Диклоберл ретард капсули тверді пролонгованої дії по 100 мг 2 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка

Диклофенак - активна речовина препарату діклоберл, є нестероїдним з'єднанням з вираженими протиревматичними, жарознижувальними, аналгетичними та протизапальними властивостями. основним механізмом дії диклофенаку, встановленим в умовах експерименту, вважається гальмування біосинтезу простагландинів. простагландини відіграють важливу роль у генезі запалення, болю і лихоманки.

In vitro диклофенак натрію в концентраціях, еквівалентних тим, які досягаються при лікуванні пацієнтів, не пригнічує біосинтез протеогліканів хрящової тканини.

При ревматичних захворюваннях протизапальна та знеболювальну дію препарату Диклоберл сприяє значному зменшенню інтенсивності болю (як у спокої, так і при русі), ранкової скутості, припухлості суглобів і тим самим - поліпшення функціонального стану пацієнта.

При наявності запалення, викликаного травмою або хірургічним втручанням, Диклоберл швидко усуває як спонтанний біль, так і біль при русі, а також зменшує запальну набряклість тканин і набряк у ділянці хірургічної рани. При одночасному застосуванні з опадами для усунення післяопераційного болю Диклоберл істотно знижує потребу в опіоїдах.

Клінічні дослідження довели, що диклофенак проявляє також сильну аналгетичну дію при помірних і виражених больових відчуттях неревматичного походження.

Фармакокінетика

Аналіз виведеного з сечею незміненого диклофенаку і його гідроксильованих метаболітів показав, що кількість вивільненого і абсорбованого диклофенаку таке ж, як і в разі застосування еквівалентної дози диклофенаку натрію у формі таблеток з кишково-розчинним покриттям. Однак системна біодоступність диклофенаку (вивільненого з препарату Диклоберл ретард) становить в середньому 82% відповідного показника після прийому всередину кишковорозчинною таблетки Диклоберл в тій же дозі. В результаті повільного вивільнення активної речовини з препарату Диклоберл ретард C _max, які досягаються в плазмі крові, нижче, ніж після застосування таблеток, вкритих кишково-розчинною покриттям. Середній пік концентрації 0,4 або 0,5 мкг/мл (1,25 або 1,6 мкмоль/л) досягається в середньому протягом 5-6 годин після застосування таблетки 75 або 100 мг. Середні пікові плазмові концентрації 1,48 ± 0,65 мкг/мл (1,5 мкг/мл = 5 мкмоль/л) досягаються в середньому через 2 години після застосування таблетки в дозі 50 мг. Прийом їжі клінічно не впливає на всмоктування і системну біодоступність препарату Диклоберл. З іншого боку, середня концентрація в плазмі крові 13 нг / мл (40 нмоль / л) може відзначатися через 24 год (16 год) після застосування диклофенаку натрію в пролонгованої формі 75 мг. Кількість абсорбованого активного речовини знаходиться у лінійній залежності від дози препарату. Після введення 75 мг диклофенаку шляхом в / м ін'єкції абсорбція починається негайно, а середня C _max в плазмі крові досягається через 20 хв. Оскільки близько половини диклофенаку метаболізується під час першого проходження через печінку (ефект першого проходження), AUC після застосування капсули Диклоберл ретард майже вдвічі менше, ніж в разі парентерального введення еквівалентної дози препарату. Після повторного застосування препарату Диклоберл ретард показники фармакокінетики не змінюються. При дотриманні рекомендованих інтервалів між прийомами окремих доз препарату кумуляція не відзначається. Відповідні концентрації складають 22 або 25 нг / мл (70 або 80 нмоль / л) при застосуванні диклофенаку в пролонгованої формі 75 мг 2 рази на добу.

Розподіл. 99,7% диклофенаку зв'язується з білками сироватки крові, головним чином з альбуміном (99,4%). Обсяг розподілу становить 0,12-0,17 л/кг. Диклофенак проникає в синовіальну рідину, де його C _max відзначається на 2-4 години пізніше, ніж у плазмі крові. Уявний T _½ із синовіальної рідини - 3-6 год. Через 2 години після досягнення C _max в плазмі крові концентрація активної речовини в синовіальній рідині вища, ніж в плазмі крові, і залишається більш високою протягом 12 годин.

Біотрансформація диклофенаку здійснюється частково шляхом глюкуронізації незміненої молекули, але головним чином шляхом одноразового і багаторазового гідроксилювання та метоксилювання, що призводить до утворення декількох фенольних метаболітів (3 - гидрокси-, 4 - гидрокси-, 5 - гидрокси-, 4, 5-дігідроксі- і 3 - гідрокси-4 - метокси-диклофенаку), більша частина яких кон'югується з глюкуроновою кислотою. Два з цих фенольних метаболітів фармакологічно активні, але в значно меншому ступені, ніж диклофенак.

Виведення. Загальний системний кліренс диклофенаку з плазми крові становить 263 ± 56 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення в плазмі крові - 1-2 ч. Період напіввиведення 4 метаболітів, включаючи 2 фармакологічно активних, також нетривалий і становить 1-3 год. Один із метаболітів, 3 - гідрокси-4 - метоксидиклофенак, має більш тривалий період напіввиведення в плазмі крові. Однак цей метаболіт повністю неактивний у фармакологічному відношенні.

Близько 60% прийнятої дози препарату виводиться з сечею у вигляді кон'югатів інтактної молекули активної речовини та у вигляді метаболітів, більшість з яких також перетворюється в глюкуронові кон'югати. У незміненому вигляді виводиться менше 1% диклофенаку. Решту доз препарату виводяться у вигляді метаболітів через жовч, з калом.

Фармакокінетика в окремих групах хворих. Вплив віку пацієнта на всмоктування, метаболізм і виведення препарату не визначено.

У пацієнтів з порушенням функції нирок, які отримували терапевтичні дози, не виявлено накопичення незміненої активної речовини. У хворих з кліренсом креатиніну 10 мл/хв розрахункові рівноважні концентрації гідроксильованих метаболітів у плазмі крові були приблизно в 4 рази вище, ніж у здорових осіб. Однак в остаточному підсумку всі метаболіти виводяться з жовчю.

У хворих на хронічний гепатит або компенсований цироз печінки показники фармакокінетики, метаболізм диклофенаку аналогічні таким у пацієнтів без захворювань печінки.

Полегшення болю і зменшення запалення різного ступеня при різних станах, включаючи патологію суглобів: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, гострі напади подагри; гострі м'язово-скелетні захворювання, такі як періартрит (наприклад плечолопатковий періартрит), тендиніт, тендовагініт, бурсит; інші патологічні стани, викликані травмами, в тому числі переломи, біль в попереку, розтягування, вивихи, ортопедичні, стоматологічні та інші незначні оперативні втручання.

Дозу слід підбирати індивідуально, починаючи з мінімальної ефективної дози, і слід застосовувати за найкоротший час.

Рекомендована початкова доза диклофенаку для дорослих становить 75-150 мг/добу (1 капсула Диклоберл ретард 100 мг) в залежності від вираженості симптомів захворювання. При тривалій терапії, як правило, достатньо застосування 1 капсули Диклоберл ретард 100 мг/добу. Якщо симптоми захворювання найбільш виражені протягом ночі або вранці, Диклоберл ретард необхідно застосовувати ввечері. Добова доза не повинна перевищувати 150 мг. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи рідиною, бажано під час їжі.

Діти. Диклоберл не рекомендується для застосування у дітей.

