Флюороурацил

Склад:

• діюча речовина: fluorouracil;
• 1 мл фторурацилу 50 мг;
• допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма:

Розчин для ін'єкцій в наступних формах випуску:

• р-н д / ін. 50 мг/мл фл. 5 мл, № 1;
• р-н д / ін. 50 мг/мл фл. 10 мл, № 1;
• р-н д / ін. 50 мг/мл фл. 20 мл, № 1;
• р-н д / ін. 50 мг/мл фл. 100 мл, № 1.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакодинаміка.

Фторурацилу є аналогом урацила, компонента рибонуклеїнової кислоти. Вважається, що препарат працює як антиметаболит. Після внутрішньоклітинного перетворення в активний дезоксинуклеотидов він перешкоджає синтезу ДНК, блокуючи перетворення дезоксіуріділовоі кислоти в тимідилової кислоту за допомогою клітинного ферменту тимідилат синтетази. Фторурацилу також може перешкоджати синтезу РНК.

Фармакокінетика.

Абсорбція фторурацилу після перорального застосування абсорбується з дуже високою мінливістю в шлунково-кишковому тракті шляхом метаболізму першого проходження, викликаного різними рівнями дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) - першого ферменту катаболічного перетворення фторурацилу.

Розподіл Після введення фторурацилу розподіляється по всьому рідинах організму і виводиться з крові протягом 3:00. Він переважно поглинається активно проліферуючими тканинами та пухлинами після перетворення його в нуклеотид. Фторурацилу легко проходить через гематоенцефалічний бар'єр і тканини мозку.

Метаболізм дигідропіримідиндегідрогенази - це початковий фермент катаболізму фторурацилу, який зумовлює катаболізм більше 85% введеної дози до дігідрофлюорорурацілу. Потім дігідрофлюороураціл перетворюється в флюоро-β-уреідопропіонат, і далі - в флюоро-β-аланін. Дефіцит ферментів в цьому процесі може привести до важкої і навіть загрозливою для життя токсичності фторурацилу. У разі печінкової недостатності розпад фторурацилу сповільнюється, що може потребувати корекції дози.

Внутрішньоклітинно за допомогою ряду ферментів фторурацилу перетворюється в активні метаболіти флюородезоксіурідіну монофосфат, флюородезоксіурідін трифосфат і фторурідін трифосфат.

виведення

Після введення період напіввиведення фторурацилу із плазми становить приблизно 10-20 хв і залежить від введеної дози. Після одноразового введення фторурацилу приблизно 15% дози виводиться в незміненому вигляді з сечею протягом 6:00; більше 90% дози виводиться з організму протягом першої години. Залишок метаболізується, головним чином, в печінці за допомогою звичайних механізмів організму для урацила.

• лікування метастатичного колоректального раку;
• ад'ювантна терапія раку товстої і прямої кишки;
• лікування поширеного раку шлунка;
• лікування поширеного раку підшлункової залози;
• лікування поширеного раку стравоходу
• лікування поширеного або метастатичного раку молочної залози;
• ад'ювантна терапія операбельного первинного інвазивного раку молочної залози;
• лікування неоперабельного местнораспространенного плоскоклітинного раку голови та шиї в раніше нелікованих пацієнтів;
• лікування локального рецидиву або метастазів при плоскоклітинному раку голови та шиї.

• Значні відхилення від норми кількості формених елементів в крові.
• Кровотечі.
• Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.
• Важка діарея.
• Тяжкі порушення функції нирок.
• Рівень білірубіну в плазмі крові> 85 мкмоль/л.
• В період лікування флюороурацилу уникати вакцинації живими організмами.
• Підвищена чутливість до фторурацилу або інших компонентів препарату.
• Важкі інфекційні захворювання (оперізуючий герпес, вітряна віспа).
• Пригнічення кісткового мозку після променевої терапії або після лікування іншими протипухлинними засобами.
• Важко виснажені хворі.
• Тяжкі порушення функції печінки.

Чи не застосовується для лікування доброякісних пухлин.

Чи не застосовується одночасно з бривудину, соривудином або їх аналогами (бривудин, Соривудин і аналоги - потужні інгібітори ферменту дигідропіримідини дегідрогенази, що руйнує фторурацилу).

Не слід призначати пацієнтам з відсутністю / зниженням активності дигідропіримідини дегідрогенази.

Препарат абсолютно протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Фторурацил потрібно застосовувати тільки під наглядом кваліфікованого лікаря з великим досвідом роботи в області протипухлинної хіміотерапії.

Під час лікування стан пацієнта необхідно ретельно і часто контролювати. Перед лікуванням слід зважити ризик і користь для кожного окремого пацієнта.

дорослі

Підбір відповідної дози та схема терапії залежать від стану пацієнта, типу раку, який необхідно лікувати, а також в залежності від того, застосовується фторурацилу в якості монотерапії або в комбінації з іншими видами терапії.

