ЛІВОСТОР

Склад

Діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка містить аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно аторвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

Допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, полісорбат-80, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелозу, магнію стеарат;

Оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II White (гіпромелоза, лактози моногідрат, поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171), тріацетин).

Лікарська форма

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину та тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код ATX C10A A05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

«Лівостор» є синтетичним гіполіпідемічним лікарським засобом. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонат – ранній етап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.

«Лівостор» є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A на мевалонат - речовина-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кровотоку в комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси поділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛПСШ (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) і холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ і вивільняються в плазму крові для транспортування в периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ і катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Встановлено, що підвищені рівні загального холестерину (ОХ), холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну В (aпo B) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини і є факторами ризику для розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ пов'язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

«Лівостор» знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування в печінці ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ; лікарський засіб також зменшує продукування ЛПНЩ та кількість цих частинок. Лівостор зменшує рівень холестерину ЛПНГ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто у групи людей, які рідко відповідають на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Відомо, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та apo B (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібно знижені рівні холестерину ЛПВЩ (і його транспортного комплексу - апо A) пов'язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ і назад пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

«Лівостор» знижує рівні загального холестерину, холестерину ЛПНГ та apo B у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. «Лівостор» також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну A-1. «Лівостор» знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, апо В, тригліцеридів та ХС-не-ЛПВЩ (холестерину, що не входить до складу ЛПВЩ), а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів із ізольованою гіпер. Лівостор знижує ХС-ЛППП у пацієнтів з дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНГ ліпопротеїни, збагачені холестерином і тригліцеридами, у тому числі ЛПДНЩ, ЛПСШ та інші, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПЗЩ та маленькими частинками ЛПНЩ, а також у поєднанні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було послідовно доведено, що загальний рівень тригліцеридів плазми є незалежним фактором ризику для розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того, не було встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної та серцево-судинної захворюваності та летальності.

Лівостор, як і деякі його метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, що грає головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза лікарського засобу, на відміну його системної концентрації, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНГ. Індивідуальний добір дози лікарського засобу слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Всмоктування. Лівостор швидко абсорбується після перорального прийому і його максимальні концентрації в плазмі досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі лікарського засобу Лівостор. Абсолютна біодоступність аторвастатину (початковий лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність лікарського засобу пов'язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або пресистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25 % та 9 % відповідно, виходячи з показників Cмакс та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є аналогічним незалежно від того, приймається «Лівостор» з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі нижче (приблизно на 30% для Cмакс та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНГ однаково незалежно від часу прийому лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Середній обсяг розподілу лікарського засобу "Лівостор" становить приблизно 381 літр. Понад 98% лікарського засобу зв'язується з білками плазми. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, свідчить про погане проникнення лікарського засобу еритроцити. «Лівостор» здатний проникати в грудне молоко (див. розділи «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Особливості застосування»).

метаболізм. «Лівостор» інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. У дослідженняхв пробірці інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами було еквівалентно інгібуванню лікарським засобом «Лівостор». Приблизно 70 % інгібіторної активності циркулюючої щодо ГМГ-КоА-редуктази пов'язано з активними метаболітами. Дослідженняв пробірці свідчать про важливість метаболізму лікарського засобу «Лівостор» цитохромом P450 3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями препарату «Лівостор» у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами »).

Виділення. «Лівостор» та його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, проте цей лікарський засіб, очевидно, не піддається кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення лікарського засобу «Лівостор» із плазми крові людини становить приблизно 14 годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому лікарського засобу менше 2% від його дози виділяється із сечею.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти похилого віку. Концентрації лікарського засобу «Лівостор» у плазмі крові вище (приблизно 40 % для Cмакс і 30% для AUC у здорових пацієнтів похилого віку (віком від 65 років), ніж у молодих дорослих пацієнтів. Клінічні дані свідчать про більший рівень зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози лікарського засобу у пацієнтів похилого віку порівняно з молодими пацієнтами (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Фармакокінетичних даних для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

пол. Концентрації лікарського засобу «Лівостор» у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі крові чоловіків (приблизно на 20 % вище для Cмакс і на 10% нижче для AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні лікарського засобу «Лівостор» у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію лікарського засобу «Лівостор» у плазмі крові або зниження ХС-ЛПНГ, а отже, коригування дози лікарського засобу для пацієнтів з порушеннями функцій нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування »).

