ЛЕНАЛІДОМІД-ТЕВА

Склад

діюча речовина: леналідомід;

1 капсула тверда містить леналідоміду 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг (що відповідає леналідоміду гідрохлориду гідрату 3,025 мг або 6,050 мг, або 9,075 мг, або 12,100 мг, або 18,150 мг, або 24,200 мг, або 30,250 мг);

допоміжні речовини:

вміст капсули: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, тальк;

оболонка капсули по 2,5 мг або 10 мг, або 20 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (Е 132);

оболонка капсули по 5 мг або 25 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

оболонка капсули по 7,5 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

оболонка капсули по 15 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 2,5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «2.5» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «5» чорного кольору та з білою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 7,5 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «7.5» чорного кольору та з кришечкою кольору слонової кістки, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 10 мг: тверді непрозорі капсули з корпусом кольору слонової кістки та штампом «10» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 15 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «15» чорного кольору та із синьою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 20 мг: тверді непрозорі капсули із синім корпусом та штампом «20» чорного кольору та із зеленою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору;

капсули тверді по 25 мг: тверді непрозорі капсули з білим корпусом та штампом «25» чорного кольору та з білою кришечкою, містять порошок або спресований порошок майже білого або блідо-жовтого, або бежевого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії леналідоміду складається з протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодуляторних властивостей. Зокрема, леналідомід інгібує проліферацію деяких клітин гемопоетичних пухлин (у тому числі пухлинних плазмоцитів множинної мієломи і клітин з делеціями хромосоми 5), підсилює імунітет, опосередкований Т-клітинами і клітинами – природними кілерами (ПК), підвищує кількість ПК, Т-клітин; інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин і утворення мікросудин; підсилює вироблення фетального гемоглобіну завдяки CD34+ стовбуровим гемопоетичним клітинам та інгібує вироблення прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-α і IL-6) моноцитами.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулінового кільця комплексу ферменту E3 убіквітинлігази, до якого входить білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою ДНК, кулін 4 (CUL4) і регулятор кулінів 1 (Roc1). При наявності леналідоміду цереблон зв’язує субстратні білки Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, що призводить до їхнього убіквітинування і наступної деградації, наслідком чого є цитотоксична та імуномодуляторна дія.

Фармакокінетика

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, тому може існувати як оптично активні форми S(-) і R(+). Леналідомід виробляється як рацемічна суміш. Загалом леналідомід більш розчинний у органічних розчинниках, але виявляє найбільшу розчинність у буферному розчині 0,1N HCl.

Абсорбція

Після перорального прийому здоровими добровольцями натще леналідомід швидко всмоктується, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 0,5-2,0 години після одноразового прийому. У пацієнтів, а також у здорових добровольців Cmax і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищуються пропорційно збільшенню дози. Багаторазові дози не викликають помітної акумуляції лікарського засобу. У плазмі відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Одночасне застосування із жирною та висококалорійною їжею у здорових добровольців знижує ступінь абсорбції, наслідком чого є приблизно 20 % зменшення AUC і 50 % зниження Cmax у плазмі крові. Однак у основних реєстраційних дослідженнях множинної мієломи і мієлодиспластичних синдромів, де встановлювали ефективність і безпеку леналідоміду, лікарський засіб застосовували незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Популяційний фармакокінетичний аналіз вказує на те, що показник пероральної абсорбції леналідоміду однаковий серед пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і мантійноклітинною лімфомою.

Розподіл

In vitro зв’язування (¹⁴С)-леналідоміду з білками плазми крові низьке із середнім зв’язуванням з білками плазми у пацієнтів із множинною мієломою і здорових добровольців 23 % і 29 % відповідно.

Леналідомід наявний у сім’яній рідині (0,01 % від дози) після прийому його в дозі 25 мг/добу і не визначається у сім’яній рідині здорових добровольців через 3 дні після припинення прийому препарату.

Біотрансформація та виведення

Результати досліджень метаболізму у людини in vitro вказують на те, що леналідомід не метаболізується ферментами цитохрому P450. Це дозволяє припустити, що застосування леналідоміду з лікарськими засобами, які інгібують ферменти цитохрому P450, малоймовірно матиме своїм наслідком метаболічну взаємодію лікарських засобів у людини. Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Отже, малоймовірно, що леналідомід викликає будь-яку клінічно значущу взаємодію лікарських засобів при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів.

Дослідження in vitro вказують, що леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (БРРМЗ), транспортерів білка множинної лікарської резистентності (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1B1 (OATP1B1), транспортерів органічних катіонів (OCT) OCT1 і OCT2, білка екструзії лікарських засобів і токсинів (MATE) MATE1 і нового транспортера органічних катіонів (OCTN) OCTN1 і OCTN2.

Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на помпу, яка експортує жовчні кислоти людини (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 і OCT2.

Більша частина леналідоміду виводиться із сечею. Ниркове виведення у загальному кліренсі займає 90 % у осіб з нормальною функцією нирок, а 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, оскільки 82 % його дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Гідроксиленалідомід і N-ацетил-леналідомід становлять 4,59 % і 1,83 % виведеної дози відповідно. Таким чином, нирковий кліренс перевищує швидкість гломерулярної фільтрації, тому процес виведення має до певної міри активний характер.

При прийомі в дозах 5-25 мг/добу період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців і 3-5 годин – у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або мантійноклітинною лімфомою.

Пацієнти літнього віку

Не проводилось спеціальних клінічних досліджень для оцінки фармакокінетики леналідоміду в пацієнтів літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз охоплював людей віком від 39 до 85 років і вказує на те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Оскільки у літніх людей функція нирок може знижуватися, слід виявляти обережність при виборі дози. Рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали в осіб із порушеннями функції нирок, яке не викликане злоякісним новоутворенням. У цьому дослідженні було використано два методи для класифікації функції нирок: кліренс креатиніну сечі, виміряний упродовж 24 годин, і кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Результати вказують на те, що зі зниженням ниркової функції ( 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у осіб зі зниженою нирковою функцією max була однакова у здорових добровольців і пацієнтів із порушеннями функції нирок. Приблизно 30 % лікарського засобу в організмі виводилося під час 4‑годинного діалізу. Рекомендоване коригування дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок описане у розділі «Спосіб застосування та дози».

