Латригіл

табл. дісперг. 25 мг блістер, № 10, № 30

• Ламотриджин 25 мг

табл. дісперг. 50 мг блістер, № 10, № 30

• Ламотриджин 50 мг

табл. дісперг. 100 мг блістер, № 10, № 30

• Ламотриджин 100 мг

фармакодинамика. Ламотриджин блокує потенціалзалежні натрієві канальці пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації, а також надлишковий викид глютамінової кислоти (амінокислоти, що грає важливу роль в розвитку епілептичних нападів).

На противагу, механізм терапевтичного ефекту ламотриджину при лікуванні біполярних розладів не вивчений, хоча взаємодія з потенціалзалежне натрієвими каналами може бути важливим.

У дослідженнях, проведених з метою оцінки дії ламотриджину на ЦНС, результати отримані після застосування ламотриджину в дозі 240 мг у здорових добровольців, не відрізнялися від плацебо. У той час як застосування 1000 мг фенітоїну і 10 мг діазепаму - значно впливали на координацію рухів очних яблук, підвищували амплітуду коливальних рухів тіла і викликали відчутний седативний ефект.

Згідно з даними інших досліджень разова пероральна доза 600 мг карбамазепіну значно впливала на координацію рухів очних яблук, а також підвищувала амплітуду коливальних рухів і прискорювала серцевий ритм. У той час як результати, отримані після застосування ламотриджину в дозі 150 і 300 мг, не відрізнялися від плацебо.

Клінічна ефективність і безпека застосування препарату у пацієнтів у віці 1-24 міс

Дослідження 256 пацієнтів у віці 1-24 міс, у яких застосовували ламотриджин в дозі 1-15 мг/кг / добу протягом 72 тижнів: профіль безпеки ламотриджину у дітей у віці від 1 місяця до 2 років подібний до такого у старшої вікової групи. Однак клінічне погіршення нападів (≥50%) спостерігалося частіше у дітей у віці до 2 років (26%), ніж у дітей старшого віку (14%).

Клінічна ефективність і безпека застосування препарату у пацієнтів з синдромом Леннокса - Гасто

Відсутні дані монотерапії нападів у хворих з синдромом Леннокса - Гасто.

Клінічна ефективність і безпека застосування препарату для профілактики манії у пацієнтів з біполярними розладами

Час до появи першого епізоду депресії та час появи першого нападу манії / гіпоманії у хворих, які приймали ламотриджин, значно довше, ніж у хворих, які приймали плацебо. Однак відмінність у часі не є статистично достовірним.

Ефективність комбінованого лікування ламотриджином для стабілізації маній недостатньо вивчена.

Фармакокінетика

Абсорбція. Ламотриджин швидко і повністю абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Cmax в плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години після перорального прийому. Час досягнення Cmax трохи збільшується після прийому їжі, проте абсорбція залишається незмінною.

Розподіл. Ступінь зв'язування з білками плазми крові - 55%.

Метаболізм. Ламотриджин зазнає інтенсивного метаболізму за допомогою ферменту глюкуронілтрансферази, а також може певною мірою посилювати власний метаболізм залежно від дози. Однак немає доказів того, що ламотриджин впливає на фармакокінетику інших протисудомних препаратів, які піддаються метаболізму за допомогою системи цитохрому Р450.

Елімінація. У здорових суб'єктів кліренс ламотриджину становить у середньому 30 мл/хв. Ламотриджин метаболізується до глюкуронідів, які виводяться з сечею. Менше 10% активної речовини виводиться з сечею в незміненому вигляді. Лише 2% виводиться з калом. Кліренс і Т½ залежать від дози. Т½ у здорових суб'єктів становить в середньому 33 год (14-103 ч). У хворих з синдромом Гілберта кліренс ламотриджину був на 32% нижче в порівнянні зі звичайним.

Т½ ламотриджину в значній мірі залежить від супутнього застосування інших лікарських засобів. Т½ зменшується в середньому до 14 год при одночасному застосуванні з індукторами глюкуронізації, в тому числі карбамазепіном, фенітоїном; і збільшується до 70 год при одночасному застосуванні вальпроату натрію.

Ламотриджин має лінійний фармакокінетичний профіль при прийомі в дозі ≤450 мг, тобто найвищої з випробуваних разових доз.

