Амвастан

табл. п / полон. оболонкою 10 мг блістер, № 10, № 30

• Аторвастатин 10 мг

табл. п / полон. оболонкою 20 мг блістер, № 10, № 30

• Аторвастатин 20 мг

табл. п / полон. оболонкою 40 мг блістер, № 10, № 30

• Аторвастатин 40 мг

табл. п / полон. оболонкою 80 мг блістер, № 6, № 30

• Аторвастатин 80 мг

фармакодинамика. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, який бере участь в трансформації ГМГ-КоA в мевалонат, попередник стеринів, включаючи холестерин. У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейної формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну (апо) В. Аторвастатин, також зменшує концентрацію ХС ЛПДНЩ і ТГ і кілька збільшує кількість ХС ЛПВЩ.

ХС і ТГ циркулюють в кров'яному руслі в складі молекул ліпопротеїнів. Методом ультрацентрифугирования ці молекули можна розділити на фракції ліпопротеїнів високої щільності, ЛПСП, ЛПНЩ і ЛПДНЩ. З ТГ і ХС в печінці синтезуються ЛПДНЩ. З печінки вони потрапляють в плазму крові та далі - в периферичні органи. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ, катаболізм їх здійснюється в основному завдяки взаємодії з рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів в плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, синтезу холестерину в печінці та збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що супроводжується посиленням захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує продукцію ЛПНЩ, викликає виражене і тривале підвищення активності рецепторів ЛПНЩ. Аторвастатин є ефективним засобом, зменшує кількість ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, яка не піддається звичайній терапії гіполіпідемічними засобами.

Під час вивчення дозового ефекту аторвастатин (10-80 мг) знижував рівень загального холестерину (30-46%), ХС ЛПНЩ (42-61%), апо В (34-50%) і ТГ (14-33%). Такий результат є стійким у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, набутою формою гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих з інсулінозалежним цукровим діабетом.

Аторвастатин знижує ризик ішемії та смерті у хворих з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією однаково у чоловіків, жінок і пацієнтів у віці до 65 років і старше прямо пропорційно рівню ХС ЛПНГ.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, апо В, ТГ і підвищує ХС ЛПВЩ. У пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижує рівень ХС ЛПСП.

У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією Фредриксонівський типу IIa і IIb середній відсоток підвищення ХС ЛПВЩ при застосуванні 10-80 мг Амвастана становив 5,1-8,7% незалежно від дози. Крім того, зазначалося значуще дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС / ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНГ / ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика

Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; Cmax в плазмі крові досягається протягом 1-2 год. Всмоктування і концентрація в плазмі збільшуються пропорційно дозі препарату. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 і 99% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази - близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту і біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі знижує швидкість і ступінь поглинання препарату приблизно на 25 і 9% відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації і AUC. Зниження рівня ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує Сmax і рівень AUC приблизно на 30%). Незважаючи на це зниження рівня ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній обсяг розподілу аторвастатину - близько 381 л. Зв'язування з білками плазми крові становить ≥98%. Якщо значення співвідношення еритроцити / плазма крові становить близько 0,25, це вказує на низький рівень пенетрації препарату в еритроцити.

Метаболізм. Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні, а також різні продукти β-окислення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому P450 ЗA4. Одночасний прийом еритроміцину, інгібітора цитохрому P450 ЗA4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Результати дослідження in vitro підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому P450 ЗA4. При одночасному застосуванні аторвастатину і терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому P450 ЗA4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що аторвастатин може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому P450 ЗA4.

Виведення. Аторвастатин та його метаболіти в основному виводяться з жовчю після печінкової і / або внепеченочной біотрансформації, але піддаються шлунково-печінкової рециркуляції. Т½ аторвастатину становить близько 14 год. Інгібуюча активність по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 год внаслідок наявності активних метаболітів. Після перорального прийому <2% аторвастатину виводиться з сечею.

особливі популяції

Пацієнти похилого віку. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у здорових людей похилого віку (старше 65 років) вище (близько 40% для Сmax і 30% - для AUC), ніж у молодих людей. Не виявлено відмінностей ефективності лікування аторвастатином у хворих похилого віку та пацієнтів інших вікових груп.