Порушення функції печінки

Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (N=16, загальний білірубін – від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН) і вказує на те, що незначне порушення функції печінки не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Немає доступних даних щодо пацієнтів із помірними і тяжкими порушеннями функції печінки.

Інші внутрішні фактори

Популяційний фармакокінетичний аналіз вказує, що маса тіла (33-135 кг), стать, раса і тип гематологічного злоякісного новоутворення (множинна мієлома) не мають клінічно релевантного впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Показання

Множинна мієлома

Леналідомід-Тева як монотерапія показаний для підтримувальної терапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, яким було проведено трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ТАСК).

Леналідомід-Тева як комбінована терапія (див. розділ «Спосіб застосування та дози») показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не отримували лікування і яким не можна проводити трансплантацію.

Леналідомід-Тева у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали, принаймні, одну лінію терапії.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Вагітні жінки.

Жінки, які здатні до дітонародження, за винятком випадків, коли можливе дотримання всіх необхідних умов Програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

Капсули не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку леналідоміду зі шкірою необхідно негайно і ретельно промити шкіру водою з милом. При контакті леналідоміду зі слизовими оболонками їх слід ретельно промити водою.

Невикористаний препарат або відходи слід повернути для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для замісної гормональної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами не проводилось. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженні in vitro з гепатоцитами людини леналідомід у різних перевірених концентраціях не індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4/5. Тому при застосуванні тільки леналідоміду не очікується індукції, що призводить до зменшення ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Однак відомо, що дексаметазон – слабкий або помірний індуктор CYP3A4, він також може впливати на інші ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективності пероральних контрацептивів у період лікування. Слід вживати ефективних заходів для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналідоміду не впливало на фармакокінетику разової дози R- і S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон – слабкий або помірний індуктор ферментів, його вплив на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується уважно контролювати концентрацію варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналідомідом 10 мг 1 раз на добу підвищувало експозицію дигоксину в плазмі (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % із 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52‑28,2 %]. Невідомо, чи буде інший ефект при клінічному застосуванні (вищі дози леналідоміду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лікування леналідомідом рекомендується моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, який може бути просто адитивним. Слід проводити розширений клінічний і лабораторний контроль, особливо під час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику багаторазових доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)

In vitro, леналідомід є субстратом P-gp, але не інгібітором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного інгібітора P-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Особливості застосування

Попередження щодо вагітності

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід – відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і викликає тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Леналідомід викликав у мавп дефекти, подібні до описаних для талідоміду. Якщо леналідомід застосовують у період вагітності, очікується тератогенний ефект у людини.

Необхідно виконувати умови Програми запобігання вагітності для всіх пацієнток, за винятком випадків, коли наявні переконливі докази того, що пацієнтка не здатна до дітонародження.

Критерії для жінок, які не здатні до дітонародження

Жінки-пацієнтки або жінки-партнери чоловіків-пацієнтів вважаються здатними до дітонародження окрім випадків, коли наявний хоча б один із перерахованих критеріїв:

– вік ≥ 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок протиракової терапії або під час годування груддю не виключає здатності до дітонародження);

– рання недостатність яєчників, підтверджена спеціалістом-гінекологом;

– двобічна сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;

– генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Застосування леналідоміду жінкам, здатним до дітонародження, протипоказане, окрім випадків, коли виконуються усі умови, вказані нижче:

– жінка розуміє очікуваний тератогенний ризик для майбутньої дитини;

– жінка розуміє необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, у період лікування і протягом 4 тижнів після лікування;

– жінка, здатна до дітонародження, навіть у випадку аменореї повинна дотримуватися всіх правил ефективної контрацепції;

– жінка повинна бути здатною до дотримання всіх правил ефективної контрацепції;

– жінка проінформована і розуміє можливі наслідки вагітності, а також необхідність швидкого звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;

– жінка розуміє необхідність негайного прийому леналідоміду після отримання негативних результатів тесту на вагітність;

– жінка розуміє необхідність проведення тесту і погоджується проходити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком підтвердженої трубної стерилізації;

– жінка визнає, що розуміє небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані із застосуванням леналідоміду.

Для чоловіків-пацієнтів, які приймають леналідомід, дані вивчення фармакокінетики свідчать про те, що леналідомід міститься у сім’яній рідині пацієнтів у період лікування в гранично низьких концентраціях і не визначається через 3 дні після припинення застосування у здорових добровольців. Як запобіжний захід, враховуючи можливе зниження швидкості виведення леналідоміду в особливих групах пацієнтів (таких, як пацієнти із порушеннями функції нирок), всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким вимогам:

– розуміти очікуваний ризик тератогенної дії при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою, яка здатна до дітонародження;

– розуміти необхідність використання презервативів при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою, здатною до дітонародження, яка не використовує надійні методи контрацепції (навіть якщо чоловіку зробили вазектомію), у період лікування і протягом 1 тижня після перерви в лікуванні/завершення лікування;

– розуміти, що якщо його сексуальна партнерка завагітніє у той час, коли він приймає леналідомід або невдовзі після того, як він припинив прийом леналідоміду, він негайно повинен повідомити про це свого лікаря, і що його партнерці рекомендовано звернутися до лікаря, який спеціалізується на тератології або має досвід в тератології, для оцінки та консультації.

Лікар, який призначає лікування жінкам, здатним до дітонародження, повинен:

– бути впевненим у тому, що пацієнтка задовольняє всім умовам Програми запобігання вагітності, зокрема підтвердження того, що вона адекватно розуміє ситуацію;

– бути впевненим у тому, пацієнтка визнала умови, вказані вище.

