Даксас

склад:

Форма випуску:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 05 мг: в блістерах з ПВХ / ПВДХ / фольга алюмінієва по 10 шт .; в пачці картонній 1, 3 або 9 блістерів.

Фармакологічна дія - ингибирующее фосфодіестеразу 4 типу, протизапальну.

Фармакодинаміка

Рофлуміласт є інгібітор ФДЕ4, нестероїдні протизапальні засоби, спрямоване на усунення запальних процесів, пов'язаних з ХОЗЛ. Механізм дії полягає в інгібуванні ФДЕ4 - основного ферменту, метаболізуючого цАМФ, що міститься в клітинах, що беруть участь в запальних процесах і є важливим в патогенезі ХОЗЛ. Дія рофлуміласту, головним чином, спрямована на ФДЕ4А, 4В і 4D, з аналогічним потенціалом в наномолярний діапазоні. Афінність до типу ФДЕ4С в 5-10 разів нижче. Даний механізм дії і селективність так само застосовні до N-оксиду, який є основним активним метаболітом рофлуміласту.

Інгібування ФДЕ4 веде до підвищення показника внутрішньоклітинного цАМФ і зменшення дисфункції лейкоцитів, гладком'язових клітин дихальних шляхів і легеневих судин, ендотеліальних клітин і епітеліальних клітин дихальних шляхів, а також фібробластів в експерименті. Стимуляція людських нейтрофілів, моноцитів, макрофагів або лімфоцитів (in vitro) показала, що рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту гальмують вивільнення медіаторів запалення, таких як ЛТ В4, активні форми кисню, фактор некрозу пухлин α, інтерферон-γ і гранзім В.

У пацієнтів з ХОЗЛ рофлуміласт знижує показник нейтрофілів в мокроті, а також знижує приплив нейтрофілів і еозинофілів в дихальні шляхи здорових волонтерів, які отримували ендотоксин.

Фармакокінетика

Рофлуміласт активно метаболізується в людському організмі з утворенням основного фармакологічно активного метаболіту - N-оксиду рофлуміласту. Оскільки і рофлуміласт і N-оксид рофлуміласту беруть участь в інгібуванні активності фосфодіестерази 4 (ФДЕ4) in vivo, фармакокінетика описана виходячи з оцінки загального інгібуючого ефекту на ФДЕ4.

Всмоктування. Повна біодоступність рофлуміласту після перорального прийому 0,5 мг становить приблизно 80%. Cmax в плазмі зазвичай досягається через 1 год після прийому (в межах від 0,5 до 2 ч) натщесерце. Cmax N-оксиду досягається через 8 ч (від 4 до 13 год). Прийом їжі не впливає на загальну ингибирующую активність ФДЕ4, але затримує Tmax рофлуміласту на 1 ч і знижує Cmax приблизно на 40%. Однак прийом їжі не впливає на Cmax і Tmax N-оксиду рофлуміласту.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99% і 97% відповідно. Vd одноразової дози - 0,5 мг рофлуміласту, становить близько 2,9 л/кг. Завдяки фізико-хімічним властивостям, рофлуміласт легко розподіляється по органах і тканинах, включаючи жирову тканину. Рання фаза розподілу з характерним проникненням в тканини супроводжується фазою виведення з жирової тканини, яка обумовлена, швидше за все, інтенсивним розпадом вихідної речовини з утворенням N-оксиду рофлуміласту. Дані доклінічних досліджень рофлуміласту з радіоактивною міткою показують низьке проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. Немає жодних свідчень специфічної акумуляції або затримки рофлуміласту або його метаболітів в органах і жирової тканини.

Біотрасформації. Рофлуміласт активно метаболізується, причому реакції проходять у два етапи: етап I (цитохром Р450) і етап II (кон'югація). N-оксидний метаболіт є основним метаболітом, що виявляється в плазмі крові людини. AUC для N-оксиду в середньому виявляється приблизно в 10 разів більше, ніж AUC для рофлуміласту. Таким чином, N-оксидний метаболіт вважається більш важливою речовиною для забезпечення загальної інгібуючої активності щодо ФДЕ4 in vivo.