Пацієнти похилого віку. Не відзначалося клінічно значущих змін фармакокінетики при застосуванні Диклоберл ретард у пацієнтів похилого віку. Але пацієнтам похилого віку НПЗП слід призначати з особливою обережністю, оскільки вони більш схильні до побічних реакцій. Рекомендується застосування мінімальної ефективної дози у пацієнтів похилого віку або пацієнтів з малою масою тіла, а також у пацієнтів, яким потрібне постійне спостереження для виявлення можливого шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні НПЗП.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компоненту препарату; гостра виразка шлунка або кишечника; гастроінтестинальна кровотеча або перфорація; високий ризик розвитку післяопераційних кровотеч, порушення згортання крові, порушення гемостазу, гемопоетичних порушень або цереброваскулярних кровотеч; кровотеча або перфорація шлунково-кишкового тракту в анамнезі, пов'язані з попереднім лікуванням НПЗП; активна форма виразки шлунка / кровотечі або рецидивуюча виразка шлунка / кровотеча в анамнезі (2 або більше окремих епізоду діагностованою виразки або кровотечі); запальні захворювання кишечника (наприклад хвороба крона або виразковий коліт); iii триместр вагітності; печінкова недостатність; ниркова недостатність; застійна серцева недостатність (nyha ii-iv); ІХС у пацієнтів зі стенокардією, перенесеним інфарктом міокарда; цереброваскулярні захворювання у пацієнтів, які перенесли інсульт, або які мають епізоди минущих ішемічних атак; захворювання периферичних артерій; лікування при періопераційної болю при аортокоронарне шунтування (або використанні апарату штучного кровообігу); як і інші нестероїдні протизапальні засоби, диклофенак також протипоказаний пацієнтам, у яких застосування ібупрофену, ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних засобів провокує напади ба, ангіоневротичногонабряку, кропив'янки або гострого риніту.

Наведені нижче побічні ефекти включають явища, про які повідомлялося в умовах короткострокового або тривалого застосування препарату.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, анемія (гемолітична анемія, апластична анемія). Першими ознаками можуть бути підвищена температура тіла, фарингіт, поверхневі ранки в роті, грипоподібні симптоми, серйозна апатія, кровотеча з носа, шкірне кровотеча.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, такі як висип на шкірі та свербіж, кропив'янка, анафілактичні та анафілактоїдні реакції (включаючи звуження дихальних шляхів, зупинку дихання, прискорене серцебиття, артеріальна гіпотензія і шок), ангіоневротичний набряк, включаючи набряк обличчя, язика, внутрішній набряк глотки, алергічний васкуліт і пневмонія.

Психічні порушення: дезорієнтація, депресія, безсоння, дратівливість, нічні кошмари, психотичні порушення, інші психічні розлади.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, збудження або сонливість, тривожність, епізодичне запаморочення, сонливість, втомлюваність, парестезії, порушення пам'яті, судоми, занепокоєння, тремор, асептичний менінгіт, порушення смаку, інсульт, сплутаність свідомості, галюцинації, порушення чутливості, загальне нездужання.

З боку органу зору: порушення зору, затуманення зору, диплопія, неврит зорового нерва.

З боку органів слуху та лабіринту: вертиго, дзвін у вухах, порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: серцебиття, біль у грудях, серцева недостатність, інфаркт міокарда, АГ, артеріальна гіпотензія, васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: БА (включаючи задишку), пневмоніт.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, диспепсія, абдомінальний біль, метеоризм, анорексія, гастрит, шлунково-кишкова кровотеча (криваве блювання, мелена, діарея з домішкою крові), виразки шлунка або кишечника з кровотечею або без або з перфорацією ( іноді з летальним результатом, особливо у пацієнтів похилого віку), коліт (включаючи геморагічний коліт та загострення виразкового коліту або хвороба Крона), запор, стоматит (в тому числі виразковий стоматит), глосит, порушення функції стравоходу, діафрагмоподібних стеноз кишечника, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня трансаміназ, гепатит, жовтяниця, порушення з боку печінки, блискавичний гепатит, гепатонекроз, печінкова недостатність.

Інфекції та інфікування: повідомляли про загострення запалень, пов'язаних з інфекціями (наприклад розвиток некротичного фасциту), при системному застосуванні НПЗП. Це, можливо, зумовлено механізмом дії НПЗП. Якщо при застосуванні препарату Диклоберл ознаки інфекції виникли або погіршуються, пацієнту рекомендують негайно звернутися до лікаря. Необхідно досліджувати, чи є таке положення підставою для терапії протимікробну агентом / антибіотиком. Дуже рідко при застосуванні диклофенаку відзначають симптоми асептичного менінгіту з ригідністю шиї, головним болем, нудотою, блювотою, підвищенням температури тіла або сплутаністю свідомості. Схильними вважаються пацієнти з аутоімунними захворюваннями (системний червоний вовчак (SLE), змішане захворювання сполучної тканини).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: випадання волосся, прояви екзантеми, екземи, еритеми, мультиморфної еритеми, синдром Стівенса - Джонсона, синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), ексфоліативний дерматит, реакції фоточутливості, пурпура, в тому числі алергічна, свербіж.

З боку нирок та сечовидільної системи: набряки, особливо у пацієнтів з АГ або нирковою недостатністю, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, папілярний некроз нирки.

Загальні порушення: набряк.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція.

Дані клінічних досліджень і епідеміологічні дані свідчать про підвищений ризик тромботичних ускладнень (наприклад інфаркт міокарда або інсульт), пов'язаних із застосуванням диклофенаку, зокрема у високих терапевтичних дозах (150 мг/добу) і при тривалому застосуванні.

Загальні. щоб мінімізувати побічні ефекти, лікування слід починати з найменшої ефективної дози протягом найкоротшого періоду, необхідного для контролю симптомів.

Слід уникати одночасного застосування препарату Диклоберл з системними НПЗП, такими як селективні інгібітори ЦОГ-2, через відсутність будь-яких доказів синергічного ефекту і в зв'язку з потенційними адитивними побічними ефектами.

Необхідна обережність по відношенню до пацієнтів похилого віку. Зокрема, рекомендується застосовувати мінімальну ефективну дозу в ослаблених пацієнтів похилого віку з малою масою тіла.

Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, можуть виникати алергічні реакції, в тому числі анафілактичні / анафілактоїдні реакції, навіть без попереднього впливу диклофенаку.

Завдяки своїм фармакодинамічним властивостям, Диклоберл, як і інші НПЗП, може маскувати ознаки та симптоми інфекції.

Вплив на травний тракт. При застосуванні всіх НПЗЗ, включаючи диклофенак, зареєстровані випадки шлунково-кишкових кровотеч (випадки блювоти кров'ю, мелена), утворення виразки або перфорації, які можуть бути летальними та статися в будь-який час в процесі лікування за наявності чи відсутності попереджувальних симптомів або попереднього анамнезу серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту. Ці явища зазвичай мають серйозні наслідки у пацієнтів похилого віку. Якщо у пацієнтів, які отримують диклофенак, розвиваються явища шлунково-кишкової кровотечі або утворення виразки, застосування препарату необхідно припинити.

Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, включаючи диклофенак, для пацієнтів з симптомами, що свідчать про порушення з боку травного тракту, обов'язково медичний нагляд і особлива обережність. Ризик виникнення кровотечі, виразки або перфорації в травному тракті збільшується з підвищенням дози НПЗП, включаючи диклофенак.

Пацієнти похилого віку мають підвищену частоту небажаних реакцій на застосування НПЗП, особливо відносно шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, які можуть бути летальними.

Щоб знизити ризик такого токсичного впливу на травний тракт, лікування починають і підтримують найнижчими ефективними дозами. Для таких пацієнтів, а також тих, кому потрібна супутнє застосування лікарських засобів, що містять ацетилсаліцилову кислоту або інші лікарські засоби в низьких дозах, які, ймовірно, підвищують ризик небажаного впливу на травний тракт, слід розглянути питання про проведення комбінованої терапії із застосуванням захисних засобів ( наприклад інгібіторів протонної помпи або мізопростолу). Пацієнтам зі шлунково-кишкової токсичністю в анамнезі, особливо літнього віку, слід повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі в травному тракті). Застереження також потрібні для хворих, які отримують одночасно лікарські засоби, які можуть підвищити ризик виразки або кровотечі, такі як системні кортикостероїди, антикоагулянти (наприклад, варфарин), антитромботичні засоби (наприклад ацетилсаліцилова кислота) або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

Вплив на печінку. Ретельний медичний нагляд необхідний в разі, коли Диклоберл призначають пацієнтам з порушенням функції печінки, оскільки їх стан може погіршитися.