Контрацепція

Жінки, здатні до дітонародження, повинні використовувати один з ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, під час терапії леналідомідом і протягом 4 тижнів після закінчення лікування, навіть у разі перерв у лікуванні. Виняток становлять лише пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що документується щомісяця. Якщо жінка не підібрала ефективний метод контрацепції, її необхідно направити до лікаря, який має належну кваліфікацію для підбору методу ефективної контрацепції, щоб почати його використання.

Методи контрацепції, які підходять для застосування:

– імплант;

– внутрішньоматкові системи (ВМС), що виділяють левоноргестрел;

– депо-препарати медроксипрогестерон ацетату;

– трубна стерилізація;

– сексуальні контакти з партнером, якому зробили вазектомію; вазектомія партнера підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини;

– таблетки, що пригнічують овуляцію із вмістом лише прогестерону (наприклад, дезогестрел).

Прийом комбінованих пероральних контрацептивів не показаний хворим із множинною мієломою на тлі лікування леналідомідом у комбінованій терапії і меншою мірою – хворим із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і мантійноклітинною лімфомою, які приймають леналідомід як монотерапію, у зв’язку з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії. Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, їй слід перейти на один із перерахованих вище ефективних методів. Ризик розвитку венозної тромбоемболії зберігається протягом 4-6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена при одночасному застосуванні дексаметазону.

Імпланти і ВМС, що виділяють левоноргестрел, пов’язуються з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень у момент установки та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнткам, особливо з нейтропенією, необхідно призначати антибіотики з профілактичною метою.

Використання ВМС, які виділяють мідь, зазвичай не рекомендується у зв’язку з високим ризиком розвитку інфекційних ускладнень у момент імплантації і підвищеної крововтрати під час менструації, яка може посилити ступінь тяжкості нейтропенії або тромбоцитопенії у хворої.

Тести на вагітність

Згідно з місцевою практикою, тести на вагітність (чутливість не менше 25 мМО/мл) необхідно виконувати у присутності медика для всіх жінок, здатних до дітонародження, як вказано нижче. Ця вимога стосується і тих жінок, здатних до дітонародження, які повністю і тривало утримуються від сексуальних стосунків. В ідеалі, тест на вагітність, виписування рецепта і отримання препарату повинно відбуватися у той самий день. Леналідомід слід видавати жінкам, здатним до дітонародження, упродовж 7 днів після призначення.

Перед початком лікування

Тест на вагітність виконується під час консультації, коли призначається леналідомід, у присутності медика, або за 3 дні до візиту до лікаря, після того, як пацієнтки використовували ефективний метод контрацепції протягом принаймні 4 тижнів. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтки перед початком лікування леналідомідом.

Спостереження та завершення лікування

Тест на вагітність повторюють у присутності медика кожні 4 тижні, зокрема й через 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків, у яких проведена підтверджена трубна стерилізація. Ці тести на вагітність повинні проводитись у день призначення лікарського засобу або за 3 дні до візиту до лікаря.

Додаткові застережні заходи

Слід пояснювати пацієнтам, що цей лікарський засіб не можна давати іншим людям, а всі невикористані капсули в кінці лікування необхідно повернути своєму фармацевту для безпечної утилізації.

Пацієнти не повинні бути донорами крові упродовж терапії або упродовж 1 тижня після припинення прийому леналідоміду.

Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення і видачі

Щоб допомогти пацієнтам уникнути впливу леналідоміду на плід, власник реєстраційного посвідчення надає професіоналам у сфері охорони здоров’я навчальні матеріали, у яких містяться всі попередження щодо очікуваного тератогенного впливу леналідоміду, даються поради щодо контрацепції перед початком лікування і наполягається на необхідності проведення тестів на вагітність. Особа, яка призначає препарат, повинна інформувати пацієнтів (чоловіків і жінок) про очікуваний тератогенний ризик і суворі заходи запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності, і надавати пацієнтам відповідну навчальну брошуру для пацієнтів, картку пацієнта та/або еквівалентний документ згідно із введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. В ідеалі, тест на вагітність, виписування рецепта і отримання препарату повинні відбуватися у той самий день. Леналідомід слід видавати жінкам, здатним до дітонародження, упродовж 7 днів після призначення, після негативного результату тесту на вагітність, виконаного у присутності медика.

Інші спеціальні попередження та застереження при застосуванні

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про випадки інфаркту міокарда у пацієнтів, які приймали леналідомід, зокрема в осіб, які мають фактори ризику серцево-судинних захворювань, упродовж перших 12 місяців при застосуванні у комбінації з дексаметазоном. У разі наявності відомих факторів ризику, зокрема тромбозів в анамнезі, необхідно уважно контролювати стан хворих, а також вживати дії, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія

У хворих із множинною мієломою на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном спостерігається підвищення ризику венозної тромбоемболії (переважно тромбозів глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном.

У хворих із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і мантійно-клітинною лімфомою лікування леналідомідом у вигляді монотерапії пов’язується з більш низьким ризиком венозної тромбоемболії (переважно, тромбозів глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії), ніж у хворих із множинною мієломою, яких лікують леналідомідом у комбінованій терапії.

У хворих із множинною мієломою на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном відзначається підвищення ризику артеріальної тромбоемболії (головним чином, інфаркту міокарда та інсульту), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном. Ризик артеріальної тромбоемболії нижчий у хворих із множинною мієломою, яких лікують леналідомідом у вигляді монотерапії, ніж у хворих із множинною мієломою, які отримують лікування леналідомідом у комбінованій терапії.

Отже, необхідно уважно спостерігати за пацієнтами, які мають відомі фактори ризику тромбоемболії, зокрема і тромбози в анамнезі. Необхідно вживати дії, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Тромботичний ризик може також підвищувати супутня терапія еритропоетичними засобами або тромбоемболічні ускладнення в анамнезі. Таким чином, еритропоетичні препарати, а також інші препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку тромбозів (наприклад, гормонозамісна терапія), слід з обережністю призначати хворим із множинною мієломою, які приймають леналідомід разом із дексаметазоном. Концентрація гемоглобіну вище 12 г/дл передбачає припинення терапії еритропоетичними засобами.

