действие длится приблизительно 2 часа, гемодинамическое − 10-20 минут. У пациентов с нарушениями функции печени выведение верапамила замедляется. Приблизительно 70 % верапамила гидрохлорида выводится в виде метаболитов почками, лишь 3-4 % лекарственного средства выводится в неизмененном виде. Благодаря этому нарушения функции почек не влиют на фармакокинетику верапамила. Приблизательно 16 % верапамила выводится с испражнениями.

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; трепетание/мерцание предсердий (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW)).

Нестабильная стенокардия у пациентов, которым противопоказаны нитраты и/или β˗адреноблокаторы, включая вазоспастическую стенокардию, вариантную стенокардию, стенокардию Принцметалла.

Артериальная гипертензия; гипертонический криз.

В педиатрической практике – при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии.

• Кардиогенный шок.
• Острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями (брадикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность).
• Тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная или атриовентрикулярная блокада II и III степени, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.
• Брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 уд/мин, артериальная гипотензия с уровнем артериального давления менее 90 мм рт. ст.
• Синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов, которым имплантирован искусственный водитель ритма.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Трепетание/мерцание предсердий с сопутствующим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта (риск возникновения желудочковой тахикардии).
• Гиперчувствительность к верапамилу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Противопоказано применять внутривенно пациентам, которые принимают β˗адреноблокаторы (кроме реанимационных мероприятий).

В случае острой коронарной недостаточности внутривенное введение лекарственного средства должно быть тщательным образом обосновано (необходимо исключить возможность инфаркта миокарда), за состоянием пациента нужно тщательно наблюдать.

Верапамила гидрохлорид метаболизируется цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2С18. Верапамил является ингибитором ферментов CYP3A4 и Р˗гликопротеинов (Р-gp). Сообщалось о клинически важных взаимодействиях с ингибиторами CYP3A4, сопровождавшихся повышением уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 вызывали снижение плазменных уровней верапамила гидрохлорида, поэтому необходим мониторинг на предмет взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Антиаритмические средства, β-адреноблокаторы: взаимное усиление кардиоваскулярного действия (AV-блокада высокой степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления).

Хинидин:Уменьшение орального клиренса хинидина (~35 %). Может развиться артериальная гипотензия, а у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией – отек легких.

Флекаинидин:Минимальное действие на клиренс флекаинидина в плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови.

Метопролол: увеличение AUC метопролола (~32,5 %) и С_mах (~41 %) у пациентов со стенокардией.

Пропранолол:Увеличение AUC пропранолола (~65 %) и С_mах (~94 %) у пациентов со стенокардией.

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры: усиление гипотензивного эффекта.

Празозин, теразозин: дополнительный гипотензивный эффект (празозин: повышение С_mах празозина (~40 %) без влияния на период полувыведения; теразозин: повышение AUC теразозина (~24 %) и С_mах (~25 %)).

Противовирусные (ВИЧ) средства: плазменные концентрации верапамила могут расти. Назначать с осторожностью или может потребоваться снижение дозы верапамила.

Карбамазепин:Повышение уровня карбамазепина, повышение нейротоксических побочных эффектов карбамазепина – диплопия, головная боль, атаксия, головокружение. Повышение AUC карбамазепина (~46 %) у больных с рефрактерной парциальной эпилепсией.

Литий:Повышение нейротоксичности лития.

Противомикробные средства: кларитромицин, эритромицин, телитромицин: возможно повышение уровня верапамила.

Рифампицин: возможно снижение гипотензивного эффекта. Снижение AUC верапамила (~97 %), С_mах (~94 %), биодоступности после перорального применения (~92 %).

Колхицин:Комбинированное назначение с верапамилом не рекомендуется из-за увеличенной экспозиции колхицина.

Ингаляционные анестетики: необходимо назначать с осторожностью, чтобы предотвратить чрезмерное угнетение кардиоваскулярной деятельности.

Сульфинпиразон:Повышение орального клиренса верапамила в 3 раза, биодоступности – на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Нейромышечные блокаторы: возможно усиление действия из-за верапамила гидрохлорида.

Ацетилсалициловая кислота: повышение возможности кровоточивости.

Этанол:Повышение уровня этанола в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы: лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил, необходимо начинать с возможных самых низких доз, постепенно увеличивая. Если пациенту, уже принимающему верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА редуктазы, следует учесть необходимость снижения дозы статинов и подобрать дозирование в соответствии с концентрацией холестерина в плазме крови.

Аторвастатин:Возможно повышение уровня аторвастатина. Аторвастатин увеличивает AUC верапамила примерно на 42,8 %.

Ловастатин:Возможно повышение уровня ловастатина.

Симвастатин:Увеличение AUC симвастатина примерно в 2,6 раза, С_mах симвастатина в − 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются цитохромом CYP3A4 и не взаимодействуют с верапамилом.

Дигоксин:У здоровых людей повышается С_mах дигоксина на 45-53 %, Сss – на 42 %, AUC – на 52 %.

Дигитоксин:Уменьшение клиренса дигитоксина (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %).