Кліренс ламотриджину, розрахований за масою тіла, вище у дітей (найвищі значення у дітей у віці молодше 5 років), ніж у дорослих. Т½ у дітей зазвичай менший, ніж у дорослих, в середньому - 7 год при одночасному застосуванні з індукторами глюкуронізації, в тому числі карбамазепін, фенітоїн і 45-50 ч при одночасному застосуванні вальпроату натрію.

Діти у віці 2-26 міс. При дослідженні 143 пацієнтів педіатричної групи у віці 2-26 міс, масою тіла від 3 до 16 кг, кліренс був знижений в порівнянні зі старшими дітьми у віці від 2 років з такою ж масою тіла і такими ж дозами на 1 кг маси тіла. Т½ у дітей у віці до 26 міс в середньому - 23 год при одночасному застосуванні з індукторами глюкуронізації, 136 ч - при одночасному застосуванні вальпроату натрію, 38 ч - при лікуванні без застосування індукторів / інгібіторів ферментів. Індивідуальна варіація кліренсу при застосуванні препарату перорально була високою в педіатричній групі у віці 2-26 міс (47%). Допустимий рівень концентрації в плазмі крові у дітей у віці 2-26 місяців не відрізнявся від таких у старших дітей, хоча вищі рівні цієї концентрації спостерігалися у деяких дітей з масою тіла <10 кг.

Похилий вік. Фармакокінетичний аналіз, проведений у хворих на епілепсію молодого та похилого віку, показав відсутність клінічно значущих відмінностей. Після прийому перорально разової дози кліренс в середньому знизився на 12% з 35 мл/хв - у віці 20 років і 31 мл/хв - у віці 70 років. Після 48 тижнів лікування відзначалося зниження кліренсу на 10% від 41 до 37 мл/хв у хворих молодого та похилого віку відповідно. Також проведено дослідження фармакокінетики ламотриджину у 12 здорових осіб похилого віку, які брали разову дозу 150 мг. У даної групи досліджуваних кліренс (0,39 мл/хв) в середньому знаходився на кордоні середніх показників (0,31-0,65 мл/хв / кг), отриманих в 9 дослідженнях у пацієнтів молодого віку, які отримували дози 30-450 мг.

Ниркова недостатність. Для цієї групи пацієнтів початкові дози ламотриджину необхідно розраховувати залежно від поєднаного застосування інших медикаментів, зниження підтримуючої дози повинно бути достатнім для ефективного лікування хворих зі значним порушенням ниркової функції.

Печінкова недостатність. Початкова, підтримуюча доза і збільшення дози повинні бути знижені у хворих з помірним і гострим порушенням печінкової функції.

лікування епілепсії у дорослих та підлітків:

• при монотepaпіі або додаткової терапії парціальних і генералізованих нападів епілепсії, включаючи первинні напади, а також вторинні тоніко-клонічні напади;
• в складі комбінованої терапії парціальних і генералізованих епілептичних нападів, включаючи первинні напади, вторинні тоніко-клонічні напади, а також напади, пов'язані з синдромом Леннокса - Гасто при неефективності лікування іншими протиепілептичними комбінаціями.
• Лікування епілепсії у дітей у віці від 2 років: в складі комбінованої терапії парціальних епілептичних нападів, а також нападів, пов'язаних з синдромом Леннокса - Гасто.
• Лікування біполярних афективних розладів у віці від 18 років: для профілактики депресивних станів у хворих з біполярними афективними розладами.

дисперговані таблетки Латрігіл приймають, розжовуючи або ковтаючи цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини або розчиняють їх перед вживанням в невеликій кількості води (достатній для покриття таблетки).

Для досягнення підтримуючої дози необхідно розраховувати дозу препарату залежно від маси тіла пацієнта.

Якщо доза ламотриджину (наприклад у дітей або пацієнтів з порушенням функції печінки) не відповідає дозі цілої таблетки, то необхідно приймати меншу кількість цілих таблеток.

Після відміни інших протиепілептичних засобів для досягнення монотepaпіі ламотригіном або при комбінованій терапії протисудомні лекapcтвеннимі засобами необхідно звертати увагу на можливість взаємодії ламотриджину з іншими протисудомними речовинами (див. Особливості застосування).