Лікарі і пацієнти повинні уважно оцінювати ознаки і симптоми тромбоемболії. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі появи таких симптомів як задишка, біль у грудній клітці, набряк верхньої або нижньої кінцівки. Рекомендується застосовувати профілактичні антитромботичні засоби, особливо пацієнтам з додатковими факторами ризику виникнення тромбозів. Рішення про призначення профілактичних антитромботичних засобів слід приймати після ретельної оцінки основних індивідуальних факторів ризику пацієнта.

Якщо у пацієнта виникає тромбоемболія, необхідно припинити лікування леналідомідом і призначити стандартну антикоагулянтну терапію. Після того, як стан пацієнта стабілізується на антикоагулянтній терапії і всі ускладнення, викликані тромбоемболічним явищем, будуть усунені, можна знову почати лікування леналідомідом у початковій дозі, залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжити антикоагулянтну терапію протягом усього подальшого періоду лікування леналідомідом.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

До основних видів дозолімітуючої токсичності леналідоміду належать нейтропенія і тромбоцитопенія. Протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом рекомендується на початку лікування і щотижня проводити розгорнутий аналіз крові, зокрема визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. У подальшому дослідження крові слід виконувати щомісяця для визначення можливої появи цитопеній. У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою моніторинг слід проводити кожні 2 тижні у циклах 3 і 4, а потім на початку кожного циклу. Може знадобитися зниження дози.

При нейтропенії лікар повинен розглянути можливість призначення факторів росту.

Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про підвищення температури.

Рекомендується ретельний контроль з боку лікаря і пацієнта симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати кровотечу.

Необхідно з обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресивними засобами.

– Уперше діагностована множинна мієлома (УДММ): пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

До негативних реакцій із дослідження CALGB 100104 належали явища, про які повідомляли після застосування високих доз мелфалану і ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з періоду підтримувального лікування. Другий аналіз виявляв явища, які сталися після початку підтримувального лікування. У дослідженні ІFM 2005-02 небажані реакції реєструвалися тільки у період підтримувального лікування.

Загалом, нейтропенія 4 ступеня тяжкості спостерігалася з більшою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо, у двох дослідженнях, де оцінювалося підтримувальне лікування леналідомідом, у пацієнтів із УДММ, які перенесли ТАСК (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 16,4 % проти 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02, відповідно).

Про небажані явища, які виникли на тлі лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, повідомляли у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 і 2,4 % пацієнтів у дослідженні IFM 2005-02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4 ступеня повідомляли з однаковою частотою у групах, де приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно). Пацієнти повинні негайно повідомляти про випадки підвищення температури, можливо, буде необхідно перервати лікування або зменшити дозу.

Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася з більшою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо у дослідженнях, де оцінювали підтримувальне лікування леналідомідом у пацієнтів із УДММ, яким зробили ТАСК (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Рекомендується ретельний контроль з боку лікаря і пацієнта ознак та симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати кровотечу.

– УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Нейтропенія 4 ступеня спостерігалась рідше у групах леналідоміду у комбінації з низькою дозою дексаметазону, ніж у групі порівняння (8,5 % у Rd [тривале лікування] і Rd18 [лікування упродовж 18 чотиритижневих циклів] порівняно з 15 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня узгоджувалися із групою порівняння (0,6 % у Rd і Rd18 у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,7 % у групі мелфалану/преднізону/талідоміду).

Тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася рідше у групах Rd і Rd18, ніж у групі порівняння (8,1 % проти 11,1 % відповідно).

– УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у клінічних дослідженнях пацієнтів із УДММ пов’язується з вищою частотою нейтропенії 4 ступеня (34,1 % у групі мелфалану, преднізону і леналідоміду, за якою йдуть пацієнти, які отримують леналідомід [MPR+R] і мелфалан, преднізон і леналідомід, після чого йдуть пацієнти, яким дають плацебо [MPR+p] порівняно із 7,8 % у MPp+p пацієнтів). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (1,7 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у пацієнтів MPp+p).

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів із множинною мієломою пов’язується з вищою частотою тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (40,4 % у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно із 13,7 % у пацієнтів MPp+p).

– Множинна мієлома: пацієнти, які отримали, принаймні, одну лінію терапії

Комбінація леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою, які отримали, принаймні, одну лінію терапії, пов’язується з більшою частотою нейтропенії 4 ступеня (5,1 % у пацієнтів, які отримують леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,6 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (0,6 % у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,0 % у пацієнтів, які отримували плацебо/дексаметазон).

Комбінація леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою пов’язується з більшою частотою тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у пацієнтів, які отримували плацебо/дексаметазон).

Розлади з боку щитовидної залози

Зафіксовано випадки гіпотиреозу і гіпертиреозу. Перед початком лікування рекомендований оптимальний контроль супутніх захворювань, які можуть впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендований контроль функції щитовидної залози на початку та впродовж лікування.

Периферична нейропатія

Леналідомід – структурний аналог талідоміду, який, як відомо, викликає серйозну периферичну нейропатію. Не спостерігалося збільшення кількості випадків периферичної нейропатії при довготривалому застосуванні леналідоміду для лікування УДММ.

Транзиторне погіршення клінічних проявів пухлини і синдром лізису пухлини (СЛП)

У зв’язку з антинеопластичною активністю леналідоміду можуть виникати ускладнення СЛП. СЛП і реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини часто спостерігаються у пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ) і нечасто – у пацієнтів із лімфомами, яких лікують леналідомідом. Під час лікування леналідомідом повідомляли про летальні випадки СЛП. Найвищий ризик СЛП і реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини існує у хворих, які мають велике пухлинне навантаження перед початком лікування. Призначати цим хворим леналідомід слід з обережністю. За цими хворими необхідно уважно спостерігати, особливо під час першого циклу або підвищення дози, необхідно також дотримуватися відповідних застережних заходів. Про СЛП у пацієнтів із множинною мієломою, які застосовували леналідомід, повідомляли рідко; немає повідомлень про таке ускладнення у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом (МДС), які отримували леналідомід.