Циметидин: увеличение AUC R- (~25 %) и S- верапамила (~40 %) с соответствующим снижением клиренса R-и S-верапамила.

Антидиабетические препараты (глибурид): повышение С_mах глибурида примерно на 28 %, AUC – на 26 %.

Теофиллин:Снижение орального и системного клиренса примерно на 20 %, у курильщиков – на 11 %.

Имипрамин:Увеличение AUC (~15 %) без влияния на активный метаболит дезипрамин.

Доксорубицин:При одновременном применении доксорубицина и верапамила (перорально) повышается AUC (~89 %) и С_mах доксорубицина в плазме крови (~61 %) у больных с мелкоклеточным раком легких. У больных в стадии прогрессирующей опухоли значительных изменений фармакокинетики доксорубицина при одновременном внутривенном применении верапамила не наблюдается.

Фенобарбитал: повышает оральный клиренс верапамила в 5 раз.

Буспирон:Увеличение AUC и С_mах в 3-4 раза.

Мидазолам:Увеличение AUC в 3 раза и С_mах – в 2 раза.

Алмотриптан:Увеличение AUC на 20 %, С_mах – на 24 %.

Циклоспорин: увеличение AUC, С_mах, Сss – приблизительно на 45 %.

Эверолимус, сиролимус, такролимус: возможно увеличение уровней этих лекарственных средств.

Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R- (~49 %) и S- верапамила (~37 %), увеличивается С_mах R- (~75 %) и S-верапамила (~51 %) без изменения периода полувыведения и почечного клиренса.

Зверобой продырявленный: уменьшение AUC R- (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением С_mах.

При назначении верапамила и определении его дозы особое внимание нужно уделять пациентам со следующими состояниями:

Артериальная гипотензия.

Внутривенное введение верапамила гидрохлорида часто приводит к снижению артериального давления ниже исходных показателей, эти явления обычно преходящие и бессимптомные, но могут проявляться головокружением.

Брадикардия тяжелой степени, асистолия.

Верапамила гидрохлорид действует на атриовентрикулярный и синоатриальный узлы, что в редких случаях может приводить к атриовентрикулярной блокаде II-III степени, брадикардии, в крайних случаях к асистолии. Это может произойти у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще бывает у пожилых пациентов.

Асистолия у пациентов, не имеющих синдрома слабости синусового узла, обычно кратковременная (несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному ритму или нормальному синусовому ритму. Если это не происходит сразу, срочно нужно начать соответствующее лечение.

Блокада сердца.

Верапамила гидрохлорид продлевает время проведения через атриовентрикулярный узел. Развитие атриовентрикулярной блокады II-III степени или 1-, 2- или 3-пучковой блокады требует снижения последующей дозы или прекращения терапии верапамилом и проведения соответствующего лечения, если необходимо.

Сердечная недостаточность.

В случае нетяжёлой сердечной недостаточностиперед применением верапамила гидрохлорида необходим контроль сердечной недостаточности с помощью сердечных гликозидов и диуретиков. У пациентов со среднетяжёлой и тяжелой степенью сердечной недостаточности может произойти острое ухудшение сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды.

Поскольку сердечные гликозиды и верапамила гидрохлорид продлевают AV-проведение, необходимо наблюдать за пациентамина предмет AV-блокады и брадикардии.

Дизопирамид.

Не рекомендуется назначать за 48 часов до и 24 часа после введения верапамила гидрохлорида.

Во время применения лекарственного средства следует избегать употребления блюд и напитков с грейпфрутом. Грейпфрут может повысить уровень верапамила гидрохлорида в плазме крови.

Раствор для инъекций Верапамил-Дарница в начале терапии следует использовать только в стационаре, где есть возможность проведения реанимационных мероприятий. Состояние пациентов, которым вводят внутривенно верапамил, должно контролироваться электрокардиографическим и гемодинамическим мониторированием.

Лекарственное средство не следует принимать в первом и втором триместрах беременности. Прием в третьем триместре беременности – только в случае крайней необходимости, когда результат превышает риск для матери и ребенка. Верапамил проникает через плаценту и обнаруживается в пуповинной крови.

Биологически активное вещество проникает в грудное молоко. Ограниченные данные перорального приема с участием человека свидетельствуют, что доза верапамила, которая попадает в организм новорожденного, является низкой (0,1−1 % от дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила может быть совместимым с кормлением грудью. Учитывая риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, верапамил во время кормления грудью следует применять только в случае крайней необходимости для матери.

Из-за возможности возникновения индивидуальной реакции на лекарственное средство, способность реагирования может измениться настолько, что это может повредить управлению транспортными средствами и выполнению другой работы, требующей повышенного внимания, быстрых психических и двигательных реакций.

Внутривенное введение следует осуществлять медленно (не менее 2 минут) под присмотром медицинского персонала, контролем ЭКГ и артериального давления. Пациентов, получающих верапамил внутривенно как начальное лечение нестабильной стенокардии, необходимо как можно скорее перевести на прием верапамила перорально.

Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг:

Начальная доза составляет 5 мг верапамила гидрохлорида (что соответствует 2 мл лекарственного средства Верапамил-Дарница, раствора для инъекций); при необходимости через 5-10 минут ввести еще 5 мг. Если необходимо, возможно последующее капельное введение 5-10 мг Верапамила-Дарница, разведенного в 0,9 % растворе натрия хлорида, длительностью 1 час; другим раствором для разведения может быть 5 % раствор глюкозы с рН < 6,5. Средняя суточная доза при внутривенном введении не должна превышать 100 мг верапамила гидрохлорида.

У пациентов с нарушенной функцией печени биодоступность верапамила значительно увеличивается. В таких случаях дозу следует определять с осторожностью.

Рекомендуемые дозы для детей.

При тахикардии, связанной с сердечной недостаточностью, перед внутривенным введением необходимо провести дигитализацию.

Введение лекарственного средства следует прекратить сразу же после наступления эффекта.

Дети.

Контролируемых исследований верапамила гидрохлорида у детей не проводилось.

Необходимо с осторожностью назначать верапамила гидрохлорид, раствор для инъекций, детям.

Симптомы отравления при передозировке верапамила зависят от количества принятого лекарственного средства, времени, когда были приняты детоксикационные мероприятия, и возраста пациента.

Преобладают такие симптомы: значительное снижение артериального давления, нарушение сердечного ритма (брадикардия, пограничные ритмы с AV-диссоциацией и AV-блокадой высокой степени), которые могут привести к шоку и остановке сердца, нарушение сознания вплоть до коматозного состояния, ступор, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенный шок с отеком легких, нарушения функции почек и судороги.

Терапевтические меры направлены на удаление вещества из организма и восстановление стабильности сердечно-сосудистой системы.

Общие меры: промывание желудка рекомендуется даже в случае, если прошло более 12 часов с момента приема лекарственного средства и моторика пищеварительного тракта не определяется (отсутствие кишечных шумов). Общие реанимационные мероприятия включают непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию. Гемодиализ не показан. Гемофильтрация и, возможно, плазмаферез могут быть полезными (антагонисты кальция хорошо связываются с белками плазмы крови).

Особые меры: устранение кардиодепрессивных воздействий, артериальной гипотензии и брадикардии. Специфическим антидотом является кальций: внутривенно ввести 10-20 мл 10 % раствора глюконата кальция (2,25-4,5 ммоль). При необходимости можно повторить введение или провести дополнительную капельную инфузию (например, 5 ммоль/ч).

Дополнительные меры: при АV-блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, остановке сердца применять атропин, изопреналин, орципреналин или кардиостимуляцию. В случае артериальной гипотензии вследствие кардиогенного шока и артериальной вазодилатации применять допамин (до 25 мкг/кг за минуту), добутамин (до 15 мкг/кг за минуту) или норадреналин. Концентрация кальция в сыворотке крови должна соответствовать верхней границе нормы или быть немного выше нормы. В связи с вазодилатацией на ранних этапах осуществляется введение заместительной жидкости (раствор Рингера или 0,9 % раствор натрия хлорида).

Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: возникновение тошноты, рвота, чувство наполненности (желудка), запор, боль, дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, гиперплазия десен (гингивит и кровотечение).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: возможен аллергически обусловленный гепатит с реверсивным повышением печеночных ферментов.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: уменьшение толерантности к глюкозе.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), судороги, синдром Паркинсона, хореоатетоз, дистональный синдром, парестезия, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада I, II или III степени, брадикардия (менее 50 уд/мин), асистолия, коллапс, выраженное снижение артериального давления, развитие или увеличение сердечной недостаточности, тахикардия; стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных со стенозом коронарных артерий), аритмии (в том числе мерцание и трепетание желудочков), ощущение приливов, периферические отеки.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, алопеция, эритромелалгия, крапивница, зуд, наблюдались кровоизлияния в кожу или слизистые оболочки (пурпура), фотодерматит, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечная слабость, обострение миастении (Myastenia gravis), синдрома Ламберта-Итона, прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшена.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, гинекомастия, повышение уровня пролактина, галакторея.

Со стороны организма в целом: повышенная утомляемость.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы, пролактина в сыворотке крови.

Прочие: увеличение массы тела, агранулоцитоз, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови, отек легких, бессимптомная тромбоцитопения.

Сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина. Это может быть обусловлено проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие угнетения верапамилом CYP3A4 и P-gp. Комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендуется.

У больных с кардиостимулятором не исключено повышение Pacing-Sensing (шаго-сенсорного) порога из-за применения верапамила гидрохлорида.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Следует избегать смешивания раствора верапамила гидрохлорида с альбумином, амфотерицином В, гидралазина гидрохлоридом, триметопримом и сульфаметоксазолом. С целью сохранения стабильности это лекарственное средство не рекомендуется разводить растворами, содержащими натрия лактат. Верапамила гидрохлорид будет образовывать осадок в любом растворе с рН выше 6,0.

По 2 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 10 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Адрес

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.