Епілепсія. Дорослі та підлітки. Монотерапія (табл. 1). Початкова доза Латрігіла становить 25 мг/добу протягом 2 тижнів, далі - по 50 мг/добу протягом 2 тижнів. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу необхідно поступово підвищувати на 50-100 мг через кожні 1-2 тижні. Зазвичай підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу в 1-2 прийоми. У деяких випадках для досягнення терапевтичного ефекту необхідна доза становить 500 мг/добу.

Комбінована терапія (див. Табл. 1). На тлі терапії вальпроатом натрію одночасно з іншими протисудомними препаратами або без них Латрігіл застосовують в дозі 25 мг через добу протягом 2 тижнів, далі - по 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу можна підвищувати на 25-50 мг через кожні 1-2 тижні. Підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу на 1-2 прийоми. У деяких випадках для досягнення терапевтичного ефекту необхідна доза становить 500 мг/добу.

На тлі терапії протисудомними препаратами, які індукують печінкові ферменти (наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), у поєднанні з іншими протисудомними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію) Латрігіл призначають протягом 2 тижнів в дозі 50 мг 1 раз на добу , далі - по 100 мг/добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу можна збільшити максимум на 100 мг через кожні 1-2 тижні. Підтримуюча доза становить 200-400 мг/добу в 2 прийоми. Деяким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефекту може знадобитися доза 500-700 мг/добу.

Для хворих, які приймають окскарбазепін без інших протисудомних засобів, які впливають на метаболізм ламотриджину, початкова доза Латрігіла становить 25 мг/добу протягом 2 тижнів, далі - по 50 мг/добу протягом 2 тижнів. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу необхідно поступово підвищувати на 50-100 мг через кожні 1-2 тижні. Зазвичай підтримуюча доза становить 100-200 мг/добу в 1-2 прийоми.

* Наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон.

Діти у віці 2 роки - 12 років. Комбінована терапія (табл. 2). Для дітей, які приймають вальпроат натрію одночасно з іншими протисудомними препаратами або без них, початкова доза Латрігіла становить 0,15 мг/кг / добу протягом 2 тижнів, надалі - по 0,3 мг/кг / добу протягом 2 тижнів. Для досягнення оптимального терапевтичного ефекту дозу можна підвищувати на 0,3 мг/кг через кожні 1-2 тижні. Підтримуюча доза становить 1-5 мг/кг / добу в 1-2 прийоми. Максимальна доза становить 200 мг/добу.

На тлі терапії протисудомними препаратами, які індукують печінкові ферменти в поєднанні з іншими протисудомними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), Латрігіл призначають в дозі 0,6 мг/кг / добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів, далі - по 1 , 2 мг/кг / добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів. Для досягнення терапевтичного ефекту доза може бути підвищена на 1,2 мг/кг через кожні 1-2 тижні. Підтримуюча доза становить 5-15 мг/кг / добу в 2 прийоми. Максимальна доза становить 400 мг/добу.

На тлі терапії окскарбазепіном без інших протисудомних препаратів, які впливають на метаболізм ламотриджину, початкова доза Латрігіла становить 0,6 мг/кг / добу в 1-2 прийоми протягом 2 тижнів. Для досягнення терапевтичного ефекту доза може бути підвищена на 0,6 мг/кг через кожні 1-2 тижні. Підтримуюча доза становить 1-10 мг/кг / добу в 2 прийоми. Максимальна доза становить 200 мг/добу.

* Наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон; ** якщо сумарна добова доза Латрігіла <2,5 мг, приймати препарат не рекомендується.

Дітям у віці від 2 до 6 років необхідна підтримуюча доза, яка відповідає верхній межі вищевказаних рекомендованих доз.

Дітям з масою тіла <17 кг рекомендована комбінована терапія з вальпроатом натрію, оскільки неможливо розрахувати точну початкову дозу Латрігіла.

Пацієнтам, які приймають протисудомні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, необхідно застосовувати схему підвищення дози, яка рекомендована для одночасного застосування з вальпроатом.

Підтримуюча доза може бути змінена залежно від терапевтичного ефекту.

Біполярні афективні розлади. Дорослі у віці старше 18 років. У зв'язку з ризиком появи висипу початкова доза та темп підвищення дози не повинні бути вище рекомендованих (див. Особливості застосування).

Необхідно дотримуватися нижче вказаному перехідною режим застосування для запобігання розвитку депресивних станів. Даний режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої дози протягом 6 тижнів (табл. 3), після чого прийом інших психотропних та / або протисудомних препаратів може бути припинений з урахуванням клінічної доцільності.