Діти. У дітей фармакокінетика не вивчалась.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такого у чоловіків (у жінок приблизно на 20% вище Сmax і на 10% менше AUC). Однак не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Ниркова недостатність. Захворювання нирок не впливають на рівень концентрації препарату в плазмі крові або на дію аторвастатину щодо ліпідів, тому немає необхідності змінювати дозу препарату для хворих з нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність. Рівень концентрації аторвастатину в плазмі крові помітно підвищується (Сmax приблизно в 16 разів, а AUC - в 11 разів) у хворих з алкогольним цирозом печінки.

Аторвастатин не проявляє канцерогенного ефекту при дослідженні на тваринах.

Гемодіаліз. Дослідження, які проводилися, що не охоплювали пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок; ймовірно, гемодіаліз суттєво не змінить кліренс аторвастатину, оскільки препарат майже повністю зв'язується з білками плазми крові.

як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, апо В, ТГ, з метою збільшення ХС ЛПВЩ у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксонівський тип IIa і IIb ), підвищеним рівнем тригліцеридів в плазмі крові (Фредриксонівський тип IV) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (Фредриксонівський тип III) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину і ХС ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, але з декількома факторами ризику серцево-судинних захворювань, такими як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, низький рівень ХС ЛПВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про серцево-судинних захворювань у молодому віці , з метою зниження ризику:

• летальних проявів ішемічної хвороби серця і нелетальної інфаркту міокарда;
• виникнення інсульту;
• розвитку стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

Пацієнтам з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для зниження ризику:

• розвитку нелетальної інфаркту міокарда;
• розвитку летального і нелетальної інсульту;
• при проведенні процедур реваскуляризації;
• госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;
• виникнення стенокардії.

Діти (10-17 років). Амвастан призначають як доповнення до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну у хлопчиків і дівчаток у постменархеальний період, у віці від 10 до 17 років, з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень ХС ЛПНГ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень ХС ЛПНГ залишається ≥160 мг/дл і:

в сімейному анамнезі відзначено виникнення серцево-судинних захворювань у молодому віці;

у хворих дітей відзначають два або більше інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

перед початком терапії Амвастаном необхідно спробувати досягти зниження гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищеної фізичної активності, спрямованої на зменшення маси тіла у хворих з ожирінням і провести лікування інших супутніх захворювань.

Під час лікування Амвастаном пацієнтам слід дотримуватися стандартної холестеринзнижувальної дієти. Препарат призначають в дозі 10-80 мг/добу щоденно в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримуючу дози підбирають індивідуально, відповідно до вихідним значенням рівня ХС ЛПНГ, метою лікування і чутливістю пацієнта до препарату. Через 2-4 тижні після початку лікування і / або після титрування дози Амвастана необхідно визначати рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, коригувати дозу препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. Для більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг/добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. У більшості пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією результат досягається в результаті застосування 80 мг Амвастана 1 раз на добу, що забезпечує зниження рівня ХС ЛПНЩ більш ніж на 15% (18-45%).

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (10-17-річні пацієнти). Рекомендується призначати Амвастан в початковій дозі 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Дозу визначають індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Див. Побічна дія та Особливості застосування.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові. Отже, немає необхідності в корекції дози.

Застосування у пацієнтів похилого віку. Різниці в безпеці, ефективності чи досягненні мети лікування гіперхолестеринемії у пацієнтів похилого віку та інших вікових груп немає.

Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами. Якщо є необхідність одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину, доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія).

підвищена чутливість до компонентів препарату, захворювання печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівнів трансаміназ в плазмі крові в 3 або більше разів, період вагітності та годування груддю. Чи не призначають жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні методи контрацепції. Може бути призначений жінкам репродуктивного віку тільки тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка поінформована про потенційні небажані наслідки для плода.

інфекції та інвазії: назофарингіт.

Порушення психіки: безсоння, нічні кошмари.

Порушення функції нервової системи: головний біль, периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія, втрата смаку, сонливість, незвичайні сни, емоційна лабільність, периферична нейропатія, кривошия, параліч лицьового нерва, гіперкінезія, депресія, мігрень, інсульт.