Кількість застосовуваних циклів повинен визначати лікар залежно від місцевих лікувальних протоколів та настанов, беручи до уваги ефективність лікування і переносимість препарату.

Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.

Зниження дози рекомендується хворим у наступних випадках:

• кахексія;
• важка хірургічна операція в попередні 30 днів
• погіршення функції кісткового мозку
• наявність порушень функції печінки або нирок.

У дорослих пацієнтів і хворих літнього віку, які отримують фторурацилу, перед кожною дозою необхідно контролювати гематологічної (кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів), шлунково-кишкова (стоматит, діарея, шлунково-кишкова кровотеча), а також неврологічну токсичність і в разі необхідності, знизити дозу фторурацилу або припинити лікування.

Необхідність корекції дози або відміни препарату залежить від появи побічних реакцій. При гематологічної токсичності, наприклад зниженні лейкоцитів (≤ 3500 / мм) і / або тромбоцитів (≤ 100 000 / мм) можливо припинення лікування. Питання про відновлення лікування повинен приймати лікар залежно від клінічної ситуації.

діти

Фторурацилу не рекомендується застосовувати дітям у зв'язку з недостатністю даних з безпеки та ефективності.

Спосіб застосування

Фторурацилу зазвичай застосовують внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції, багатогодинний інфузії або безперервної інфузії протягом від декількох днів до декількох тижнів. Дуже важливо строго дотримуватися тривалість ін'єкції / інфузії, обраної схеми лікування

Пацієнти похилого віку

Корекція дози не потрібна.

Діти.

Немає рекомендацій щодо лікування дітей, тому не слід застосовувати препарат в педіатричній практиці.

Симптоми та ознаки передозування флюороурацилу якісно подібні побічних реакцій, але зазвичай більш виражені. Зокрема, можуть виникнути такі побічні реакції: нудота, блювота, діарея, шлунково-кишкові виразки та кровотечі, пригнічення функції кісткового мозку (в тому числі тромбоцитопенія, лейкопенія і агранулоцитоз).

Лікування Лікування полягає в припиненні прийому препарату і проведенні підтримуючих заходів. Специфічний антидот не відомий. Пацієнтам необхідно проводити аналізи крові протягом 4 тижнів після передозування. У разі появи патологічних змін слід застосовувати відповідну терапію.

Найбільш частими побічними ефектами є шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота і мікозів. Дуже часто спостерігається також лейкопенія. Нижче описані побічні ефекти.

Оцінка частоти: дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, <1/10), нечасто (³ 1/1000, <1/100), рідко (³ 1/10 000, <1/1000 ), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