Необхідно враховувати можливість застосування комбінованої терапії для запобігання виникнення епізодів манії, оскільки вплив ламотрігіла на маніакальні епізоди не є доведеним.

Хворим, які приймають протисудомні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, необхідно застосовувати схему підвищення дози, рекомендовану для одночасного прийому з вальпроатом.

* Див. Взаємодія з іншими лікарськими.

** Підтримуюча доза може змінюватися в залежності від клінічної ефективності лікування.

а) комбінована терапія інгібіторами метаболізму ламотриджину, наприклад вальпроатом. Початкова доза Латрігіла становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, надалі - по 25 мг/добу протягом 2 тижнів. На 5-му тижні дозу необхідно підвищити до 50 мг/добу (в 1-2 прийоми). Доза препарату для досягнення оптимального терапевтичного ефекту становить 100 мг (в 1-2 прийоми). Залежно від клінічної ефективності лікування дозу препарату підвищують максимально до 200 мг/добу.

б) комбінована терапія індукторами метаболізму ламотриджину, наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примидоном у хворих, які не сприймають вальпроат. Початкова доза Латрігіла становить 50 мг/добу протягом 2 тижнів, далі - по 100 мг/добу в 2 прийоми протягом 2 тижнів. На 5-му тижні дозу необхідно підвищити до 200 мг/добу в 2 прийоми. На 6-му тижні доза може бути підвищена до 300 мг/добу (в 1-2 прийоми). Доза препарату для досягнення оптимального терапевтичного ефекту становить 400 мг в 2 прийоми та може бути призначена лише з 7-го тижня.

в) комбінована терапія препаратами, які суттєво не впливають на фармакокінетику ламотриджину, наприклад літієм, або монотерапія ламотриджином. Початкова доза Латрігіла становить 25 мг/добу протягом 2 тижнів, далі - по 50 мг в 1-2 прийоми протягом 2 тижнів. На 5-му тижні дозу слід підвищити до 100 мг/добу. Доза препарату для досягнення оптимального терапевтичного ефекту становить 200 мг в 1-2 прийоми. При проведенні клінічних досліджень препарат застосовували в дозах 100-400 мг. Після досягнення необхідної підтримуючої дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені, згідно наведеної нижче таблиці.

Хворим, які приймають протисудомні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, необхідно використовувати схему лікування, рекомендовану для одночасного застосування з вальпроатом.

* Див. Взаємодія з іншими лікарськими; ** при необхідності доза може бути підвищена до 400 мг/добу.

а) з подальшим припиненням прийому інгібіторів метаболізму ламотриджину, наприклад, вальпроату. Необхідну підтримуючу дозу ламотриджину слід подвоїти або залишити на тому ж рівні після припинення прийому вальпроату.

б) з подальшим припиненням прийому індукторів метаболізму ламотриджину, наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, в залежності від початкової дози. Дозу ламотриджину необхідно поступово знижувати протягом 3 тижнів після припинення прийому індукторів метаболізму.

в) з подальшим припиненням прийому комбінованої терапії препаратами, які суттєво не впливають на фармакокінетику ламотриджину, наприклад літієм. Необхідно зберігати дозу, досягнуту після її підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярними розладами при додатковому призначенні інших препаратів. На основі даних щодо взаємодії лікарських засобів рекомендована наступна схема:

Хворим, які приймають протисудомні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, необхідно застосовувати дози ламотриджину, в залежності від клінічної ефективності лікування.

* Див. Взаємодія з іншими лікарськими.

Припинення прийому ламотриджину у пацієнтів з біполярним розладами. За даними клінічних досліджень не відзначалося підвищення частоти або ступеня тяжкості побічних ефектів після раптової відміни препарату в порівнянні з плацебо.

Діти та підлітки (віком до 18 років). Ламотриджин не рекомендується застосовувати у дітей і підлітків у віці до 18 років з біполярними розладами. Ефективність та безпечність застосування ламотриджину у пацієнтів з біполярним розладами цієї вікової групи не вивчалась, тому рекомендації щодо режиму дозування відсутні.

Загальні рекомендації щодо дозування Латрігіла при лікуванні епілепсії і біполярних афективних розладів

Спеціальні групи хворих. Лікування епілепсії у дітей у віці до 2 років. Клінічні дані щодо безпеки та ефективності застосування у дітей до 2 років відсутні.