Як і при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів, включаючи диклофенак, рівень одного або декількох ферментів печінки може підвищуватися.

В ході тривалого лікування препаратом Диклоберл призначається регулярний нагляд за функцією печінки та рівнями печінкових ферментів в якості запобіжного заходу. Якщо порушення функції печінки зберігається або погіршується і якщо клінічні ознаки або симптоми можуть бути пов'язані з прогресуючими захворюваннями печінки або якщо спостерігаються інші прояви (наприклад, еозинофілія, висип), застосування препарату Диклоберл слід припинити. Перебіг захворювань, таких як гепатити, може характеризуватися відсутністю продромальних симптомів. Застереження необхідні у випадку, якщо Диклоберл застосовують у пацієнтів з печінковою порфірією, через імовірність провокування нападу.

Вплив на нирки. Оскільки при лікуванні НПЗЗ, включаючи диклофенак, були зареєстровані випадки затримки рідини та набряків, особливу увагу слід приділити пацієнтам з порушеннями функції серця або нирок, артеріальною гіпертензією в анамнезі, пацієнтам похилого віку, пацієнтам, які отримують терапію діуретиками або препаратами, які суттєво впливають на функції нирок , а також пацієнтам з істотним зниженням позаклітинного об'єму рідини з будь-якої причини, наприклад, до або після серйозного хірургічного втручання. У таких випадках в якості запобіжного заходу рекомендується моніторинг ниркової функції. Припинення терапії зазвичай призводить до повернення до стану, який передував лікуванню.

Вплив на шкіру. У зв'язку із застосуванням НПЗП, в тому числі препарату Диклоберл ретард, в дуже рідкісних випадках були зареєстровані серйозні реакції з боку шкіри (деякі з них були летальними, включаючи ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз). У пацієнтів високий ризик розвитку цих реакцій відзначений на початку курсу терапії: реакції в більшості випадків виникають протягом першого місяця лікування. Застосування препарату Диклоберл слід припинити при першій появі шкірних висипань, ураженнях слизової оболонки або при виникненні будь-яких інших ознак підвищеної чутливості.

Системний червоний вовчак та змішані захворювання сполучної тканини. У пацієнтів на системний червоний вовчак і змішаними захворюваннями сполучної тканини може відзначатися підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту.

Серцево-судинні та цереброваскулярні ефекти. Для пацієнтів з наявністю в анамнезі АГ і / або застійної серцевої недостатності легкого або помірного ступеня тяжкості необхідно проведення відповідного моніторингу та дотримання рекомендацій, оскільки в зв'язку з застосуванням НПЗП, включаючи диклофенак, були зареєстровані випадки затримки рідини та набряків.

Дані клінічних досліджень і епідеміологічні дані свідчать, що застосування диклофенаку, особливо у високих дозах (150 мг/добу) і при тривалому лікуванні, може бути пов'язано з незначним підвищенням ризику розвитку артеріальних тромботичних подій (наприклад інфаркту міокарда або інсульту).

Пацієнтам із неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, стійкої ІХС, захворюваннями периферичних артерій та / або цереброваскулярної хворобою призначати диклофенак не рекомендується, у разі необхідності застосування можливе тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик / користь тільки в дозуванні не більше 100 мг/добу. Подібну оцінку слід провести перед початком довгострокового лікування пацієнтів з факторами ризику розвитку серцево-судинних явищ (наприклад з АГ, гіперліпідемією, цукровим діабетом і пацієнтів, що палять).

Пацієнти повинні бути проінформовані про можливість виникнення серйозних тромботичних ефектів (біль в грудях, задишка, слабкість, порушення мови), які можуть розвинутися в будь-який час. В цьому випадку слід негайно звернутися до лікаря.

Вплив на гематологічні показники. При тривалому застосуванні даного препарату, як і інших НПЗП, рекомендується моніторинг повного аналізу крові.

Диклоберл може тимчасово пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням гемостазу, геморагічним діатезом або гематологічними порушеннями.

БА в анамнезі. У хворих на бронхіальну астму, сезонним алергічним ринітом, набряком слизової оболонки носа (тобто назальними поліпами), ХОЗЛ або хронічними інфекціями дихальних шляхів (особливо такими, які пов'язані з алергічними, подібними риніту, симптомами) частіше виникають реакції на НПЗЗ, такі як загострення БА (так звана непереносимість аналгетиків / анальгетическая астма), набряк Квінке або кропив'янка. У зв'язку з цим у відношенні таких пацієнтів рекомендуються спеціальні заходи (готовність до надання невідкладної медичної допомоги). Це також стосується пацієнтів з алергічними реакціями на інші речовини, такими як висип, свербіж, кропив'янка.

Як і інші препарати, що пригнічують активність простагландінсінтетази, диклофенак натрію та інші нестероїдні протизапальні засоби можуть спровокувати розвиток бронхоспазму при застосуванні у пацієнтів, які страждають на бронхіальну астму, або хворих на бронхіальну астму в анамнезі.

Фертильність у жінок. Щодо фертильності у жінок см. Розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю».

Загальні. Гострі реакції гіперчутливості (наприклад анафілактичний шок) зустрічаються рідко. При перших ознаках реакції гіперчутливості після застосування препарату Диклоберл терапія повинна бути зупинена.

При тривалому застосуванні знеболюючих препаратів може виникнути головний біль, який не можна лікувати підвищенням дози лікарського засобу.

При одночасному вживанні алкоголю побічні реакції, пов'язані з дією активної речовини, особливо ті, які впливають на шлунково-кишкового тракту або на ЦНС, можуть посилюватися при застосуванні НПЗП.

Діти. Диклоберл не застосовують у дітей через високий вміст діючої речовини.

Вагітність. У I і II триместр вагітності препарат Диклоберл можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду і тільки в мінімальній ефективній дозі, а тривалість лікування повинна бути настільки коротка, наскільки це можливо. Як і в разі застосування інших нестероїдних протизапальних засобів, препарат протипоказаний в останні 3 міс вагітності (можливе пригнічення скорочувальної здатності матки та передчасне закриття артеріальної протоки у плода).

Інгібування синтезу простагландинів може негативно позначитися на перебігу вагітності та / або розвитку ембріона / плода. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик викиднів і / або ризик розвитку серцевих вад і гастрошизис після застосування інгібітора синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцево-судинних вад був підвищений з 1 до ≈1,5%.

Не виключено, що ризик підвищується з дозою і тривалістю лікування. Показано, що у тварин введення інгібітора синтезу простагландинів призводить до збільшення пре- і постімплантаціонних втрати та летальності ембріона / плода.

Крім того, у тварин, які отримували інгібітор синтезу простагландинів в період органогенезу, зареєстрована підвищена частота різних вад розвитку, в тому числі з боку серцево-судинної системи. Якщо Диклоберл застосовує жінка, яка прагне завагітніти, або в I триместр вагітності, доза повинна бути якомога нижче, а тривалість лікування - якомога менше.

У III триместр вагітності все інгібітори синтезу простагландинів можуть впливати на плід наступним чином: серцево-легенева токсичність (з передчасним закриттям артеріальної протоки та легеневою гіпертензією); порушення функції нирок, яке може прогресувати до ниркової недостатності з олігогідрамніон.