Дослідження in vitro та клінічні дослідження взаємодії дозволяють стверджувати, що метаболізм рофлуміласту з утворенням N-оксидного метаболіту здійснюється цитохромами CYP1A2 і 3A4. На підставі результатів додаткових досліджень, проведених in vitro на мікросомах клітин печінки людини, терапевтичні концентрації рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту в плазмі крові не інгібують CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4 / 5 або 4А9 / 11. Тому ймовірність значущої взаємодії з речовинами, що метаболізуються цими ізоферментами цитохрому Р450, вкрай мала. Крім того, дослідження in vitro показали відсутність індукції цитохромів CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 або 3A4 / 5 і лише слабку індукцію CYP2B6 під дією рофлуміласту.

Виведення. Кліренс плазми після короткочасної в / в інфузії рофлуміласту становить близько 9,6 л / год. Після перорального прийому T1 / 2 рофлуміласту і N-оксиду рофлуміласту в плазмі становить приблизно 17-30 год, відповідно. Css рофлуміласту і його метаболіти - N-оксиду досягається приблизно через 4 дні для рофлуміласту і 6 днів для N-оксиду рофлуміласту після прийому однієї дози в день. Після в / в або перорального прийому рофлуміласту з радіоактивною міткою близько 20% радіоактивності було виявлено в калі та 70% в сечі, у вигляді неактивних метаболітів.

Лінійність / Нелінійність. Фармакокінетика рофлуміласту і його метаболіти N-оксиду пропорційна дозуванні в діапазоні від 0,25 мг до 1 мг.

Особливі групи пацієнтів. У літніх пацієнтів, жінок і осіб не європеоїдної раси загальна інгібуюча активність ФДЕ4 збільшувалася. Загальна ингибирующая активність ФДЕ4 кілька знижувалася у курців. Жодне з цих змін не можна розглядати як клінічно значиме. Тому не рекомендується проводити ніяких корекцій доз щодо цих груп пацієнтів.

Ниркова недостатність. Загальна ингибирующая активність ФДЕ4 знизилася на 9% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (Cl креатиніну становить 10-30 мл/хв). Корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика рофлуміласту, прийнятого один раз день, була досліджена на 16 пацієнтах легкої і середньою печінковою недостатністю (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю). Інгібуюча активність ФДЕ4 підвищилася приблизно на 20% у пацієнтів класу А за класифікацією Чайлд-П'ю і приблизно на 90% у пацієнтів класу В за класифікацією Чайлд-П'ю.

Підтримуюча терапія при лікуванні ХОЗЛ важкого перебігу (постбронходілатаціонний обсяг форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) повинен становити менше 50% від розрахованого належного показника) у дорослих пацієнтів з частими загостреннями в анамнезі.

• підвищена чутливість до рофлуміласт або до будь-якого компонента препарату;
• среднетяжелая або важка форма печінкової недостатності (клас В і С по класифікації Чайлда);
• вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
• вагітність і лактація;
• внаслідок відсутності достатнього досвіду застосування: серйозні імунодефіцитні захворювання (ВІЛ-інфекція, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія і інші), серйозні гострі інфекційні захворювання (такі як туберкульоз або гострий гепатит), рак (крім базально-клітинної карциноми, повільно зростаючого типу раку шкіри), хронічна серцева недостатність функціонального класу 3 і 4 (NYHA);
• внаслідок відсутності достатнього досвіду застосування: лікування імунодепресивними препаратами (такими як метотрексат, азатіоприн, інфліксімаб, етанерцепт, а також у осіб, які отримують постійну підтримуючу терапію пероральними ГКС);
• рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбция;
• депресія, асоційована з появою суїцидального мислення та поведінки.
• З обережністю: психічні розлади в анамнезі; лікування інгібітором ізоферменту цитохрому CYP1A2 флувоксаміном або двома інгібіторами CYP3A4 / 1A2 еноксацином і циметидином. Легка форма печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю).

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Вагітність. Дані щодо застосування рофлуміласту вагітними жінками обмежені.

За даними доклінічних досліджень рофлуміласт проникає через плацентарний бар'єр.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату. Препарат Даксас не рекомендується приймати вагітним жінкам і жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацептиви.

Лактація. Наявні фармакокінетичні дані, отримані на тваринах, показали виділення рофлуміласту або його метаболітів в молоко. Не можна виключити ризик отримання препарату дитиною. Препарат Даксас не рекомендується застосовувати під час лактації.

фертильність

При дослідженні сперматогенезу людини рофлуміласт в дозуванні 0,5 мг не вплинув на параметри сперми або статеві гормони протягом 3-х місячного лікування і в період наступних 3-х місяців після закінчення лікування.