Хворі похилого віку (старше 65 років). Немає необхідності в зміні дози. Фармакокінетика ламотриджину у хворих цієї вікової групи не відрізняється від пацієнтів у віці молодше 65 років.

Печінкова недостатність. Початкові дози, підвищення дози та підтримуючі дози необхідно знижувати в середньому на 50% у хворих з помірною (шкала Чайлд-П'ю, клас В) і на 75% - з тяжкою (шкала Чайлд-П'ю, клас С) печінковою недостатністю. Підвищення дози та підтримуючі дози коригуються в залежності від клінічного ефекту.

Ниркова недостатність. У разі призначення ламотриджину хворим з нирковою недостатністю необхідно дотримуватися обережності. При лікуванні хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протисудомну терапію; при лікуванні хворих зі значною нирковою недостатністю необхідно знижувати підтримуючу дозу ламотриджину (див. Особливості застосування та допоміжні речовини).

Жінки, які перорально приймають гормональні контрацептиви:

а) початок лікування ламотриджином у хворих, які приймають гормональні контрацептиви: хоча пероральніконтрацептиви підвищують кліренс ламотриджину, немає необхідності в корекції дози ламотриджину у разі застосування лише гормональних контрацептивів. Дозу підвищують згідно рекомендованої схемою (див. Табл. 1);

б) початок курсу лікування гормональними контрацептивами у хворих, які приймають ламотриджин в підтримуючої дозі та не приймають індуктори / інгібітори глюкуронізації ламотриджину: підтримуючу дозу ламотриджину, в більшості випадків, необхідно підвищити в 2 рази в залежності від клінічного ефекту (див. Особливості застосування та допоміжні речовини );

в) припинення курсу лікування гормональними контрацептивами у хворих, які приймають ламотриджин в підтримуючої дозі та не приймають індуктори / інгібітори глюкуронізації ламотриджину: підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків слід знизити на 50%, в залежності від клінічного ефекту (див. Особливості застосування та допоміжні речовини) .

Повторне початок лікування. У разі призначення хворому, який припинив лікування, повторного курсу терапії, необхідно чітко встановити доцільність підвищення підтримуючої дози, оскільки існує ризик виникнення висипань внаслідок застосування високої початкової дози та перевищення рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між прийомом попередньої дози, тим з більшою обережністю необхідно підвищувати дози до досягнення необхідної підтримуючої дози. Якщо інтервал після припинення прийому ламотриджину в 5 разів більше Т½, дозу ламотриджину збільшують до рівня підтримуючої згідно з існуючою схемою.

підвищена чутливість до ламотриджину або інших компонентів препарату.

побічні реакції розподіляються на 2 групи - специфічні для епілепсії та для біполярних розладів, проте для оцінки загального профілю безпеки при застосуванні препарату необхідно брати до уваги обидві групи.

епілепсія

Порушення з боку лімфатичної системи та системи крові: дуже рідко - гематологічні порушення (нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія, агранулоцитоз).

Гематологічні порушення можуть бути пов'язані / не пов'язані з синдромом гіперчутливості (див. Порушення з боку імунної системи).

Порушення з боку імунної системи: дуже рідко - синдром гіперчутливості, включаючи такі прояви, як лихоманка, лімфаденопатія, набряк обличчя, зміна формули крові, порушення функції печінки, ДВС-синдром, розвиток поліорганної недостатності.

Також відомі випадки появи висипань як прояви синдрому гіперчутливості, який супроводжувався вищевказаними системними симптомами різного ступеня тяжкості. Слід зауважити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка, лімфаденопатія) можуть розвиватися також при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів необхідно негайно оглянути хворого і (при відсутності інших причин) припинити застосування Латрігіла.

Психічні розлади: часто - агресивність, дратівливість; дуже рідко - сплутаність свідомості, галюцинації, тик.

Порушення з боку нервової системи: в період монотерапії за даними клінічних досліджень: дуже часто - головний біль; часто - сонливість, запаморочення, тремор, безсоння; нечасто - атаксія; рідко - ністагм; невідома частота - асептичнийменінгіт.

За іншими клінічними даними: дуже часто - сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення; часто - ністагм, тремор, безсоння; дуже рідко - тривожне збудження, порушення координації рухів, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні порушення, хореоатетоз, збільшення частоти судомних нападів.