Алергічні реакції

У пацієнтів, яких лікували леналідомідом, зафіксовано випадки алергічних реакцій/ реакцій гіперчутливості. У зв’язку з тим, що є публікації про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом, слід з особливою ретельністю контролювати стан пацієнтів, у яких в анамнезі є вказівки на алергічні реакції при лікуванні талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Є повідомлення про серйозні шкірні реакції під час лікування леналідомідом, зокрема випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу і реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Лікар, який призначає препарат, повинен розказати пацієнтам про ознаки і симптоми цих реакцій і порадити їм негайно звертатися за медичною допомогою при виникненні цих симптомів. При появі ексфоліативних або бульозних висипань на шкірі, або підозрі на розвиток синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу або DRESS необхідно припинити застосування леналідоміду. Застосування леналідоміду не відновлюють після зникнення шкірних проявів. Необхідність перерви у застосуванні або відміну леналідоміду слід розглянути в разі появи інших видів шкірних реакцій залежно від їх серйозності. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, у яких є в анамнезі вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.

Первинно-множинні злоякісні пухлини (ПМЗП)

У клінічних дослідженнях відзначено більшу частоту виникнення ПМЗП у пацієнтів з мієломою, які раніше отримували лікування леналідомідом/дексаметазоном (3,98 на 100 людино-років), порівняно з контрольною групою (1,38 на 100 людино-років). Неінвазивні ПМЗП включали базальноклітинний і плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПМЗП – злоякісні солідні пухлини.

У клінічних дослідженнях у хворих з уперше діагностованою множинною мієломою, яким неможливо зробити трансплантацію, відзначено збільшення у 4,9 раза випадків гематологічних ПМЗП (випадки гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), МДС) у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном до прогресування (1,75 на 100 людино-років) порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізоном (0,36 на 100 людино-років).

Спостерігали збільшення у 2,12 раза випадків солідних пухлин ПМЗП у пацієнтів, які отримували леналідомід (9 циклів) у комбінації з мелфаланом і преднізоном (1,57 на 100 людино-років) порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізоном (0,74 на 100 людино-років).

У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або упродовж 18 місяців, частота випадків гематологічних ПМЗП (0,16 на 100 людино-років) не була підвищеною порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном (0,79 на 100 людино-років).

Спостерігалося підвищення в 1,3 раза частоти випадків солідних пухлин ПМЗП у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або упродовж 18 місяців (1,58 на 100 людино-років) порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном (1,19 на 100 людино-років).

Підвищений ризик ПМЗП, пов’язаний із леналідомідом, також релевантний у контексті УДММ після трансплантації стовбурових клітин. Хоча цей ризик ще не до кінця охарактеризований, слід пам’ятати про нього, плануючи застосування леналідоміду за таких умов.

Частота виникнення гематологічних злоякісних новоутворень (найчастіше це ГМЛ, МДС і B-клітинні злоякісні новоутворення, зокрема лімфома Ходжкіна) становила 1,31 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 0,58 на 100 людино-років – для груп плацебо (1,02 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК). Частота виникнення солідних пухлин ПМЗП була 1,36 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 1,05 на 100 людино-років для груп плацебо (1,26 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК).

Ризик розвитку гематологічних ПМЗП слід враховувати перед призначенням леналідоміду або у комбінації з мелфаланом, або одразу після високої дози мелфалану і ТАСК. Лікарі повинні уважно обстежувати хворих як до, так і упродовж лікування, використовуючи стандартні діагностичні методи на предмет виявлення ПМЗП, і проводити лікування відповідно до показань.

Порушення з боку печінки

У пацієнтів, які отримували леналідомід у складі комбінованої терапії, зафіксовано печінкову недостатність, включаючи летальні випадки. Повідомляли про такі порушення, як гостра печінкова недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізми серйозної гепатотоксичності, спричиненої препаратом, невідомі, хоча у деяких випадках факторами ризику можуть бути наявне в анамнезі вірусне захворювання печінки, підвищений вихідний рівень печінкових ферментів і, можливо, лікування антибіотиками.

Було зафіксовано багато повідомлень про відхилення від норми показників функції печінки, які були зазвичай безсимптомні та поверталися до норми після припинення лікування. Після повернення параметрів до вихідного рівня можна розглянути продовження застосування препарату у нижчій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушеннями функції нирок з метою уникнення рівнів у плазмі крові, які можуть підвищити ризик гематологічних небажаних реакцій або гепатотоксичності. Рекомендований моніторинг функції печінки, зокрема коли наявна або була в анамнезі вірусна інфекція печінки, або коли леналідомід комбінують із лікарськими засобами, які пов’язують із порушеннями функції печінки.

Інфекція з нейтропенією або без нейтропенії

Пацієнти з множинною мієломою схильні до інфекцій, зокрема до пневмонії. Спостерігали вищу частоту інфекцій при застосуванні леналідоміду в комбінації з дексаметазоном, ніж з MPT (мелфалан, преднізон і талідомід) у пацієнтів з УДММ, які не підлягають трансплантації, і при застосуванні підтримувальної терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з УДММ, яким зробили ТАСК. Інфекції ≥ 3 ступеня виникали в контексті нейтропенії у менш ніж однієї третини пацієнтів. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з відомими факторами ризику виникнення інфекцій. Всім пацієнтам слід радити негайно звертатися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, висока температура), щоб вчасно розпочати лікування і зменшити тяжкість проявів.

У пацієнтів, які отримували леналідомід, повідомляли про реактивацію вірусу, зокрема про серйозні випадки реактивації оперізувального герпесу або вірусу гепатиту В (HBV).

Деякі випадки вірусної реактивації мали летальні наслідки.

Деякі випадки реактивації оперізувального герпесу мали своїм наслідком дисемінований оперізувальний герпес, менінгітний оперізувальний герпес або оперізувальний герпес з офтальмологічними ускладненнями, що вимагає тимчасового утримання від лікування або постійного припинення лікування леналідомідом і призначення адекватного антивірусного лікування.