Найбільш часті скарги - діарея (5,9%), зниження маси тіла (3,4%), нудота (2,9%), болі в животі (1,9%) і головний біль (1,7%). Більшість цих несприятливих побічних реакцій носять легкий або помірний характер. Такі побічні реакції, головним чином, виникають протягом перших тижнів лікування і в більшості випадків зникають у міру продовження лікування.

Побічні ефекти класифікуються залежно від частоти виникнення: найбільш часті (≥1 / 10); часті (≥1 / 100, <1/10); нечасті (≥1 / 1000, <1/100); рідкісні (≥1 / 10000, <1/1000); дуже рідкісні (<1/10000).

З боку імунної системи: нечасті - гіперчутливість.

З боку ендокринної системи: рідкісні - гінекомастія.

З боку обміну речовин і харчування: часті - зниження маси тіла, зниження апетиту.

Психічні розлади: часті - безсоння; нечасті - тривожність; рідкісні - нервозність, депресія. При проведенні клінічних досліджень отримані повідомлення про поодинокі випадки суїцидального мислення та поведінки (в т.ч. завершене самогубство). Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомляти свого лікаря про всі проявах суїцидального мислення.

З боку нервової системи: часті - головний біль; нечасті - тремор, вертиго, запаморочення; рідкісні - дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: нечасті - тахікардія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідкісні - інфекції дихальних шляхів (крім пневмонії).

З боку шлунково-кишкового тракту: часті - діарея, нудота, болі в животі; нечасті - гастрит, блювання, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, диспепсія; рідкісні - гематохезія, запор.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідкісні - підвищення активності ГГТ, підвищення активності АСТ.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасті - висип; рідкісні - кропив'янка.

З боку м'язово-скелетної і сполучної тканини: нечасті - спазми мускулатури та м'язова слабкість, біль у м'язах, біль у спині; рідкісні - збільшення креатинфосфокінази в крові.

Ускладнення загального характеру і реакції в місці введення: нечасті - нездужання, астенія, стомлюваність.

Основним етапом в метаболізмі рофлуміласту є N-окислення рофлуміласту в N-оксид рофлуміласту за допомогою цитохрому CYP3A4 і CYP1A2. І рофлуміласт, і N-оксид рофлуміласту володіють внутрішньою інгібуючої активністю ФДЕ4. Тому після прийому рофлуміласту загальна інгібуюча активність ФДЕ4 є сумарний вплив як рофлуміласту, так і N-оксиду рофлуміласту. Клінічні дослідження взаємодії з інгібіторами цитохрому CYP3A4 еритроміцином і кетоконазолом показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 9%. Дослідження взаємодії з інгібітором цитохрому CYP1A2 флувоксаміном, і інгібіторами CYP3A4 і CYP31A2 еноксацином і циметидином, показали збільшення загальної інгібуючої активності ФДЕ4 на 59%, 25% і 47% відповідно. Комбіноване застосування препарату Даксас з цими активними речовинами може призвести до посилення дії і розвитку непереносимості. В цьому випадку необхідно переглянути питання про лікування препаратом Даксас.

Прийом індуктора цитохрому Р450 рифампіцину призвело до зниження загальної інгібуючої активності ФДЕ4 приблизно на 60%. Тому застосування потужних індукторів цитохрому Р450 (наприклад, фенобарбіталу, карбамазепіну, фенітоїну) може привести до зниження терапевтичного ефекту рофлуміласту. Одночасний прийом з теофіліном привів до підвищення на 8% загальної інгібуючої активності ФДЕ4. При дослідженні взаємодії з пероральними контрацептивами, які містять гестоден і етинілестрадіол, загальна інгібуюча активність ФДЕ4 збільшилася на 17%.

Чи не спостерігалося ніякої взаємодії з інгаляційними (сальбутамол, формотерол, будесонід) і пріменямий всередину (монтелукаст, дігоксин, варфарин, силденафіл і мідазолам) препаратами.

Одночасний прийом з антацидними препаратами (комбінація алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду) не змінив показники всмоктування або фармакокінетичнівластивості рофлуміласту або N-оксиду рофлуміласту.

Всередину.

Препарат Даксас призначають в таблетках по 0,5 мг 1 раз на день. Таблетки необхідно запивати водою і приймати щодня в один і той же час незалежно від прийому їжі.

Для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися лікування протягом декількох тижнів. Є дані клінічних досліджень про тривалість прийому препарату Даксас до одного року.

Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років) не потрібно.

Клінічні дані про застосування препарату Даксас у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А за класифікацією Чайлд-П'ю недостатні, щоб рекомендувати корекцію дози, тому препарат слід застосовувати з обережністю при лікуванні таких пацієнтів.

Хворим із захворюваннями нирок корекція дози не потрібна.

В ході першої фази клінічних досліджень після прийому одноразової пероральної дози - 2,5 мг і одноразової дози - 5 мг (в 10 разів більше від рекомендованої дози) частіше спостерігалися такі симптоми: головний біль, порушення роботи шлунково-кишкового тракту, тахікардія, запаморочення, помутніння свідомості, пітливість і артеріальна гіпотензія.

У разі передозування рекомендується проводити відповідну симптоматичну терапію. Оскільки рофлуміласт в значній мірі зв'язується з білками плазми, гемодіаліз не є ефективним методом його виведення. Немає даних, чи піддається рофлуміласт перитонеального діалізу.

Препарат Даксас призначений для підтримуючого лікування хворих на ХОЗЛ важкого перебігу з частими загостреннями. У зв'язку з тією обставиною, що в загальній популяції ХОЗЛ суттєво переважають хворі у віці старше 40 років, при призначенні препарату пацієнтам до 40 років потрібно спірометричний підтвердження діагнозу ХОЗЛ. Згідно зі свідченнями до застосування препарату, необхідно, щоб значення постбронходілатаціонного ОФВ1 становило менше 50% від розрахованого належного показника.

Препарат Даксас не призначений для лікування гострого нападу задишки (гострого бронхоспазму). Для полегшення гострого нападу важливо мати призначений лікарем препарат, який завжди буде у вас під рукою, щоб впоратися з приступом. Препарат Даксас в даній ситуації не допоможе.

Зниження маси тіла. В ході досліджень, проведених протягом року, частіше спостерігалося зниження маси тіла у пацієнтів, що приймали препарат Даксас, в порівнянні з пацієнтами, що приймали плацебо. Після припинення прийому препарату Даксас більшість пацієнтів відновили свою масу тіла протягом 3-х місяців.

У пацієнтів з недостатньою масою тіла слід контролювати вагу під час кожного візиту до лікаря. Пацієнтам слід радити регулярно контролювати масу свого тіла. У разі незрозумілого або клінічно значимого зниження маси тіла необхідно припинити прийом препарату Даксас і відстежувати динаміку.

Особливі клінічні умови. Внаслідок відсутності достатнього досвіду не слід починати лікування препаратом Даксас у осіб, які отримують постійну підтримуючу терапію пероральними ГКС, за винятком короткострокових курсів системних ГКС.

Досвід застосування препарату Даксас у пацієнтів з латентними інфекціями, такими як туберкульоз, вірусний гепатит, вірусний герпес і оперізуючий лишай, обмежений.

Психічні розлади. Застосування препарату Даксас асоційоване з підвищеним ризиком таких психічних розладів як безсоння, тривожність, нервозність і депресія. В ході клінічних випробувань виявлено рідкісні випадки прояву суїцидальної мислення і поведінки. Тому, якщо пацієнти повідомляють про раніше проявлялися симптоми з боку психіки, або такі симптоми проявляються у них нині, або якщо планується супутня терапія іншими ЛЗ, пов'язана з ймовірністю появи психічних порушень, слід провести ретельну оцінку ризиків і користі, пов'язаних з початком або продовженням лікування препаратом Даксас. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність повідомляти лікаря, який призначив лікування, про будь-які зміни в поведінці, настрої або появі суїцидальних думок будь-якого характеру.

Непереносимість. Незважаючи на те, що несприятливі реакції такі, як діарея, нудота, болі в животі та головний біль виникають в основному в перші тижні лікування і в більшості випадків проходять при продовженні лікування, в разі збереження даних симптомів слід переглянути питання про лікування препаратом Даксас.

Непереносимість може виникати в разі особливих популяцій, зокрема, чорношкірих некурящих жінок або пацієнтів, які отримують лікування інгібітором CYP1А2 флувоксаміном або двома інгібіторами CYP3A4 / 1А2 еноксацином і циметидином.

Теофілін. Немає клінічних даних, що стосуються супутнього лікування теофіліном в якості підтримуючої терапії. Тому супутнє лікування теофіліном не рекомендоване.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Через можливість розвитку побічних реакцій слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкої реакції.

При температурі не вище 30 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.