Відомо, що застосування ламотриджину може посилювати вираженість симптомів паркінсонізму у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Також відомі поодинокі випадки розвитку екстрапірамідних порушень і хореоатетоз у пацієнтів з даним захворюванням.

Порушення з боку органу зору: в період монотерапії за даними клінічних досліджень: нечасто - диплопія, відчуття "сітки" перед очима.

За іншими клінічними даними: дуже часто - диплопія, відчуття "сітки" перед очима; рідко - кон'юнктивіт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: в період монотерапії за даними клінічних досліджень: часто - нудота, блювота, діарея.

За іншими клінічними даними: дуже часто - нудота, блювота; часто - діарея.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: дуже рідко - печінкова недостатність, порушення функції печінки, підвищення показників функціональних печінкових проб.

Порушення функції печінки зазвичай виникають в зв'язку з реакціями гіперчутливості, проте описані поодинокі випадки без ознак гіперчутливості.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - висип; рідко - синдром Стівена - Джонсона, ангіоневротичний набряк; дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз.

За даними клінічних досліджень (контрольованих і неконтрольованих) у дорослих, шкірні висипання спостерігалися у 10% хворих, які приймали Латрігіл і у 5% хворих, які приймали плацебо. Поява шкірних висипань, обумовлене скасуванням Латрігіла, спостерігали у 2% хворих.

Висипання, які зазвичай мають макулопапульозний вид, відзначаються протягом перших 8 тижнів від початку лікування Латрігілом і зникають після відміни препарату (див. Особливості застосування).

Відомі випадки, коли поява висипань супроводжувалося розвитком важких станів - синдром Стівена - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла). У більшості випадків після відміни Латрігіла розвиток важких побічних ефектів з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини припинялося, хоча у деяких хворих залишалися рубці, а також відомі поодинокі випадки з летальним результатом (див. Особливості застосування).

Підвищення ризику виникнення шкірних висипань пов'язано з:

• застосуванням ламотриджину у високих початкових дозах і порушенням рекомендованої схеми збільшення доз при лікуванні Латрігілом;
• одночасним застосуванням з вальпроатом натрію.

Шкірний висип є частиною синдрому гіперчутливості, який проявляється різними системними порушеннями.

Порушення з боку кістково-м'язової і сполучнотканинної систем: дуже рідко - реакції, подібні червоний вовчак.

Загальні розлади: часто - підвищена стомлюваність.

Біполярні розлади. Наведені нижче побічні реакції необхідно брати до уваги разом з такими для епілепсії для оцінки загального профілю безпеки застосування препарату.

Порушення з боку ЦНС. За даними клінічних досліджень біполярних розладів: дуже часто - головний біль; часто - тривожне збудження, запаморочення, сонливість.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. За даними клінічних досліджень біполярних розладів: часто - сухість у роті.

Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини. За даними клінічних досліджень біполярних розладів: дуже часто - висип; рідко - синдром Стівенса - Джонсона.

За даними клінічних досліджень біполярних розладів (контрольованих і неконтрольованих) висип спостерігали у 12% хворих, які приймали Латрігіл. У контрольованих клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з біполярними розладами висип шкірних покривів спостерігалася у 8% хворих, які приймали Латрігіл і у 6% хворих, які приймали плацебо.

Порушення з боку кістково-м'язової і сполучнотканинної систем. За даними клінічних досліджень біполярних розладів: часто - артралгія.

Загальні розлади. За даними клінічних досліджень біполярних розладів: часто - біль в спині.

шкірні висипання. Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином можливе виникнення побічних реакцій з боку шкіри у вигляді висипу. У більшості випадків висип слабовираженная і зникає самостійно. Однак відомі випадки виникнення тяжких шкірних реакцій, що вимагають госпіталізації і скасування Латрігіла. До них відносять випадки, потенційно загрожують життю - синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

У дорослих, які брали участь в дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування Латрігіла, частота виникнення тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 випадків хворих з епілепсією; приблизно у половини з них діагностовано синдром Стівенса - Джонсона (1 на 1000 випадків). Частота тяжкого шкірного висипу у хворих з біполярними розладами за даними клінічних досліджень становить 1: 1000.