Рідко повідомляли про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримували леналідомід, які були попередньо інфіковані вірусом гепатиту В (HBV). Деякі з цих випадків прогресували до гострої печінкової недостатності, наслідком якої було припинення застосування леналідоміду та адекватне антивірусне лікування. Перед початком застосування леналідоміду слід встановити статус HBV. Для пацієнтів із позитивним результатом на інфекцію HBV рекомендована консультація лікаря, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід виявляти обережність при застосуванні леналідоміду пацієнтам, попередньо інфікованим HBV, зокрема пацієнтам анти-HBc позитивним, але HBsAg негативним. Необхідно уважно спостерігати за цими пацієнтами на предмет ознак і симптомів активної інфекції HBV під час лікування.

– Пацієнти з уперше діагностованою множинною мієломою

Спостерігалася вища частота непереносимості (небажані явища 3 або 4 ступеня, серйозні небажані явища, припинення лікування) у пацієнтів віком > 75 років, ISS стадія III, ECOG PS≤2 або CLcr

Катаракта

Із більшою частотою повідомляли про катаракту у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема при застосуванні упродовж тривалого часу. Рекомендований регулярний моніторинг зору.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

При застосуванні леналідоміду повідомляли про випадки ПМЛ, включаючи випадки з летальним наслідком. Про ПМЛ повідомляли у період від кількох місяців до кількох років після початку лікування леналідомідом. ПМЛ спостерігали частіше у пацієнтів, які супутньо застосовували дексаметазон або попередньо застосовували імуносупресивну хіміотерапію. Лікарям слід проводити регулярний моніторинг стану пацієнтів і враховувати ПМЛ при проведенні диференційної діагностики у пацієнтів з появою нових або погіршенням вже існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак і симптомів. Пацієнтам також слід рекомендувати інформувати свого партнера або осіб, які за ними доглядають, про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, яких пацієнт не усвідомлює.

Оцінка ПМЛ повинна базуватися на неврологічному обстеженні, МРТ головного мозку та аналізі спинномозкової рідини на ДНК JC-вірусу (JCV) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або біопсії головного мозку з дослідженням на JCV. Негативна ПЛР JCV не виключає ПМЛ. Додаткове спостереження та оцінка можуть бути виправданими, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

При підозрі на ПМЛ подальше застосування препарату необхідно призупинити до виключення ПМЛ. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування леналідомідом необхідно відмінити і більше не призначати препарат.

Попередження щодо допоміжних речовин

Натрій

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію на максимальну добову дозу, тобто він фактично без вмісту натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Через тератогенний потенціал леналідомід призначають за умов виконання Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), за винятком існування надійних доказів того, що жінка не може завагітніти.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок і чоловіків

Жінкам, які здатні до дітонародження, необхідно використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо у жінки, яка лікується леналідомідом, діагностовано вагітність, необхідно припинити застосування леналідоміду, а пацієнтку слід направити на консультацію до лікаря-фахівця у галузі тератології для оцінки ситуації та клінічних рекомендацій. У випадку, коли у жінки, яка є сексуальним партнером пацієнта, який отримує лікування леналідомідом, діагностують вагітність, жінку також направляють на консультацію до лікаря-фахівця у галузі тератології для оцінки ситуації та клінічних рекомендацій.

Леналідомід міститься у сім’яній рідині людини в період лікування у гранично низьких концентраціях і не визначається через 3 дні після припинення застосування у здорових добровольців. Як запобіжний захід, враховуючи можливе зниження швидкості виведення леналідоміду в особливих групах пацієнтів (наприклад, у пацієнтів із порушеннями функції нирок), всі пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, повинні використовувати презерватив протягом усього курсу лікування, під час призупинення прийому препарату і протягом 1 тижня після припинення лікування в тому випадку, якщо сексуальний партнер – вагітна жінка або жінка репродуктивного віку, яка не використовує високоефективні методи контрацепції.

Вагітність

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід – відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і викликає тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Леналідомід викликав у мавп вади розвитку, подібні до описаних для талідоміду. Тому очікується тератогенний ефект леналідоміду, леналідомід протипоказаний у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється леналідомід у грудне молоко. Тому в період лікування леналідомідом годування груддю необхідно припинити.

Фертильність

Дослідження фертильності у пацюків із дозами леналідоміду до 500 мг/кг (приблизно у 200-500 разів більше за дози, рекомендовані для людини (25 мг і 10 мг) відповідно на основі площі поверхні тіла), не мали негативного впливу на фертильність і не викликали батьківської токсичності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Леналідомід має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. При застосуванні леналідоміду повідомляли про втому, запаморочення, сонливість, вертиго та нечіткий зір. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендована обережність.

Спосіб застосування та дози

Лікування леналідомідом необхідно проводити під наглядом лікаря із досвідом проведення протиракової терапії.

Для всіх показань, описаних нижче:

– Модифікація дози повинна проводитися на підставі клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»).

– При розвитку нейтропенії, тромбоцитопенії або інших видів токсичності 3 і 4 ступеня тяжкості, якщо вважається, що вони пов’язані із застосуванням леналідоміду, рекомендується модифікація дози у процесі лікування або рестарт лікування.

– У разі нейтропенії лікар повинен розглянути можливість призначення пацієнту факторів росту.

– Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти цю пропущену дозу препарату. Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичний час.

Дозування

Уперше діагностована множинна мієлома

– Підтримувальна терапія леналідомідом пацієнтів, яким проведено ТАСК

Підтримувальну терапію леналідомідом слід починати після адекватного відновлення гематологічних показників після ТАСК у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не можна починати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) 9/л та/або кількість тромбоцитів 9/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу безперервно (з 1-го по 28-й день повторних 28-денних циклів), яку застосовують до прогресування хвороби або непереносимості. Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.

Покрокове зниження дози

^а Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

^а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

– Леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування хвороби у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН 9/л та/або кількість тромбоцитів 9/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й дні повторних 28-денних циклів.