• Інфекції та інвазії:
  • дуже часто - інфекції;
  • іноді - сепсис
  • дуже рідко - псевдомембранозний коліт.
• Кров і лімфатична система:
  • дуже часто - лейкопенія, мієлосупресія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія
  • рідко - агранулоцитоз.
• Імунна система:
  • дуже часто - імуносупресія;
  • дуже рідко - анафілактичні реакції, анафілактичний шок.
• Ендокринні розлади:
  • рідко - збільшення загальної кількості тироксину (Т4), збільшення загальної кількості трийодтироніну (ТЗ).
• Метаболізм і розлади харчування:
  • рідко - гіперурикемія, дегідратація.
• Психічні розлади:
  • рідко - сплутаність свідомості.
• З боку нервової системи:
  • рідко - ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, ейфорія, сонливість, кортикальні розлади, екстрапірамідні розлади, неврит зорового нерва, периферична нейропатія;
  • дуже рідко - симптоми лейкоенцефалопатії, в тому числі атаксія, гострі мозочкові порушення, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози фторурацилу, і у пацієнтів з дефіцитом ферменту дигідропіримідиндегідрогенази.
  • Поодинокі випадки інфаркту головного мозку при комбінованій хіміотерапії з мітоміцином З або цисплатином.
• Органи зору:
  • часто - кон'юнктивіт;
  • іноді - посилене сльозотеча, дакріостеноз, зниження гостроти зору, порушення руху очного яблука, фотофобія, диплопія, блефарит, кератит, ектропіон.
• Серцеві розлади:
  • дуже часто - зміни на ЕКГ;
  • часто - біль в грудях, подібний болю при стенокардії;
  • рідко - аритмія, інфаркт міокарда, міокардит, серцева недостатність, інфаркт міокарда, дилатаційна кардіоміопатія, гостра серцева слабкість;
  • дуже рідко - зупинка серця, раптова серцева смерть.
  • Кардіотоксичні побічні реакції в основному з'являються під час або протягом декількох годин після першого циклу лікування. Існує підвищений ризик кардіотоксичності у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією в анамнезі.
• Судинні розлади:
  • іноді - артеріальна гіпотензія
  • рідко - мозкова ішемія, шлуночкова ішемія, периферична ішемія, ішемія міокарда, кишкова ішемія, синдром Рейно, васкуліт, тромбофлебіт, тромбоемболія.
• Органи дихання:
  • рідко - носова кровотеча, задишка, бронхоспазм.
• Шлунково-кишкові розлади:
  • дуже часто - шлунково-кишкові побічні ефекти дуже поширені та можуть бути небезпечними для життя: запалення слизової оболонки, стоматит, езофагіт, фарингіт, гастроентерит, ентерит, коліт, проктит, водяниста діарея, нудота, блювання, анорексія;
  • рідко - виразка шлунка, шлунково-кишкова кровотеча.
• З боку печінки:
  • іноді - печінковоклітинного порушення;
  • дуже рідко - некроз печінки (випадки з летальним результатом), склероз жовчних шляхів, холецистит.
• Шкіра та підшкірні тканини:
  • дуже часто - алопеція. Синдром долонно-підошовної еритродизестезії спостерігався при тривалій і безперервної інфузії високими дозами препарату. Синдром починався з дизестезії долонь і підошов, що переходило в біль і болючість. Паралельно розвивався набряк і еритема рук і ніг.
  • Рідко - дерматит, висип, кропив'янка, зміни стану шкіри (сухість шкіри, тріщини, еритема, що зудить макулопапульозний висип, гіперпігментація, гіпопігментація), смугаста гіперпігментація або депігментація поблизу вен, зміна нігтьових пластинок (знебарвлення, гіперпігментація, дистрофія, ламкість нігтів або запалення, онихолизис), світлочутливість, місцева запальна реакція, шкірний червоний вовчак.
• З боку кістково-м'язової системи:
  • рідко - некроз носових кісток.
• З боку нирок і сечовивідної системи:
  • рідко - ниркова недостатність.
• З боку репродуктивної системи:
  • рідко - порушення сперматогенезу і овуляції.
• інші:
  • розширення вен.
• Лабораторні показники:
  • дуже рідко - відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні фторурацилу і варфарину.
• Загальні порушення і реакції в місці введення препарату:
  • дуже часто - повільне загоєння ран, лихоманка, загальна слабкість, стомлюваність, астенія.

Звіти про небажаних лікарських реакціях. Звіти про небажаних лікарських реакціях після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дозволяють продовжувати моніторинг балансу користь / ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких лікарських реакцій слід повідомити працівників охорони здоров'я.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

вагітність

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися; однак повідомлялося про пороки розвитку плоду і викидні у жінок, які під час вагітності застосовували фторурацилу. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування фторурацилу і протягом 6 місяців після закінчення лікування. Якщо препарат застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час прийому препарату, вона повинна бути проінформована про потенційну небезпеку для плода і необхідність генетичної консультації.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає фторурацилу в грудне молоко, тому, якщо жінки застосовують фторурацилу, годування грудьми слід припинити.

фертильність

Чоловікам, які отримують фторурацилу, рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після її припинення. Питання про кріоконсервації сперми слід вирішити до початку лікування через імовірність незворотного безпліддя внаслідок терапії фторурацилу.

Діти

Фторурацилу не рекомендується застосовувати дітям у зв'язку з недостатністю даних з безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження про вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилися. Фторурацилу може викликати побічні ефекти, такі як нудота і блювота. Він може також надавати несприятливий вплив на нервову систему і зір, що може перешкоджати керування автотранспортом або роботі з важким обладнанням.

Було відзначено біохімічний вплив різних препаратів на протипухлинну ефективність або токсичність фторурацилу. Відомі препарати, такі як метотрексат, метронідазол, фолінова кислота, інтерферон альфа, а також алопуринол, можуть впливати на ефективність фторурацилу.

Для досягнення максимальної ефективності при комбінованому застосуванні фторурацилу з метотрексатом останній слід застосувати за 24 години до введення фторурацилу, а не навпаки.

Фторурацилу може сприяти підвищенню кардіотоксичності препаратів антрациклінового ряду. Амінофеназон, фенілбутазон і сульфаніламіди не слід приймати перед або під час лікування фторурацилу. Алопуринол знижує токсичність і ефективність фторурацилу. Хлордиазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін, ізоніазид можуть підвищувати активність фторурацилу. Після тривалого лікування фторурацилу в поєднанні з мітоміцином спостерігається гемолітичний уремічний синдром.

фолінова кислота

Ефективність і токсичність фторурацилу може збільшуватися в разі застосування його з фолієвою кислотою. Побічні ефекти можуть бути більш вираженими та можливий сильний пронос. Небезпечні для життя проноси спостерігаються при застосуванні фторурацилу в дозі 600 мг / м (болюсне введення один раз на тиждень) разом з фолієвою кислотою.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Чи не заморожувати.

Термін придатності - 2 роки.