Вплив на матір і новонародженого, а також в кінці вагітності: можливі подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може розвиватися навіть при дуже низьких дозах; гальмування скорочень матки, що призводить до затримки або подовження пологів.

Отже, Диклоберл протипоказаний в III триместр вагітності.

Годування грудьми. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, диклофенак в незначній кількості проникає в грудне молоко. У зв'язку з цим Диклоберл не слід застосовувати жінкам в період годування груддю, щоб уникнути небажаного впливу на немовля.

Фертильність у жінок. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, Диклоберл може негативно впливати на жіночу фертильність, тому не рекомендується призначати препарат жінкам, які планують вагітність. Для жінок, які мають проблеми із зачаттям або проходять дослідження на предмет безпліддя, слід розглянути доцільність відміни препарату Диклоберл.

Пацієнтам, у яких під час терапії препаратом Диклоберл виникають порушення зору, запаморочення, вертиго, сонливість, порушення з боку ЦНС, млявість або стомлюваність, не слід керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.

Нижче наведені взаємодії, відмічені при застосуванні диклофенаку у вигляді кишково-розчинних таблеток і / або в інших лікарських формах.

Літій. За умови одночасного застосування диклофенак може підвищити концентрації літію в плазмі крові. Рекомендується моніторинг рівня літію в сироватці крові.

Дигоксин. За умови одночасного застосування диклофенак може підвищити концентрацію дигоксину в плазмі крові. Рекомендується моніторинг рівня дигоксину в сироватці крові.

Діуретики та антигіпертензивні засоби. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, одночасне застосування диклофенаку з діуретиками та антигіпертензивними засобами (наприклад блокаторами β-адренорецепторів, інгібіторами АПФ) може привести до зниження їх антигіпертензивного ефекту через пригнічення синтезу судинорозширювальних простагландинів. Таким чином, подібну комбінацію застосовують із застереженням, а пацієнтам, особливо літнього віку, слід перебувати під ретельним наглядом щодо артеріального тиску. Хворим слід отримувати належну гідратацію, рекомендується також моніторинг ниркової функції після початку супутньої терапії та на регулярній основі після неї, особливо щодо діуретиків та інгібіторів АПФ, в зв'язку з підвищенням ризику нефротоксичності.

Препарати, які, як відомо, викликають гіперкаліємію. Супутнє лікування калійзберігаючимидіуретиками, циклоспорином, такролімусом або триметопримом може бути пов'язано з підвищенням рівня калію в сироватці крові, тому моніторинг стану пацієнтів слід проводити частіше.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Одночасне застосування може підвищити ризик кровотечі, тому рекомендується вжити заходів обережності. Хоча клінічні дослідження не свідчать про вплив диклофенаку на активність антикоагулянтів, існують окремі дані про підвищення ризику кровотечі у пацієнтів, які застосовують одночасно диклофенак і ці препарати. Тому для впевненості, що ніяких змін в дозуванні антикоагулянтів не потрібно, рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, диклофенак в високих дозах може тимчасово пригнічувати агрегацію тромбоцитів.

Інші НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, і кортикостероїди. Одночасне застосування диклофенаку та інших нестероїдних протизапальних засобів або кортикостероїдів може підвищити ризик шлунково-кишкової кровотечі або виразки. Слід уникати одночасного застосування двох або більше НПЗЗ.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Одночасне застосування НПЗП і селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну може підвищувати ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Протидіабетичні препарати. Клінічні дослідження показали, що диклофенак може застосовуватися сумісно з пероральними гіпоглікемічними засобами, що не впливає на їх терапевтичний ефект. Однак є деякі повідомлення про розвиток у таких випадках як гіпоглікемії, так і гіперглікемії, що обумовлювало необхідність зміни дози протидіабетичних засобів в ході застосування диклофенаку. З цієї причини в якості запобіжного заходу рекомендується в ході комбінованої терапії контролювати рівень глюкози в крові.

Метотрексат. Диклофенак може пригнічувати кліренс метотрексату в ниркових канальцях, що призводить до підвищення рівнів метотрексату. Слід дотримуватися обережності при призначенні НПЗП, включаючи диклофенак, менш ніж за 24 годин до застосування метотрексату, оскільки в таких випадках може підвищуватися концентрація метотрексату в крові та посилюватися його токсична дія. Зареєстровані випадки серйозної токсичності, коли інтервал між застосуванням метотрексату і НПЗП, включаючи диклофенак, був в межах 24 ч. Ця взаємодія опосередковано через накопичення метотрексату в результаті порушення ниркової екскреції в присутності НПЗП.

Циклоспорин. Вплив диклофенаку, як і інших НПЗП, на синтез простагландинів у нирках може посилювати нефротоксичність циклоспорину, в зв'язку з цим диклофенак слід застосовувати у менших дозах, ніж у пацієнтів, які не застосовують циклоспорин.

Такролімус. При застосуванні НПЗП з такролімусом можливе підвищення ризику нефротоксичності, що може бути опосередковано через ниркові антіпростагландіновим ефекти НПЗП і інгібітору кальциневрину.

Антибактеріальні хінолони. Можливий розвиток судом у пацієнтів, які одночасно приймають похідні хінолону та НПЗП. Це може спостерігатися у пацієнтів як з епілепсією і судомами в анамнезі, так і без них. Таким чином, слід проявляти обережність при вирішенні питання про застосування хінолонів у пацієнтів, які вже отримують НПЗП.

Фенітоїн. При застосуванні фенітоїну одночасно з диклофенаком рекомендується проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові в зв'язку з очікуваним збільшенням впливу фенітоїну.

Пробенецид. Лікарські засоби, що містять пробенецид, можуть гальмувати виведення диклофенаку натрію з організму.

Колестипол і холестирамін. Ці препарати можуть викликати затримку або зменшення всмоктування диклофенаку. Таким чином, рекомендується призначати диклофенак принаймні за 1 год до або через 4-6 години після застосування колестипола / холестираміну.

Серцеві глікозиди. Одночасне застосування серцевих глікозидів і нестероїдних протизапальних засобів може посилити серцеву недостатність, знизити швидкість клубочкової фільтрації і підвищити рівень глікозидів в плазмі крові.

Мифепристон. НПЗП не слід застосовувати протягом 8-12 днів після прийому міфепристону, оскільки НПЗЗ можуть знизити ефект міфепристону.

Потужні інгібітори CYP 2C9. Рекомендується дотримуватися обережності при призначенні диклофенаку з потужними інгібіторами CYP 2C9 (наприклад вориконазолом), що може привести до значного підвищення C _max в плазмі крові та експозиції диклофенаку внаслідок пригнічення метаболізму диклофенаку.

Симптоми. типової клінічної картини, характерної для передозування диклофенаку, не існує. передозування може викликати такі симптоми, як головний біль, нудота, блювота, біль в епігастрії, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, запаморочення, дезорієнтація, збудження, кома, сонливість, шум у вухах або судоми. ОПН і ураження печінки можливі в разі тяжкої інтоксикації.

Лікування. Лікування гострого отруєння НПЗП, включаючи диклофенак, полягає в проведенні підтримуючої і симптоматичної терапії. Це стосується лікування таких проявів, як артеріальна гіпотензія, ниркова недостатність, судоми, шлунково-кишкові розлади, пригнічення дихання. Малоймовірно, що такі специфічні лікувальні заходи, як форсований діурез, діаліз або гемоперфузія, будуть ефективними для виведення НПЗП, включаючи диклофенак, оскільки активні речовини цих препаратів значною мірою зв'язуються з білками крові та піддаються інтенсивному метаболізму. Після застосування потенційно токсичних доз може бути призначено активоване вугілля, а після застосування потенційно небезпечних для життя доз - проведення евакуації вмісту шлунка (наприклад викликати блювоту, промити шлунок).

Таблетки - при температурі не вище 30°C. Капсули - при температурі не вище 25°C.