Рекомендована доза дексаметазону – 40 мг перорально 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію із застосуванням леналідоміду та дексаметазону до прогресування хвороби або непереносимості.

Покрокове зниження дози

^a Зниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо.

Тромбоцитопенія

^a Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає на > день 15 циклу, застосування леналідоміду слід припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія

При гематологічній токсичності дозу леналідоміду можна повторно ввести на наступному вищому рівні (аж до початкової дози) після покращення функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності упродовж принаймні 2 послідовних циклів: АКН ≥1,5 × 10⁹/л при кількості тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л на початку нового циклу).

Леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном з наступною підтримувальною терапією леналідомідом у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН 9/л та/або кількість тромбоцитів 75 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й день повторних 28-денних циклів впродовж максимум 9 циклів, мелфалану – 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів, преднізону – 2 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів. Пацієнти, які закінчили 9 циклів або які не можуть завершити комбіновану терапію через непереносимість, отримують монотерапію леналідомідом таким чином: 10 мг перорально 1 раз на добу з 1‑го по 21-й день повторних 28-денних циклів до прогресування хвороби.

Покрокове зниження дози

^а Якщо нейтропенія – єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати ГКСФ і підтримувати рівень дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

^a Якщо пацієнт не отримує терапію ГКСФ, слід розпочати застосування ГКСФ. У день 1 наступного циклу продовжити ГКСФ за необхідності і підтримувати дозу леналідоміду, якщо нейтропенія – єдиний прояв ДЛТ. В іншому випадку на початку наступного циклу знизити дозу на один рівень.

Множинна мієлома із принаймні одним попереднім лікуванням

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АКН 9/л та/або кількість тромбоцитів 9/л або, залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами, кількість тромбоцитів 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду – 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21‑й день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й, з 9-го по 12-й, з 17-го по 20-й кожного 28‑денного циклу впродовж перших 4 циклів терапії, а потім 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й кожні 28 днів.

Лікар, який призначає лікування, повинен уважно оцінювати, яку дозу дексаметазону призначати, беручи до уваги стан пацієнта і вираженість захворювання.

Покрокове зниження дози

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

Всі показання

При інших видах токсичності 3 і 4 ступеня тяжкості, які вважаються пов’язаними із застосуванням леналідоміду, слід припинити лікування і знову розпочати його в дозі наступного нижчого рівня, коли ступінь токсичності знизиться до ≤ ступеня 2, на розсуд лікаря.

При шкірних висипаннях ступеня 2 або 3 прийом леналідоміду слід припинити або перервати. Прийом леналідоміду необхідно припинити при ангіоневротичному набряку, висипаннях 4 ступеня, ексфоліативних або бульозних висипаннях або якщо є підозра на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами, не поновлювати після припинення застосування через ці реакції.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Наявні фармакокінетичні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика». Леналідомід застосовували у клінічних дослідженнях пацієнтам із множинною мієломою віком до 91 року (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Оскільки у пацієнтів літнього віку ймовірність порушення функції нирок більша, дозу препарату слід підбирати дуже обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.

Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, для яких трансплантація неможлива

Перед призначенням лікування слід уважно оглядати пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону – 20 мг 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 кожного 28‑денного циклу лікування.

Коригувати дозу для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном, не потрібно.

У пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років, які застосовували леналідомід, частота серйозних небажаних реакцій і небажаних реакцій, які призводили до припинення застосування засобу, була вищою.

Комбінована терапія з леналідомідом гірше переносилась пацієнтами з уперше діагностованою множинною мієломою віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. Ці пацієнти частіше припиняли лікування через непереносимість (небажані явища 3 або 4 ступеня та серйозні небажані явища), порівняно з пацієнтами віком до 75 років.

Множинна мієлома: пацієнти з принаймні одним попереднім лікуванням

Відсоток пацієнтів із множинною мієломою віком від 65 років не мав значної відмінності між групами леналідоміду/дексаметазону і плацебо/дексаметазону. Не спостерігалося загальної різниці в безпеці та ефективності між цими та молодшими пацієнтами, але не можна виключати більшу схильність старших пацієнтів.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Леналідомід виводиться переважно нирками, пацієнти з більшим ступенем порушення функції нирок можуть погано переносити лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Дозу препарату слід підбирати обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.

Для пацієнтів із легким ступенем порушення функції нирок і множинною мієломою не потрібна корекція дози. Нижче рекомендоване коригування дози на початку і під час терапії для пацієнтів із помірним і тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності.

Не існує досвіду досліджень ІІІ фази при термінальній стадії ниркової недостатності (CLcr

Множинна мієлома

¹ Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії при відсутності відповіді на терапію і якщо пацієнт переносить терапію.

² У країнах, де наявні капсули по 7,5 мг.

Після початку лікування леналідомідом подальша модифікація дози у хворих з порушеннями функції нирок повинна базуватися на індивідуальній переносимості лікування, як вказувалося вище.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Леналідомід не вивчався у пацієнтів із порушеннями функції печінки, тому немає рекомендацій щодо корекції дози у цієї категорії хворих.

Спосіб застосування та дози

Перорально.

Препарат слід приймати перорально приблизно у той само час у дні за розкладом. Капсули не можна відкривати, розламувати або розжовувати. Капсули потрібно ковтати цілими, найкраще з водою, незалежно від вживання їжі.

Рекомендується натискати лише з одного кінця капсули, щоб дістати її з блістера, таким чином знижуючи ризик деформації або розлому капсули.

Діти.

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки.

Передозування

Немає конкретного досвіду лікування при передозуванні леналідоміду у пацієнтів, незважаючи на те, що у дослідженнях з визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в дослідженнях впливу одноразової дози деякі пацієнти отримували до 400 мг препарату. Токсичні прояви, що лімітують величину дози в цих дослідженнях, були виключно гематологічними. У разі передозування рекомендується симптоматична підтримувальна терапія.

