Кардогрель

Склад

діюча речовина: сlopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг у формі клопідогрелю бисульфата;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, олія рослинна гідрогенізована

оболонка: Опадрі рожевий 0ЗВ54942 (до складу входять гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, заліза оксид червоний (Е172)

склад для нанесення маркування: Opacode S-1-27794 чорний (до складу входять шелак глазур, заліза оксид чорний (Е172), пропіленгліколь (Е 1520).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 10 таблеток в блістері, по 3 (10 × 3) блістери в картонній коробці).

Фармакодинаміка

Клопідогрел селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів і наступну активацію комплексу GPIIb / IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Метаболізм клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Таким чином, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегаціятромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Безпека і ефективність клопідогрелю оцінювали в чотирьох двічі сліпих дослідженнях, в яких взяли участь понад 80 тис. Пацієнтів: дослідження CAPRIE - порівняння клопідогрелю з АСК, і дослідження CURE, CLARITY та COMMIT, що порівнювали клопідогрель і плацебо, причому обидва продукти - в поєднанні з АСК та іншою стандартною терапією.

Клопідогрел статистично значимо знижував відносний ризик смерті з будь-якої причини на 7% (р = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті на 9% (р = 0,002), при цьому відносне і абсолютне зниження склало 0,5% і 0 , 9% відповідно. Такий ефект мав місце у пацієнтів різного віку, статі незалежно від застосування фібринолітиків і спостерігався протягом 24 годин.

Фармакокінетика

Після повторного прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька і через 2:00 після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить не менше 50%, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрел швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається майже через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому ₄₅₀ - 2В6 і ЗА4 і в меншій мірі - 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрел та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв'язки не насититься in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з позначкою ¹⁴ С приблизно 50% виділяється з сечею і близько 46% - з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення основного циркулюючого метаболіту становить 8:00 після одноразового і повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, які спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча придушення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%), ніж у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким же, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю у всіх пацієнтів.

Профілактика проявів атеротромбозу:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у хворих, в яких діагностовано захворювання периферичних артерій
• у хворих з гострим коронарним синдромом:
• без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою
• з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування, і яким показана тромболітична терапія).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Важка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, виразка або внутрішньочерепний крововилив). Період вагітності та годування груддю. Вік до 18 років.

Дорослі та пацієнти похилого віку. Препарат призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують, застосовуючи підтримуючу дозу 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою ( АСК) в дозі 75 - 325 мг на добу). Оскільки застосування високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

пропущена доза

Якщо пройшло менше 12:00 після запланованого часу прийому.

Пацієнт повинен негайно прийняти дозу, а наступну дозу прийняти в звичайний час.

Якщо пройшло більше 12.00.

Пацієнт повинен прийняти наступну дозу в звичайний час і не подвоювати дозу.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Побічні реакції розподілені за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000,

З боку крові: рідко - тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія; рідко - нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко - сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

Психічні порушення: дуже рідко - галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: рідко - внутрішньочерепні кровотечі (в деяких випадках - з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення дуже рідко - зміна смакового сприйняття.

З боку органу зору: рідко - кровотеча в ділянці ока (кон'юнктиви, очкова, ретинальна).

З боку органу слуху: рідко - запаморочення.

З боку судинної системи: поширені - гематома; дуже рідко - важка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку органів дихання: часто - носова кровотеча; дуже рідко - кровотечі з респіраторних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишковий тракт: часто - шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль в животі, диспепсія іноді - виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко - ретроперитонеальний крововилив дуже рідко - шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку травної системи: дуже рідко - гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри: часто - підшкірний крововилив; іноді - висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко - бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, екзема, плоский лишай.

З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко - м'язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної системи: рідко - гематурія дуже рідко - гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення: дуже рідко - лихоманка.

Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності небажано призначати клопідогрель вагітним жінкам.

Невідомо, чи виводиться клопидогрел в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти

Безпека і ефективність застосування клопідогрелю дітям не встановлені, тому препарат не призначають цій віковій групі пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Клопідогрел не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами (див. Розділ «Побічні реакції»).

Пероральніантикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну IIb, / IIІа. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb, / IIІа.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібуючу дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Незважаючи на це, існує досвід спільного застосування клопідогрелю і АСК протягом майже року.

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, прийом клопідогрелю не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітиків. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібріннеспеціфічніх тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Оскільки клопідогрель метаболізується в активний метаболіт частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, які пригнічують активність цього ферменту, знижує рівень активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значущість цієї взаємодії точно не визначена. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP2C19 не рекомендується (див розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Серед лікарських засобів, що пригнічують CYP2C19, - омепразол і есомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін і хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП)

При прийомі 80 мг омепразолу один раз в день одночасно з клопідогрелем або з перервою 12:00 між прийомами експозиція активного метаболіту знижувалася на 45% (насичує доза) і 40% (підтримуюча доза). Зниження пов'язувалося зі зменшенням агрегації тромбоцитів на 39% (насичує доза) і 21% (підтримуюча доза). Така ж взаємодія очікується з есомепразолом.

Як обсерваційні, так і клінічні дослідження показали непослідовні дані клінічних проявів цієї взаємодії фармакокінетики (ФК) / фармакодинаміки (ФД) у відношенні серйозних серцево-судинних ускладнень. Одночасне призначення омепразолу або есомепразолу не рекомендується (див. Розділ «Особливості застосування»).

При прийомі пантопразолу або лансопразола спостерігалося менш виражене зменшення експозиції метаболіти.

Концентрації активного метаболіту в плазмі зменшувалися на 20% (насичує доза) і 14% (підтримуюча доза) при одночасному застосуванні з пантопразолом (80 мг один раз на день). Це було пов'язано зі зменшенням середнього інгібування агрегації тромбоцитів на 15% і 11% відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрел можна призначати з пантопразолом.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що знижують шлункову кислотність, наприклад Н2 блокатори (крім циметидина, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, перешкоджають антитромбоцитарної активності клопідогрелю.

Зберігати при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.