діюча речовина: диклофенак;

1 капсула тверда пролонгованої дії містить диклофенаку натрію 100 мг;

допоміжні речовини:

ядро капсули: сахароза, крохмаль кукурудзяний, тальк, шеллак, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), натрію гідроксид;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171).

Капсули тверді пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули від білого до кремового кольору (забарвлення не інтенсивніше, ніж 9001 по RAL) (розмір капсул 2). Вміст: кулясті гранули від білого кольору до кольору слонової кістки (забарвлення не інтенсивніше, ніж

1014 по RAL).

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби.

Код АТХ М01А В05.

Фармакодинаміка

Диклофенак – активна речовина Диклоберл^Ò Ретард, є нестероїдною сполукою з вираженими протиревматичними, жарознижувальними, аналгетичними та протизапальними властивостями. Основним механізмом дії диклофенаку, встановленим в умовах експерименту, вважається гальмування біосинтезу простагландинів. Простагландини відіграють важливу роль у генезі запалення, болю і пропасниці.

In vitro диклофенак натрію у концентраціях, еквівалентних тим, які досягаються при лікуванні пацієнтів, не пригнічує біосинтез протеогліканів хрящової тканини.

При ревматичних захворюваннях протизапальна та аналгетична дія Диклоберл^Ò Ретард призводить до значного зменшення вираженості болю (як у спокої, так і під час руху), вранішньої скутості, припухлості суглобів і тим самим – до поліпшення функціонального стану пацієнта.

При наявності запалення, спричиненого травмою або хірургічним втручанням, Диклоберл^Ò Ретард швидко усуває як спонтанний біль, так і біль під час руху, а також зменшує запальну набряклість тканин і набряк у ділянці хірургічної рани. При одночасному застосуванні з опіоїдами для усунення післяопераційного болю Диклоберл^Ò Ретард істотно зменшує потребу в опіоїдах.

У клінічних дослідженнях було встановлено, що диклофенак проявляє також сильну аналгетичну дію при помірно і сильно виражених больових відчуттях неревматичного походження.

Фармакокінетика

Аналіз виведеного з сечею незміненого диклофенаку та його гідроксильованих метаболітів показав, що кількість вивільненого та абсорбованого диклофенаку така сама, як і в разі застосування еквівалентної дози диклофенаку натрію у формі таблеток із кишковорозчинним покриттям. Однак системна біодоступність диклофенаку (вивільненого з Диклоберл^Ò Ретард) становить у середньому 82 % від відповідного показника після застосування внутрішньо кишковорозчинної таблетки Диклоберл^Ò у тій самій дозі. Унаслідок повільного вивільнення активної речовини з Диклоберл^Ò Ретард максимальні концентрації препарату, які досягаються у плазмі крові, нижчі, ніж після застосування таблеток, вкритих кишковорозчинним покриттям. Середній пік концентрації 0,4 мкг/мл або 0,5 мкг/мл (1,25 або 1,6 мкмоль/л) досягається у середньому впродовж 5–6 годин після застосування таблетки 75 мг або 100 мг. Прийом їжі клінічно не впливає на всмоктування і системну біодоступність Диклоберл^Ò Ретард. З іншого боку, середня концентрація у плазмі крові 13 нг/мл (40 нмоль/л) може відзначатися через

24 години (16 годин) після застосування диклофенаку натрію у пролонгованій формі 75 мг. Кількість абсорбованої активної речовини знаходиться у лінійній залежності від величини дози препарату. Оскільки близько половини диклофенаку метаболізується у ході першого проходження через печінку («ефект першого проходження»), площа під кривою залежності «концентрація/час» (AUC) після застосування капсули Диклоберл^Ò Ретард майже вдвічі менша, ніж у разі парентерального введення еквівалентної дози препарату. Після повторного застосування Диклоберл^Ò Ретард показники фармакокінетики не змінюються. При дотриманні рекомендованих інтервалів між прийомами окремих доз препарату кумуляція не відзначається. Відповідні концентрації становлять 22 нг/мл або 25 нг/мл (70 нмоль/л або 80 нмоль/л) при застосуванні диклофенаку у пролонгованій формі 75 мг 2 рази на добу.

Розподіл.

99,7 % диклофенаку зв’язується з білками сироватки крові, головним чином з альбуміном (99,4 %). Об’єм розподілу становить 0,12–0,17 л/кг. Диклофенак проникає у синовіальну рідину, де його максимальна концентрація відзначається на 2–4 години пізніше, ніж у плазмі крові. Уявний період напіввиведення із синовіальної рідини – 3–6 годин. Через 2 години після досягнення максимальних концентрацій у плазмі крові концентрація активної речовини у синовіальній рідині вища, ніж у плазмі крові, і залишається більш високою упродовж 12 годин.

Біотрансформація.

Біотрансформація диклофенаку здійснюється частково шляхом глюкуронізації незміненої молекули, але, головним чином, – шляхом разового і багаторазового гідроксилювання і метоксилювання, що призводить до утворення кількох фенольних метаболітів (3’-гідрокси-, 4’-гідрокси-, 5’-гідрокси-, 4’,5-дигідрокси- і 3’-гідрокси-4’-метокси-диклофенаку), більша частина яких кон’югується з глюкуроновою кислотою. Два з цих фенольних метаболітів фармакологічно активні, але значно меншою мірою, ніж диклофенак.

Виведення.

Загальний системний кліренс диклофенаку з плазми крові становить 263+56 мл/хв. Кінцевий період напівжиття у плазмі крові становить 1–2 години. Період напівжиття 4 метаболітів, включаючи 2 фармакологічно активних, також нетривалий і становить 1–3 години. Один із метаболітів, 3’-гідрокси-4’-метоксидиклофенак, має довший період напівжиття у плазмі крові. Однак цей метаболіт повністю неактивний у фармакологічному відношенні.

Близько 60 % від застосованої дози препарату виводиться із сечею у вигляді глюкуронових кон’югатів інтактної молекули активної речовини та у вигляді метаболітів, більшість із яких також перетворюється у глюкуронові кон’югати. У незміненому вигляді екскретується менше 1 % диклофенаку. Решта застосованої дози препарату виводиться у вигляді метаболітів через жовч, з калом.

Фармакокінетика в окремих групах хворих.

Вплив віку пацієнта на всмоктування, метаболізм і виведення препарату не визначений.

У пацієнтів із порушенням функції нирок, які отримували терапевтичні дози, не було виявлено накопичення незміненої активної речовини. У пацієнтів із кліренсом креатиніну менше

10 мл/хв розрахункові рівноважні концентрації гідроксильованих метаболітів у плазмі крові були приблизно у 4 рази вищі, ніж у здорових пацієнтів. Проте у кінцевому результаті всі метаболіти виводилися із жовчю.

У пацієнтів із хронічним гепатитом або компенсованим цирозом печінки показники фармакокінетики, метаболізм диклофенаку аналогічні таким у пацієнтів без захворювань печінки.

Полегшення болю та зменшення запалення різного ступеня при різних станах, включаючи:

· патологію суглобів: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, гострі напади подагри;

· гострі м’язово-скелетні захворювання, такі як періартрит (наприклад, плечолопатковий періартрит), тендиніт, тендовагініт, бурсит;

· інші патологічні стани, спричинені травмами, у тому числі переломи, біль у попереку, розтягнення, вивихи, ортопедичні, стоматологічні та інші незначні оперативні втручання.

· Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

· Гостра виразка шлунка або кишечнику; шлунково-кишкова кровотеча або перфорація, гастроінтенстинальна кровотеча або перфорація в анамнезі після застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), гостра або рецидивуюча виразка шлунка або кишечнику в анамнезі.

· Диклоберл^® Ретард, як і інші НПЗП, протипоказаний пацієнтам, у яких у відповідь на застосування ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП виникають напади бронхіальної астми, кропив’янка, гострий риніт.

· Запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт).

· Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом–П’ю, цироз або асцит).

· Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну

· Застійна серцева недостатність (NYHA ІI–IV).

· Лікування періопераційного болю при аортокоронарному шунтуванні (або використання апарату штучного кровообігу).

· Ішемічна хвороба серця у пацієнтів, які мають стенокардію, перенесли інфаркт міокарда.

· Цереброваскулярні захворювання у пацієнтів, які перенесли інсульт або мають епізоди транзиторних ішемічних атак.

· Захворювання периферичних артерій.

· ІІІ триместр вагітності.

Нижчезазначені взаємодії спостерігалися при застосуванні таблеток диклофенаку, вкритих гастрорезистентною оболонкою та/або інших лікарських форм диклофенаку.

Літій. При одночасному застосуванні Диклоберл^Ò Ретард може підвищувати концентрації літію у плазмі крові. Рекомендовано перевіряти рівні літію у плазмі крові.

Дигоксин. Диклоберл^Ò Ретард може підвищувати концентрації дигоксину у плазмі крові при одночасному застосуванні. Рекомендовано перевіряти рівні дигоксину у плазмі крові.

Діуретики та антигіпертензивні препарати. Як і інші НПЗП, Диклоберл^Ò Ретард може ослаблювати антигіпертензивну дію одночасно застосованих діуретиків або антигіпертензивних препаратів (наприклад бета-блокаторів, інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ)) шляхом пригнічення синтезу вазодилататорних простагландинів. Тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю, у пацієнтів, особливо літнього віку, слід регулярно перевіряти артеріальний тиск. Пацієнти повинні отримувати належну гідратацію, а також слід перевіряти функцію нирок на початку комбінованої терапії, а надалі – регулярно, зокрема через підвищений ризик нефротоксичності при застосуванні діуретиків та інгібіторів АПФ.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Рекомендовано призначати з обережністю, оскільки одночасне застосування може підвищувати ризик виникнення кровотечі.

Хоча у клінічних дослідженнях не було доведено, що Диклоберл^Ò Ретард впливає на ефективність антикоагулянтів, але існують дані про підвищений ризик виникнення кровотечі у пацієнтів, які одночасно застосовували диклофенак і антикоагулянти. Тому рекомендований ретельний нагляд за пацієнтами, які одночасно застосовують диклофенак і антикоагулянти, а в разі необхідності – корекція дозування антикоагулянтів. Як і інші НПЗЗ, диклофенак у високих дозах може оборотно пригнічувати агрегацію тромбоцитів.

Інші НПЗП, у тому числі селективні інгібітори циклооксигенази-2 і кортикостероїди. Одночасне застосування диклофенаку та інших системних НПЗП або кортикостероїдів може підвищити ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі або виразки. Слід уникати одночасного застосування двох або більше НПЗП. Одночасне застосування диклофенаку та кортикостероїдів може підвищити частоту побічних реакцій.

Антидіабетичні засоби. У клінічних дослідженнях продемонстровано, що Диклоберл^Ò Ретард можна призначати разом з антидіабетичними засобами для перорального застосування без впливу на клінічний ефект останніх. Однак отримано окремі повідомлення як про гіпоглікемічні, так і гіперглікемічні реакції після застосування диклофенаку, що потребує коригування дози антидіабетичних засобів. З цієї причини рекомендовано контролювати рівні глюкози у крові – як застережний захід протягом комбінованої терапії.

Метотрексат. Диклофенак може пригнічувати тубулярний нирковий кліренс метотрексату, що підвищує рівень метотрексату. Слід з обережністю застосовувати НПЗП, включаючи диклофенак, при призначенні менш ніж за 24 години перед лікуванням метотрексатом, оскільки рівні метотрексату у крові можуть зростати і токсичність метотрексату може посилюватися. Спостерігалися випадки серйозної токсичності, коли метотрексат і НПЗП, включаючи диклофенак, застосовували з інтервалом менш ніж 24 години. Ця взаємодія опосередковується накопиченням метотрексату у результаті порушення ниркової екскреції у присутності НПЗП.

Циклоспорин. Диклофенак, як і інші НПЗП, може посилювати нефротоксичність циклоспорину через вплив на ниркові простагландини. У зв’язку з цим препарат слід застосовувати у дозах нижчих, ніж для пацієнтів, які не отримують циклоспорин.

Такролімус. Можливе підвищення ризику нефротоксичності, якщо НПЗП призначаюти одночасно з такролімусом. Це може бути опосередковано через механізм пригнічення ниркових простагландинів як НПЗП, так і інгібітору кальциневрину.

Антибіотики хінолонового ряду. Через взаємодію антибіотиків хінолонового ряду та НПЗП можлива поява судом. Це може спостерігатися як у пацієнтів з епілепсією або судомами в анамнезі, так і без такого анамнезу. У зв’язку з цим слід з обережністю застосовувати антибіотики хінолонового ряду пацієнтам, які вже отримують НПЗП.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні фенітоїну та диклофенаку слід контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові, враховуючи очікуване збільшенням експозиції фенітоїну.

Пробенецид. Лікарські засоби, що містять пробенецид, можуть гальмувати виведення диклофенаку натрію.

Колестипол і холестирамін. Дані препарати можуть спричиняти затримку або зменшення абсорбції диклофенаку. Зважаючи на це, рекомендується застосовувати диклофенак принаймні за годину до або через 4–6 годин після введення колестиполу/холестираміну.

Серцеві глікозиди. Одночасне застосування серцевих глікозидів і НПЗП пацієнтам може сприяти посиленню серцевої недостатності, зниженню швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і підвищенню концентрації глікозиду у плазмі крові.

Міфепристон. НПЗП не слід застосовувати протягом 8–12 днів після прийому міфепристону, оскільки НПЗП можуть зменшити ефект міфепристону.

Потужні CYP2C9 інгібітори. Рекомендовано з обережністю призначати диклофенак одночасно з потужними інгібіторами CYP2C9 (наприклад сульфінпіразоном і вориконазолом),

оскільки це може призвести до значного збільшення максимальної концентрації у плазмі крові та експозиції диклофенаку за рахунок пригнічення метаболізму диклофенаку.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Супутнє застосування НПЗП та СІЗЗС може збільшувати ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Засоби, застосування яких може спричинити виникнення гіперкаліємії.

Супутнє лікування калійзберігаючими діуретиками, циклоспорином, такролімусом або триметопримом може спричиняти збільшення рівня сироваткового калію, рівень якого слід контролювати.

- Загальні

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Диклоберл^Ò Ретард та системних нестероїдних протизапальних препаратів, таких як селективні інгібітори циклооксигенази-2, через відсутність будь-яких доказів синергічного ефекту та у зв’язку з потенційними адитивними побічними ефектами.

Слід з обережністю призначати лікування пацієнтам віком понад 65 років відповідно до рекомендацій для даної групи пацієнтів. Зокрема, рекомендується застосування мінімальної ефективної дози ослабленим пацієнтам літнього віку або пацієнтам з низькою масою тіла.

Як і при застосуванні інших НПЗЗ, включаючи диклофенак, рідко можуть розвиватись алергічні реакції, включаючи анафілактичні/анафілактоїдні реакції, які можуть виникати навіть якщо препарат застосовується вперше.

Як і інші НПЗП, диклофенак завдяки своїм фармакодинамічним властивостям може маскувати симптоми інфекції.

ДиклоберлÒ Ретард містить цукрозу, тому не рекомендований для застосування пацієнтам з рідкісною спадковою патологією непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або цукрозо-ізомальтазною недостатністю.