З боку органу зору: амбліопія, сухість очей, глаукома, помутніння зору, порушення зору.

Кардіальні розлади: тахікардія, аритмія, стенокардія.

Судинні розлади: вазодилатація, непритомність, АГ, постуральна гіпотензія, флебіт.

Порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, сухість у роті, діарея, біль в животі, диспепсія, запор, стоматит, виразковий стоматит, езофагіт, гастрит, гастроентерит, ентерит, коліт, метеоризм, панкреатит, ректальні кровотеча, відрижка, глосит, анорексія, підвищення апетиту, хейліт, виразка дванадцятипалої кишки, дисфагія, мелена, кровоточивість ясен, виразка шлунка, тенезми.

Порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця, відхилення від норми показників функції печінки, печінкова недостатність.

Порушення функції кістково-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія, міопатія, міозит, слабкість м'язів, судоми (у тому числі судоми нижніх кінцівок), рабдоміоліз, артралгія, біль у спині, ригідність м'язів потилиці, бурсит, теносіновіт, тендінопатія, міастенія.

Дихальна система: пневмонія, задишка, БА, носова кровотеча, бронхіт, риніт, біль у горлі та гортані, носова кровотеча, випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому лікуванні.

Загальні порушення: астенія, біль у грудях, в кінцівках, в шиї, периферичний набряк, нездужання, лихоманка, втома.

Порушення метаболізму і харчування: гіпоглікемія, гіперглікемія, цукровий діабет, анорексія, збільшення маси тіла, підвищення рівня КФК, подагра.

Порушення репродуктивної системи: розлад статевої функції, імпотенція, зниження лібідо, епідидиміт, кістозно-фіброзна мастопатія, вагінальні кровотечі, еякуляція, збільшення молочних залоз, гінекомастія, метрорагія, мимовільне маткова кровотеча.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, екхімози, анемія, лімфаденопатія, петехії.

Порушення функції імунної системи: алергічні реакції, в тому числі анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, анафілаксія.

Пошкодження, отруєння та ускладнення процедур: розрив сухожилля.

З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах, зниження слуху, втрата слуху.

Шкіра і підшкірна тканина: висип, в тому числі бульозні висипання, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, свербіж, кропив'янка, фотосенсибілізація, дерматит, алопеція, сухість шкіри, підвищене потовиділення, акне, екзема, себорея, виразки шкіри .

Сечостатева система: часте сечовипускання, цистит, гематурія, позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів в сечі, інфекція сечових шляхів, дизурія, сечокам'яна хвороба, ніктурія, альбумінурія, нефрит, нетримання сечі, затримка сечі.

Діти (10-17 років). Найбільш поширеними побічними ефектами, не рахуючи причинний зв'язок, були інфекції.

Досвід з безпеки препарату при довгостроковому його застосуванні у дітей на сьогодні обмежений.

вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних засобів цього ж класу, при застосуванні аторвастатину можливо стійке підвищення активності трансаміназ (втричі більше, ніж верхня межа норми - ВМН, в двох або більше випадках). Підвищення активності трансаміназ не супроводжується жовтяницею або іншими клінічними симптомами. При зниженні дози аторвастатину, при перерві в лікуванні або припинення прийому аторвастатину рівень трансаміназ нормалізується. Показники функції печінки слід визначити перед початком лікування і періодично контролювати під час лікування. Пацієнтам, у яких виникають порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під наглядом лікаря до тих пір, поки ці показники не повернуться до нормальних. У тих випадках, коли показники АлАТ і АсАТ більше ніж у 3 рази перевищують норму, рекомендується знизити дозу аторвастатину або припинити лікування. Амвастан може викликати підвищення активності трансаміназ.

Рекомендується визначати функцію печінки до початку, в ході лікування, при будь-якому підвищенні дози та періодично (2 рази на рік) після курсу лікування. Пацієнтам, у яких виникають прояви порушення функції печінки, слід визначити показники її функції. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, повинні перебувати під контролем до нормалізації показників.

Амвастан слід призначати з обережністю пацієнтам, які вживають алкоголь і / або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із незрозумілих причин є протипоказанням для призначення аторвастатину.