Гемодіаліз. Незважаючи на те, що у пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводилися, вважається, що гемодіаліз не підвищує значною мірою кліренс препарату Лівостор, оскільки лікарський засіб інтенсивно зв'язується з білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрації лікарського засобу «Лівостор» у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cмакс та AUC у 4 рази вище у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда-П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда-П'ю значення показників Cмакс та AUC підвищується приблизно у 16 разів та в 11 разів відповідно (див. розділ «Протипоказання»).

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням.

Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця в сімейному анамнезі, «Лівостор» показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту;
• зменшення ризику стенокардії та проведення процедур реваскуляризації.

Пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, лікарський засіб «Лівостор» показано для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Пацієнтам із клінічно вираженою ішемічною хворобою серця «Лівостор» показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;
• зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія.

Як доповнення до дієти для зменшення підвищених рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНГ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несемейною) та змішаною дисліпідемією (Fb).

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти недостатньо ефективне.

Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у хлопчиків, а також дівчаток після початку менструацій, віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

• холестерин ЛПНГ залишається ≥ 190 мг/дл або
• холестерин ЛПНГ ≥ 160 мг/дл;
  • у сімейному анамнезі є ранні серцево-судинні захворювання або
  • у пацієнта дитячого віку є два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань.

Протипоказання

Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології. Гіперчутливість до будь-якого компонента лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик розвитку міопатії в ході лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділ) .

Потужні інгібітори CYP 3A4 "Лівостор" метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування лікарського засобу Лівостор з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Ступінь взаємодії та посилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдіном, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЧ. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих лікарських засобів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором чи після корекції його дози рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрації аторвастатину в плазмі крові, особливо при надмірному вживанні грейпфрутового соку (понад 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні лікарського засобу «Лівостор» у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) порівняно із застосуванням тільки лікарського засобу «Лівостор» (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати «Лівостор» у дозі понад 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеазу. Значення AUC аторвастатину значно підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу «Лівостор» з кількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С тілапревіром у порівнянні із застосуванням тільки лікарського засобу «Лівостор» (див. розділ «Фармакологічні властивості» Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C тілапревір, слід уникати одночасного застосування з лікарським засобом Лівостор. Лікарський засіб слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найменшій ефективній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза лікарського засобу Лівостор не повинна перевищувати 20 мг; слід дотримуватись обережності при їх спільному застосуванні (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза лікарського засобу Лівостор не повинна перевищувати 40 мг; також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу «Лівостор» у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза лікарського засобу «Лівостор» перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищується при одночасному застосуванні лікарського засобу «Лівостор» у дозі 10 мг та циклоспорину в дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки лікарського засобу «Лівостор» (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу «Лівостор» та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування взаємодіючих лікарських засобів підсумовані в таблиці (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

* Застосовувати з обережністю та в найменшій ефективній дозі.

Гемфіброзіл. У зв'язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати спільного застосування лікарського засобу «Лівостор» з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Лівостор слід застосовувати з обережністю при спільному використанні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування»).

ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів може збільшуватися при застосуванні лікарського засобу в комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози лікарського засобу Лівостор (див. розділ «Особливості застосування»).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування лікарського засобу з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування лікарського засобу Лівостор з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування лікарського засобу після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові.

Ділтіазему гідрохлорид. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин. Ознаки взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

антациди. Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного лікарського засобу, що містить магнію та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінюється.

Колестипол. Концентрація аторвастатину в плазмі нижче (приблизно на 25%) при одночасному прийомі аторвастатину і колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищує ефект, який можна отримати від прийому кожного з цих лікарських засобів окремо.

Азитроміцин. Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжується змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад, циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину у клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів неможливо, рекомендується зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.

Езетиміб. Застосування езетимибу як монотерапії пов'язують із розвитком явищ із боку м'язової системи, зокрема рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимибу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводилися. Як і з іншими статинами, при одночасному прийомі аторвастатину і фузидовой кислоти спостерігаються явища з боку м'язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного спостереження, може знадобитися тимчасове припинення лікування аторвастатином.

дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз лікарського засобу Лівостор і дигоксину рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові підвищуються приблизно на 20%. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування лікарського засобу «Лівостор» з пероральними контрацептивами підвищує значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Цю інформацію слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Лівостор.

Варфарин. Лівостор не надає клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів, які проходять тривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід обережно призначати аторвастатин з колхіцином.

Інші лікарські засоби. Одночасне застосування аторвастатину та гіпотензивних лікарських засобів та його застосування в ході естрогензамісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Дослідження взаємодії аторвастатину з іншими лікарськими засобами не проводили.

Особливості застосування

Скелетні м'язи.

Є окремі повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні лікарського засобу Лівостор та інших лікарських засобів цього класу. Наявні в анамнезі порушення функції нирок можуть бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують ретельнішого моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.