Побічні реакції

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, яких лікували леналідомідом, подані за класами систем органів і частотою. У кожній категорії частоти побічні реакції подані в порядку зменшення тяжкості. За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця 1

Побічні реакції, про які повідомляли під час клінічних досліджень у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували підтримувальне лікування леналідомідом

^◊ Небажані реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із УДММ, яким зробили ТАСК.

^* Стосується тільки серйозних небажаних реакцій на препарат.

^{^} Див. опис вибраних небажаних реакцій.

^a «Пневмонія» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, пневмонія, викликана Klebsiella pneumoniae, легіонелезна пневмонія, мікоплазменна пневмонія, пневмококова пневмонія, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легень, пневмоніт.

^b «Сепсис» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

^c «Периферична нейропатія» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія.

^d «Тромбоз глибоких вен» – комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Таблиця 2

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікували леналідомідом у комбінації з дексаметазоном, або з мелфаланом і преднізоном

^{^} Див. опис вибраних побічних реакцій.

^◊ Побічні реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних дослідженнях у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікували леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом і преднізоном.

⁺ Стосується лише серйозних небажаних реакцій на препарат.

^* Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із мієломою, яких попередньо лікували, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

^** Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше виявленою мієломою, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомляли у післяреєстраційному періоді у пацієнтів, яких лікували леналідомідом

^ Див. опис вибраних побічних реакцій.

Опис вибраних побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід – відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і викликає тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Леналідомід викликав у мавп дефекти, подібні до описаних для талідоміду. Якщо леналідомід застосовують у період вагітності, очікується тератогенний ефект у людини.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

– Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня порівняно з плацебо (32,1 % проти 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у IFM 2005-02 відповідно). Побічні явища нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2 % пацієнтів у CALGB 100104 і 2,4 % пацієнтів у IFM 2005-02 відповідно. Про фебрильну нейтропенію 4 ступеня повідомляли з такою само частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4 % проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3 % проти 0 % у IFM 2005-02 відповідно).

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 або 4 ступеня порівняно з плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0 % проти 2,9 % у IFM 2005-02 відповідно).

– Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Застосування комбінації леналідоміду з нижчою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з нижчою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (8,5 % у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15 %). Фебрильна нейтропенія 4 ступеня спостерігалася нечасто (0,6 % у Rd і Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).

Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (8,1 % у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11 %).

– Уперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (34,1 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8 %). Спостерігалась вища частота фебрильної нейтропенії 4 ступеня (1,7 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (40,4 % у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7 %).

– Множинна мієлома: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення нейтропенії 4 ступеня (5,1 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (0,6 % у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою пов’язують з більшою частотою виникнення тромбоцитопенії 3 і 4 ступеня (9,9 % і 1,4 %, відповідно, у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3 % і 0,0 % у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії пов’язують із застосуванням комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з множинною мієломою і меншою мірою – у пацієнтів, яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном або у пацієнтів з множинною мієломою, мієлодиспластичними синдромами і мантійноклітинною лімфомою, які отримують монотерапію леналідомідом.

Одночасне застосування еритропоетичних засобів або ТГВ в анамнезі може також підвищувати у цих пацієнтів тромботичний ризик.

Інфаркт міокарда

Зафіксовано інфаркт міокарда у пацієнтів, які отримували леналідомід, зокрема у тих, у кого є відомі фактори ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення вказані у декількох категоріях за класами систем органів: розлади з боку крові і лімфатичної системи; розлади з боку нервової системи (внутрішньочерепний крововилив); респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади (кровотеча з носа); шлунково-кишкові розлади (кровотеча з ясен, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки); розлади з боку нирок та сечовидільної системи (гематурія); травма, отруєння і процедурні ускладнення (забиття) і судинні розлади (екхімоз).

Алергічні реакції

Повідомляли про випадки алергічної реакції/ реакцій гіперчутливості. Можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Є повідомлення про серйозні шкірні реакції під час лікування леналідомідом, зокрема випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). Пацієнти із тяжкими шкірними висипаннями в анамнезі, пов’язаними з лікуванням талідомідом, не повинні застосовувати леналідомід.

Первинно-множинні злоякісні пухлини

У клінічних дослідженнях леналідоміду/дексаметазону порівняно з контрольною групою у пацієнтів з мієломою, які попередньо отримували лікування, переважно визначали базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)

– Множинна мієлома

Випадки ГМЛ спостерігали у клінічних дослідженнях уперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом або одразу після ВДМ/ТАСК. Це підвищення не спостерігалось у клінічних дослідженнях уперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які приймали леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном.

Розлади з боку печінки

Повідомляли про такі побічні реакції в післяреєстраційному періоді (частота невідома): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно з летальним наслідком), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Спостерігалися рідкісні випадки рабдоміолізу, деякі з них – коли леналідомід застосовували разом зі статином.

Розлади з боку щитовидної залози

Повідомляли про випадки гіпотиреозу і гіпертиреозу.

Реакція транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини (РТПП) і СЛП

У дослідженні MCL-002 приблизно у 10 % пацієнтів, яких лікували леналідомідом, виявляли РТПП порівняно з 0 % у контрольній групі. Більшість явищ сталося у циклі 1, всі були оцінені як пов’язані з лікуванням, більшість повідомлень стосувалося ступеня 1 або 2. Пацієнти з високим МПІ (міжнародним прогностичним індексом) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку лікування можуть мати ризик РТПП. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10 % пацієнтів виникав РТПП; всі повідомлення стосувалися ступеня 1 або 2 за тяжкістю і всі було оцінено як пов’язані з лікуванням. Більшість явищ сталося у циклі 1. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001.

Шлунково-кишкові розлади

Під час лікування леналідомідом повідомляли про перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призводити до септичних ускладнень і можуть пов’язуватися з летальним наслідком.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 21 капсулі у блістері, по 1 блістеру в коробці. По 7 капсул у блістері, по 3 блістери в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПЛІВА Хрватска д. о. о.

Адреса

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України