Вплив на скелетні м'язи. Повідомлялося про виникнення міалгії у пацієнтів, що приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням рівня КФК в 10 разів вище верхньої межі норми. Імовірність виникнення цього стану слід розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болючістю або слабкістю м'язів і / або суттєвим збільшенням рівня КФК.

У випадках болю нез'ясованого генезу або слабкості м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням і лихоманкою, пацієнтам рекомендується негайно звернутися до лікаря. Лікування аторвастатином слід припинити при підвищенні активності КФК або при діагностованою або підозрюваною міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному прийомі циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму P450 3A4 і / або транспортування препарату. CYP 3A4 - це первинний гепатоізофермент, який спрощує біологічне аторвастатину. Лікарі повинні ретельно зважити потенційну користь і ризик одночасного застосування аторвастатину та фібратів, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових засобів та нікотинової кислоти в гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування і в період підвищення дози препаратів слід уважно стежити за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати мінімальну початкову та підтримуючу дози аторвастатину при його одночасному застосуванні з вищевказаними лікарськими засобами. У таких випадках рекомендується періодично перевіряти рівень КФК, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може викликати підвищення активності КФК.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, при застосуванні аторвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу і вторинної ниркової недостатності, викликаної міоглобінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим тяжким станом, що нагадує міопатію, або при наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, викликаної рабдомиолизом (наприклад важкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт. При ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещодавно перенесли транзиторну ішемічну атаку, було встановлено, що частота геморагічного інсульту в групі пацієнтів, які отримували 80 мг аторвастатину, була вище в порівнянні з групою плацебо. Особливо виражене підвищення ризику відзначали у пацієнтів, які раніше перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт. Для пацієнтів, які раніше перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт, співвідношення ризику і користі для аторвастатину в дозі 80 мг остаточно не встановлено.

У пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі до початку лікування слід ретельно зважити потенційну користь лікування і ризик розвитку геморагічного інсульту.

Вплив на ендокринну систему. Статини втручаються в синтез ХС і теоретично можуть зменшити їх виробництво залозами та / або вироблення статевих стероїдних гормонів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу в плазмі крові, негативно впливає на резерви наднирників. Вплив статинів на чоловічу фертильність не вивчено у достатньої кількості пацієнтів. Ефекти, якщо такі є, а саме гіпофізарно-гонадної, у жінок в пременопаузальний період невідомі. Слід дотримуватися обережності, якщо статини призначають одночасно з препаратами, які можуть знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон та Циметедин.

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КФК в наступних ситуаціях:

• порушення функції нирок;
• гіпофункція щитоподібної залози;
• спадкові розлади м'язової системи в сімейному або особистому анамнезі;
• перенесені в минулому випадки токсичного впливу статинів або фібратів на м'язи;
• перенесені в минулому захворювання печінки та / або вживання алкоголю у великих кількостях.

У пацієнтів похилого віку (старше 70 років) необхідність проведення зазначених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Ситуації, в яких можливе підвищення рівня препаратів у плазмі крові, - це взаємодія і застосування у особливих популяцій пацієнтів, в тому числі зі спадковими хворобами.

У подібних випадках рекомендується оцінювати співвідношення ризику і можливої користі від лікування і проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж в 5 разів), лікування починати не слід.

Визначення рівня КФК. Рівень КФК не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КФК, оскільки це може ускладнити розшифровку результатів. Якщо на початковому рівні відзначено значне підвищення КФК (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю в м'язах, судом або слабкості, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КФК у цього пацієнта. Якщо виявиться, що рівень КФК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж в 5 разів), лікування слід припинити.

Можливість припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КФК не досягає 5-кратного перевищення верхньої межі норми, але симптоми з боку м'язів носять тяжкий характер і щодня стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів і нормалізації рівня КФК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативними статинами при застосуванні мінімальної можливої дози та ретельного спостереження за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином слід припинити, якщо спостерігається клінічно значиме підвищення рівня КФК (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 10 разів) або в разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з певними лікарськими препаратами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP 3A4 або транспортних білків, циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стіріпентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, Посаконазол і інгібітори протеаз ВІЛ, в тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір і т. п. При Гемфіброзил і іншими похідними фиброевой кислоти, еритроміцином, ніацин і езетіміба також може зростати ризик виникнення міопатії. Якщо можливо, слід розглядати необхідність застосування інших лікарських препаратів (не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезазначених.