- Вплив на шлунково-кишковий тракт

Шлунково-кишкова кровотеча (гематемезис, мелена), виразка або перфорація, що можуть бути летальними, відзначалися при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи диклофенак, і можуть виникати у будь-який період часу впродовж лікування, з або без симптомів-передвісників або серйозних шлунково-кишкових явищ в анамнезі. У пацієнтів літнього віку такі ускладнення мають зазвичай більш серйозні наслідки. У разі виникнення шлунково-кишкової кровотечі або виразки у пацієнтів, які отримують лікування диклофенаком, даний лікарський засіб слід відмінити.

Як і при застосуванні всіх НПЗП, ретельний медичний нагляд і особлива обережність потрібні при призначенні диклофенаку пацієнтам з симптомами, що вказують на порушення з боку шлунково-кишкового тракту, або з підозрюваною виразкою, кровотечею чи перфорацією шлунка або кишечнику в анамнезі. Ризик виникнення кровотечі, виразки або перфорації у ШКТ збільшується з підвищенням доз НПЗП, включаючи диклофенак, а також у пацієнтів із виразкою в анамнезі, зокрема ускладненою кровотечею або перфорацією.

У пацієнтів літнього віку спостерігається підвищена частота побічних реакцій на НПЗП, особливо шлунково-кишкових кровотеч та перфорацій, що можуть бути летальними.

НПЗЗ, включаючи диклофенак, можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком виникнення шлунково-кишкових кровотеч. Рекомендується пильний нагляд та обережність при застосуванні диклофенаку після шлунково-кишкових операцій.

Для зниження ризику виникнення шлунково-кишкової токсичності пацієнтам з виразкою в анамнезі, особливо з кровотечею або перфорацією, та пацієнтам літнього віку лікування слід проводити найнижчою ефективною дозою.

Слід розглянути питання про комбіновану терапію із застосуванням захисних засобів (наприклад мізопростолу або інгібіторів протонної помпи) для таких пацієнтів, а також для пацієнтів, які потребують супутнього застосування лікарських засобів, що містять низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК)/аспірину або інших лікарських засобів, що можуть підвищувати ризик стосовно шлунково-кишкового тракту.

Пацієнти зі шлунково-кишковою токсичністю в анамнезі, особливо літнього віку, потребують спостереження щодо незвичних абдомінальних симптомів (особливо шлунково-кишкової кровотечі).

Слід дотримуватись обережності пацієнтам, які отримують супутнє лікування препаратами, що можуть підвищувати ризик появи виразки або кровотечі, такими як системні кортикостероїди, антикоагулянти, наприклад варфарин, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або антиагрегантні препарати, такі як ацетилсаліцилова кислота.

Ретельного медичного нагляду та обережності потребують пацієнти з виразковим колітом або хворобою Крона, оскільки такі стани можуть загостритися.

- Гепатобіліарні ефекти

Ретельний медичний нагляд потрібен у разі, якщо препарат Диклоберл^Ò Ретард призначати пацієнтам з порушенням функції печінки, оскільки їх стан може загостритися.

Як і при застосуванні інших НПЗП, рівень одного чи більше печінкових ферментів може підвищуватися. Під час тривалого лікування диклофенаком регулярний контроль функції печінки показаний як запобіжний захід. Якщо зміна показників функції печінки зберігається або погіршується, з’являються клінічні симптоми захворювання печінки або спостерігаються інші прояви (еозинофілія, висип), застосування лікарського засобу Диклоберл^Ò Ретард слід припинити. Гепатит може розвитися під час прийому диклофенаку без продромальних симптомів. Потребує обережності застосування диклофенаку пацієнтам із печінковою порфірією, оскільки він може спричинити загострення.

- Вплив на нирки

Оскільки під час застосування НПЗП, включаючи диклофенак, спостерігалася затримка рідини та набряки, особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із порушенням функції серця або нирок, артеріальною гіпертензією в анамнезі, пацієнтам літнього віку, пацієнтам, які отримують супутнє лікування діуретиками або препаратами, що можуть суттєво впливати на ниркову функцію, а також пацієнтам із суттєвим зниженням об’єму позаклітинної рідини з будь-якої причини, наприклад до або після обширного хірургічного втручання. У таких випадках при застосуванні диклофенаку рекомендований як застережний захід моніторинг ниркової функції. Після припинення терапії стан пацієнтів, як правило, нормалізується до стану, який передував лікуванню.

- Вплив на шкіру

Повідомляли про серйозні реакції з боку шкіри, деякі з них летальні, у тому числі ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які спостерігалися дуже рідко під час застосування НПЗП, включаючи Диклоберл^Ò Ретард. Найвищий ризик розвитку цих реакцій існує на початку терапії, а розвиток цих реакцій відзначається у більшості випадків у перший місяць лікування. Слід припинити прийом препарату Диклоберл^Ò Ретард при перших проявах шкірного висипання, виразках слизової оболонки або будь-яких інших проявах гіперчутливості.

- СЧВ та змішані захворювання сполучної тканини

У пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ) та змішаними захворюваннями сполучної тканини можливий підвищений ризик асептичного менінгіту.

- Серцево-судинні та цереброваскулярні ефекти

Призначати диклофенак пацієнтам зі значними факторами ризику кардіоваскулярних явищ (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) можна лише після ретельної клінічної оцінки. Оскільки кардіоваскулярні ризики диклофенаку можуть зростати зі збільшенням дози та тривалості лікування, його необхідно застосовувати якомога коротший період та у найнижчій ефективній дозі. Слід періодично переглядати потребу пацієнта у застосуванні диклофенаку для полегшення симптомів та відповідь на терапію.

Відповідного медичного нагляду та консультації потребують пацієнти з гіпертензією та/або застійною серцевою недостатністю легкого або помірного ступеня в анамнезі, оскільки під час застосування НПЗП, включаючи диклофенак, спостерігалася затримка рідини та набряки.

Результати клінічного дослідження та епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування диклофенаку, особливо у високих дозах (150 мг на добу) та при довгостроковому лікуванні, може бути пов’язане з невеликим підвищенням ризику тромбозу артерій (наприклад інфарктом міокарда або інсультом).

Пацієнтам з наявними кардіоваскулярними захворюваннями (застійною серцевою недостатністю (NYHA II-IV), діагностованою ішемічною хворобою серця, захворюванням периферичних артерій) або неконтрольованою гіпертензією лікування препаратом Диклоберл® Ретард протипоказано. У разі необхідності пацієнтам з наявними кардіоваскулярними захворюваннями, неконтрольованою гіпертензією або значними факторами ризику кардіоваскулярних захворювань (наприклад гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом та курінням) можна застосовувати Диклоберл^® Ретард тільки після ретельного розгляду та тільки у добових дозах ≤ 100 мг, якщо лікування продовжується більше 4 тижнів.

Пацієнти, які потребують симптоматичного лікування, мають бути періодично обстежені, особливо при лікуванні довше 4 тижнів.

Пацієнти мають бути поінформовані про симптоми серйозних артеріотромботичних явищ (наприклад біль у грудній клітці, задишка, слабкість, сплутаність мовлення), що можуть з’явитися раптово.

- Гематологічні прояви

Під час довгострокового лікування диклофенаком, як і при застосуванні інших НПЗП, рекомендовані контрольні аналізи крові з визначенням кількості формених елементів.

Диклоберл^Ò Ретард може оборотно пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Пацієнти з порушеннями гемостазу, геморагічним діатезом або гематологічними відхиленнями потребують ретельного нагляду.

- Респіраторні ефекти (при наявності астми)

У пацієнтів з астмою, сезонним алергічним ринітом, набряком назальної слизової оболонки (тобто назальними поліпами), хронічними обструктивними захворюваннями легенів або хронічними інфекціями респіраторного тракту (особливо при наявності зв’язку з симптомами, подібними до алергічного риніту), реакції на НПЗП, подібні до загострень астми (так звана аспіринова астма з непереносимістю аналгетиків), набряк Квінке та кропив’янка спостерігаються частіше, ніж у інших пацієнтів. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендовані спеціальні застережні заходи (готовність до надання невідкладної допомоги). Це також стосується пацієнтів, які мають алергічні реакції на інші речовини, наприклад висипання, свербіж або кропив’янка.