Аторвастатин, як і інші лікарські засоби групи статинів, іноді викликає міопатію, яка визначається як біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) більш ніж у 10 разів вище за верхню межу норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими засобами, такими як циклоспорин та потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Є окремі повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; При застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, хворобливістю чи слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю в м'язах, хворобливості або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури тіла або якщо ознаки та симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому лікарського засобу Лівостор. Лікування лікарським засобом слід припинити у разі значного підвищення рівня КФК, діагностування міопатії чи підозри на неї.

Ризик міопатії в ході лікування лікарськими засобами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С тілапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, в тому числі саквінавірон + вір дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії лікарського засобу «Лівостор» та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір потенційні переваги та ризики, а також проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, хворобливості чи слабкості у м'язах, особливо протягом перших місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з лікарських засобів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезазначеними лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях можна розглядати можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам важкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію лікарським засобом Лівостор слід тимчасово або повністю припинити будь-якому пацієнту з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактора ризику ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки.

Відомо, що статини, як і інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, пов'язані з відхиленням від норми біохімічних показників функцій печінки. Перед тим як розпочинати терапію лікарським засобом «Лівостор», рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної необхідності. Є окремі повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали лікарські засоби групи статинів, у тому числі аторвастатин. У разі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування лікарського засобу Лівостор слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування лікарським засобом.

Лівостор слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. «Лівостор» протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція.

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрацію глюкози в сироватці крові натщесерце при застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі і лікарського засобу «Лівостор».

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть послаблювати секрецію надниркових та/або гонадних стероїдів. Аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не ушкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднювальну спроможність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином лікарський засіб впливає (і чи впливає взагалі) на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальному періоді. Слід бути обережними при одночасному застосуванні лікарського засобу групи статинів з лікарськими засобами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.

Застосування пацієнтам похилого віку.

Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Лівостор пацієнтам похилого віку.

Печінкова недостатність.

«Лівостор» протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

На початок лікування.

Аторвастатин слід обережно призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень креатинкінази (КК) при:

• порушення функцій нирок;
• гіпофункції щитовидної залози;
• спадкових розладах м'язової системи у сімейному чи особистому анамнезі;
• перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів чи фібратів на м'язи;
• перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів похилого віку (понад 70 років) необхідність проведення зазначених заходів слід оцінювати з урахуванням інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня лікарського засобу у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим групам пацієнтів, у тому числі пацієнтам із спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендується оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує верхню межу норми (ВНН) більш ніж 5 разів), лікування починати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази.

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВПН більш ніж у 5 разів), через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування.

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю в м'язах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням чи лихоманкою.

У разі цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВПН більш ніж 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не досягає п'ятикратного перевищення ВНН, але симптоми з боку м'язів мають тяжкий характер і щодня спричиняють неприємні відчуття.

Після виникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози лікарського засобу та ретельного спостереження за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВПН більш ніж у 10 разів) або у разі встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими засобами, які можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі. Прикладами таких лікарських засобів можуть бути потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдін, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавірвір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фіброєвої кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимибом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські засоби (які не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та вказаними лікарськими засобами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, які підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому слід розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легень.

У ході лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) було описано виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та лихоманка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легень слід припинити лікування статинами.

Обмеження застосування.

Лікарський засіб не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів було підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

До складу лікарського засобу входить лактоза. Лівостор не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози. Терапія ліпідомодифікаційними лікарськими засобами має бути одним із складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів із значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів, було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом лікарського засобу Лівостор можна почати одночасно з дотриманням дієти.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

«Лівостор» протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти. Статини можуть спричинити шкоду плоду при їх застосуванні вагітними жінками. Лівостор можна застосовувати жінкам репродуктивного віку лише за умови, що ймовірність вагітності таких пацієнток незначна, і вони були проінформовані про потенційні фактори ризику. Якщо жінка завагітніла в період лікування лікарським засобом Лівостор, слід негайно припинити прийом лікарського засобу та повторно проконсультувати пацієнтку щодо потенційних факторів ризику для плода та відсутності відомої клінічної користі від продовження прийому лікарського засобу в період вагітності.

При нормальному перебігу вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Атеросклероз - це хронічний процес, а отже, перерва в прийомі гіполіпідемічних лікарських засобів у період вагітності не повинна значно впливати на результати тривалого лікування первинної гіперхолестеринемії.

Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування аторвастатину в період вагітності не проводились. Є окремі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції статинів.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, проте відомо, що невелика кількість іншого лікарського засобу цього класу проникає у грудне молоко. Оскільки статини потенційно здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування лікарським засобом «Лівостор», слід припинити годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортом чи іншими механізмами

Лікарський засіб дуже незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

Рекомендована початкова доза лікарського засобу Лівостор становить 10 або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більш ніж на 45 %), терапія може бути розпочата з дозування 40 мг 1 раз на добу. Діапазон доз лікарського засобу Лівостор знаходиться в межах від 10 до 80 мг 1 раз на добу. Лікарський засіб можна приймати одноразовою дозою в будь-який час і незалежно від їди. Початкову та підтримуючу дози лікарського засобу «Лівостор» слід підбирати індивідуально, залежно від мети лікування та відповіді на нього. Після початку лікування та/або після титрування дози лікарського засобу Лівостор слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів і відповідним чином відкоригувати дозу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років).

Рекомендована початкова доза лікарського засобу Лівостор становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг/добу (дози лікарського засобу, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози лікарського засобу слід підбирати індивідуально згідно з метою лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Доза лікарського засобу Лівостор для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Лівостор слід використовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНГ), або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.

Одночасна гіполіпідемічна терапія.

Лівостор можна використовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід використовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування для пацієнтів із порушенням функцій нирок.

Захворювання нирок не впливає ні на концентрації в плазмі, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні лікарського засобу «Лівостор»; отже, корекція дози лікарського засобу для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібна (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або інгібітори протеаз.

Слід уникати лікування лікарським засобом «Лівостор» пацієнтів, які приймають циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір) або інгібітор протеази вірусу гепатиту С (телапревір). Лівостор слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати в найменшій ефективній дозі. У пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, або у пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу лікарського засобу «Лівостор» слід обмежити. обстеження задля забезпечення застосування найменшої ефективної дози лікарського засобу. У пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ – нелфінавір, або інгібітор протеази вірусу гепатиту С – боцепревір, лікування лікарським засобом «Лівостор» слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої ефективної. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Не було виявлено значного впливу лікарського засобу на ріст або статеве дозрівання хлопчиків або тривалість менструального циклу у дівчаток (див. розділи «Побічні реакції», «Спосіб застосування та дози»). Дівчаток-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування лікарським засобом «Лівостор» (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю» та підрозділ «Застосування в окремих групах пацієнтів»).

Дослідження застосування лікарського засобу у пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів віком до 10 років не проводились.

Передозування

Специфічного лікування передозування лікарським засобом «Лівостор» немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та за необхідності проводити підтримуючі заходи. Через високий рівень зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу лікарського засобу «Лівостор» за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції

З боку нервової системи: головний біль; запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; периферичні нейропатії; кошмарні сновидіння; депресія.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор; панкреатит, блювання; шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм; біль в животі.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: біль у суглобах, біль у спині; міопатія, міозит, рабдоміоліз; м'язово-скелетний біль, підвищена стомлюваність м'язів, біль у шиї, набрякання суглобів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля); артралгія.

З боку метаболізму та харчування: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія; гіперглікемія.

З боку печінки та жовчного міхура: печінкова недостатність; гепатит, холестаз.

З боку шкіри та сполучної тканини: шкірні висипання, свербіж, алопеція; ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз; кропив'янка.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані; Носова кровотеча; виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень (особливо під час тривалого лікування).

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: алергічні реакції; анафілаксія.

З боку органів зору: затуманювання зору; порушення зору.

З боку органів слуху та рівноваги: шум в вухах.

З боку сечостатевої системи: лейкоцитурия.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.

Загальні порушення: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, нездужання, стомлюваність; пірексія.

Зміни результатів лабораторних аналізів: відхилення результатів функціональних проб печінки; підвищення активності креатинфосфокінази крові; підвищення рівня трансаміназ у крові, відхилення від норми функціональних проб печінки; підвищення рівня лужної фосфатази в крові; підвищення активності креатинфосфокінази; позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі; підвищення активності аланін-амінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.

Є окремі повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).

Є окремі повідомлення про когнітивні розлади (наприклад, втрата пам'яті, порушення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади було зареєстровано при застосуванні всіх статинів.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Тримати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Таблетки по 10 мг: 10 таблеток у блістері; по 3 або 7 блістерів у пачці.

Таблетки по 20 мг: 10 таблеток у блістері; по 3 або 7 блістерів у пачці.

Таблетки по 40 мг: 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

Категорія випуску

За рецептом.

Виробник

АТ "Київський вітамінний завод".

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

04073, Україна, Київ, вул. Копиловська, 38. Сайт: www.vitamin.com.ua.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України