У випадках, коли необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином і відповідними препаратами, слід ретельно зважити користь і ризик від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, в разі використання потужних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість застосування мінімальної початкової дози аторвастатину. Також рекомендується вести належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин і фузідовая кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину в період лікування фузідовой кислотою.

Інтерстиційна хвороба легенів. Під час лікування деякими статинами (особливо тривалого) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель і загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зменшення маси тіла і лихоманка). У разі виникнення підозри, що у пацієнта розвинулася інтерстиціальна хвороба легенів, слід припинити лікування статинами.

Наповнювачі. До складу препарату входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактози або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Аторвастатин протипоказаний в період вагітності. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними методами контрацепції. Амвастан призначають жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, коли ймовірність завагітніти дуже низька і пацієнтка поінформована про потенційний ризик для плоду.

Аторвастатин протипоказаний в період годування груддю. Невідомо, чи екскретується даний препарат в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик розвитку побічних ефектів у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, жінки, які приймають препарат, повинні припинити годування груддю.

Діти. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину за участю пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці до 10 років не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Немає повідомлень про негативний вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами. Однак в разі виникнення запаморочення або інших побічних явищ, які можуть впливати на швидкість реакції, слід утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому P450 3A4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).

Інгібітори цитохрому P450 3A4. Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторварстатіна з інгібіторами цитохрому P450 3A4 може призводити до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежать від варіабельності дії на цитохром P450 3A4.

Інгібітори переносу. Аторвастатин та метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорину (5,2 мг/кг / добу) призводить до підвищення експозиції до аторвастатину в 7,7 рази.

Еритроміцин / кларитроміцин. При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які є інгібіторами цитохрому P450 3A4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.

Інгібітори протеази. Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищується.

Дилтіазем. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин. В результаті проведених досліджень по взаємодії аторвастатину та циметидину ознак взаємодії не виявлено.

Ітраконазол. Одночасне застосування аторвастатину (20 і 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше ніж 1,2 л/добу.

Інгібітори CYP 3A4. Відомо, що потужні інгібітори CYP 3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдин, стіріпентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, Посаконазол і інгібіторами протеаз ВІЛ, в тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавиром, індинавіром, дарунавір і т . Д.). У випадках, коли неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість призначення більш низьких початковій і максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта при одночасному застосуванні даних лікарських засобів.

Помірні інгібітори CYP 3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину і статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон і верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може привести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину і цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення більш низьких максимальних доз аторвастатину. Також рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампіцин) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. З огляду на подвійний механізм дії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A4 і ингибиция ферменту-переносника OATP1B1 в печінці), рекомендується призначати аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки прийом аторвастатину після прийому рифампіцину призводить до значного зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.

Антациди. Одночасне пероральне призначення аторвастатину та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину без змін.

Антипірин. Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які засвоюються тими ж цитохромними изоферментами, вважається малоймовірною.

Колестипол. Концентрація аторвастатину в плазмі крові нижче (приблизно на 25%) при одночасному призначенні аторвастатину та колестипола. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину і колестипола перевищувало ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Дигоксин. Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. У той же час, застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20%. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом.

Азитроміцин. Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) і азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив придушення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомо. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендується зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Гемфиброзил / похідні фиброевой кислоти. В окремих випадках застосування фібратів в монотерапії супроводжувалося розвитком явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу. При одночасному застосуванні з похідними фиброевой кислоти та аторвастатином ризик розвитку цих явищ може підвищуватися. Якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід призначати мінімальну можливу дозу аторвастатину, яка дозволяє досягти терапевтичної мети, і належним чином контролювати стан пацієнтів.

Езетіміб. Застосування езетіміба в монотерапії пов'язують з розвитком явищ з боку м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетіміба і аторвастатину ризик розвитку цих явищ може підвищуватися. ре