Загальні.

Гострі реакції гіперчутливості (наприклад, анафілактичний шок) спостерігаються рідко. При перших ознаках реакції гіперчутливості після використання Диклоберл^® Ретард терапію необхідно припинити.

Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, що може спричинити інфаркт міокарда. Симптоми таких реакцій можуть включати біль у грудній клітці, що виникає у поєднанні з алергічною реакцією на диклофенак.

При тривалому застосуванні знеболювальних може виникнути головний біль, який не варто лікувати збільшенням дози лікарського засобу.

При супутньому вживанні алкоголю побічні реакції, пов’язані з дією активної речовини, особливо ті, які впливають на шлунково-кишковий тракт або на центральну нервову систему (ЦНС), можуть посилюватися при застосуванні НПЗЗ.

У І і ІІ триместрах вагітності Диклоберл^Ò Ретард можна призначати лише у тих випадках, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода, і лише в мінімальній ефективній дозі та якомога коротший період.

Вагітність

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно позначитися на вагітності та/або ембріональному/фетальному розвитку. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про підвищений ризик викидня та/або серцевих вад і гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранні терміни вагітності. Абсолютний ризик серцево-судинних вад збільшувався від менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %.

Вважається, що ризик підвищується при збільшенні дози і тривалості терапії. У тварин введення інгібіторів синтезу простагландинів призводило до збільшення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріонально-фетальної летальності.

Крім того, у тварин, яким інгібітори синтезу простагландинів призначали протягом періоду органогенезу, збільшувалася частота випадків різних вад розвитку, у тому числі серцево-судинної системи. Якщо Диклоберл^Ò Ретард призначати жінкам, які планують вагітність, або протягом І триместру вагітності, доза повинна бути настільки низькою і тривалість лікування настільки короткою, наскільки це можливо.

Під час ІІІ триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть впливати на плід таким чином:

– серцево-легенева токсичність (з передчасним закриттям артеріальної протоки та легеневою гіпертензією);

– порушення функції нирок, що може прогресувати до ниркової недостатності з олігогідрамніоном.

У матері і новонародженого, а також наприкінці вагітності можуть виникати наступні явища:

– можливе подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може спостерігатися навіть при дуже низьких дозах;

– гальмування скорочень матки, що призводить до затримки або подовження пологів.

Отже, Диклоберл^Ò Ретард протипоказаний у ІІІ триместрі вагітності.

Годування груддю

Як і інші НПЗП, диклофенак у невеликих кількостях проникає у грудне молоко. Тому з метою попередження розвитку побічних реакцій у немовлят даний препарат протипоказаний у період годування груддю.

Жіноча фертильність

Як і інші НПЗП, диклофенак може впливати на жіночу фертильність і тому не рекомендований жінкам, які планують вагітність. Слід розглянути питання про припинення застосування диклофенаку жінкам, які не можуть завагітніти, а також жінкам, яким проводиться обстеження стосовно безплідності.

Пацієнтам, у яких під час прийому лікарського засобу Диклоберл^Ò Ретард виникають запаморочення або інші небажані ефекти з боку ЦНС, включаючи порушення зору, керувати автотранспортом або іншими механізмами не рекомендується.

Дозу слід підбирати індивідуально, починаючи з мінімальної ефективної дози, та слід застосовувати впродовж найкоротшого терміну.

Рекомендована початкова доза диклофенаку для дорослих становить 75–150 мг на добу (1 капсула Диклоберл^Ò Ретард 100 мг) залежно від вираженості симптомів захворювання. При тривалій терапії, як правило, достатнім є застосування 1 капсули Диклоберл^Ò Ретард 100 мг на добу. Якщо симптоми захворювання найбільш виражені впродовж ночі або вранці, Диклоберл^Ò Ретард необхідно застосовувати ввечері. Добова доза препарату не повинна перевищувати 150 мг. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи, запивати рідиною, бажано під час їжі.

Пацієнти літнього віку: не відзначалося клінічно значущих змін у фармакокінетиці при застосуванні Диклоберл^Ò Ретард пацієнтам літнього віку. Але для пацієнтів літнього віку НПЗП слід використовувати з особливою обережністю, оскільки вони більш схильні до побічних реакцій. Рекомендується застосування мінімальної ефективної дози пацієнтам літнього віку або пацієнтам із низькою масою тіла, а також пацієнтам, які потребують постійного нагляду для виявлення можливої шлунково-кишкової кровотечі під час застосування НПЗП.

Наявні кардіоваскулярні захворювання або значні фактори ризику.

Лікування препаратом Диклоберл^Ò Ретард зазвичай протипоказане пацієнтам з наявними кардіоваскулярними захворюваннями або неконтрольованою гіпертензією. У разі необхідності пацієнтам з наявними кардіоваскулярними захворюваннями, неконтрольованою гіпертензією або значними факторами ризику кардіоваскулярних захворювань можна застосовувати Диклоберл^Ò Ретард тільки після ретельного розгляду та тільки у добових дозах ≤100 мг, якщо лікування продовжується більше 4 тижнів.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Спеціальних досліджень з участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили, рекомендацій щодо корекції дози немає. Необхідно з обережністю призначати Диклоберл^Ò Ретард пацієнтам з середнім або тяжким ступенем порушення функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Специфічних досліджень у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилось, рекомендацій щодо корекції дози немає. Необхідно з обережністю призначати Диклоберл^Ò Ретард пацієнтам з середнім або тяжким ступенем порушення функції печінки.

Діти.

ДиклоберлÒ Ретард протипоказаний для лікування дітей через високий вміст діючої речовини.

Симптоми.

Типової клінічної картини, характерної для передозування диклофенаку, не існує. Передозування може спричинити такі симптоми як головний біль, нудота, блювання, біль в епігастрії, шлунково-кишкова кровотеча, діарея, запаморочення, дезорієнтація, збудження, кома, сонливість, шум у вухах або судоми. Гостра ниркова недостатність і ураження печінки можливі в разі тяжкої інтоксикації.

Лікування.

Лікування гострого отруєння НПЗП, включаючи диклофенак, полягає у проведенні підтримуючої і симптоматичної терапії. Це стосується лікування таких проявів як артеріальна гіпотензія, ниркова недостатність, судоми, шлунково-кишкові розлади, пригнічення дихання. Малоймовірно, що такі специфічні лікувальні заходи як форсований діурез, діаліз або гемоперфузія, будуть ефективними для виведення НПЗП, включаючи диклофенак, оскільки активні речовини цих препаратів значною мірою зв’язуються з білками крові і піддаються інтенсивному метаболізму. Після застосування потенційно токсичних доз може бути застосоване активоване вугілля, а після застосування потенційно небезпечних для життя доз – проведення знезараження шлунка (наприклад, спричинення блювання, промивання шлунка).

Категорія частоти небажаних реакцій визначається таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (≥ 1/100,

Наступні небажані ефекти включають явища, пов’язані із введенням за умов короткострокового і довготривалого застосування.

Інфекції та інфікування: повідомляли про загострення запалень, що пов’язані з інфекціями (наприклад, розвиток некротичного фасциту), при системному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів. Це, можливо, зумовлене механізмом дії нестероїдних протизапальних засобів.

Дані клінічних досліджень та епідеміологічні дані свідчать про підвищений ризик тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркту міокарда або інсульту), пов’язаних із застосуванням диклофенаку, зокрема у високих терапевтичних дозах (150 мг на добу) та при тривалому застосуванні.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграє важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик даного лікарського засобу. Працівники закладів охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які можливі побічні реакції.

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 капсул твердих у блістері; 1 або 2, або 5 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.