У дітей ризик виникнення тяжких шкірних реакцій вище, ніж у дорослих. За даними клінічних досліджень частота випадків висипань, що вимагають госпіталізації, у дітей становить від 1: 300 до 1: 100 спостережень.

У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті як інфекція, тому необхідно виключити можливість розвитку побічних реакцій у дітей, у яких висип і пропасниця з'явилися протягом перших 8 тижнів лікування.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань пов'язаний із застосуванням ламотриджину у високих початкових дозах і перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також супутнім застосуванням вальпроату.

З обережністю необхідно застосовувати ламотриджин для лікування хворих з алергією або висипом при одночасному застосуванні інших протисудомних препаратів, оскільки частота виникнення помірної висипу після лікування ламотриджином у цієї групи хворих була в 3 рази вище.

При появі шкірних висипань хворого необхідно негайно обстежити. У разі відсутності будь-яких інших причин появи висипу Латрігіл слід скасувати. Не рекомендується повторно призначати лікування ламотриджином у разі його скасування внаслідок появи шкірних висипань. В цьому випадку, вирішуючи питання щодо повторного застосування препарату, необхідно оцінити достовірну користь і можливий ризик.

Відомо, що висип може бути проявом синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними проявами (лихоманка, лімфаденопатія, набряк обличчя, зміна формули крові та порушення функції печінки). Синдром гіперчутливості може проявлятися симптомами різного ступеня тяжкості в тому числі розвитком ДВС-синдрому та поліорганної недостатністю. Слід зауважити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка, лімфаденопатія) можуть розвиватися також при відсутності шкірного висипу. При наявності таких симптомів необхідно негайно оглянути хворого і (при відсутності інших причин) припинити застосування Латрігіла.

Клінічне погіршення і суїцидальний ризик. При лікуванні пацієнтів з різними показаннями, включаючи епілепсію, протисудомними препаратами, повідомлялося про випадки виникнення суїцидальних думок і поведінки. За даними метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протисудомних препаратів, включаючи ламотриджин, продемонстровано незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм підвищення цього ризику невідомий, але існують дані, які не виключають можливості підвищення цього ризику внаслідок прийому ламотриджину. Тому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак суїцидальних думок і поведінки.

Деякі пацієнти, у яких анамнестически можлива поява суїцидальної поведінки або думок, пацієнти молодого віку, які проявляли в значній мірі суїцидальні дії до початку лікування, мають підвищений ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують постійного спостереження під час лікування.

Необхідно враховувати можливість змінювати терапевтичний режим, який включає можливість припинення лікування у пацієнтів з клінічним погіршенням (включаючи появу нових симптомів) та / або появою суїцидальних думок / поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Гормональні контрацептиви. Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину

За даними досліджень комбінація етинілестрадіол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг підвищує виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, в свою чергу, знижує рівень ламотриджину. У зв'язку з цим необхідно підвищити (шляхом проведення титрування) підтримуючу дозу ламотриджину (в 2 рази) для отримання максимального терапевтичного ефекту.

У жінок, які не приймають препарати - індуктори глюкуронізації ламотриджину, і приймають гормональні контрацептиви (з тижневими перервами між курсами), можливе одночасне підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більш значущим, якщо дозу ламотриджину підвищити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які починають або закінчують прийом оральних контрацептивів, повинні постійно перебувати під наглядом лікаря.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозаместительной препарати не вивчені, проте можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів. При вивченні взаємодії за участю 16 здорових добровольців виявлено незначне підвищення виведення левоноргестрелу і зміна рівня ФСГ і ЛГ в плазмі крові у випадках, коли ламотриджин застосовували одночасно з гормональними контрацептивами (комбінація етініестрадіол 30 мкг / левоноргестрел 150 мкг). Вплив цих змін на процес овуляції невідомо. Не виключено, що у деяких хворих така комбінація препаратів призводить до зниження ефективності гормональних контрацептивів. Тому пацієнтки повинні своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.

Дигідрофолатредуктазу. Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при його тривалому застосуванні можливе порушення метаболізму фолатів. Однак при застосуванні Латрігіла протягом року не виявлено будь-яких істотних змін вмісту гемоглобіну, кількості еритроцитів і концентрації фолатів в плазмі крові та еритроцитах; не відзначається також зниження концентрації фолатів в еритроцитах через 5 років застосування препарату.

Ниркова недостатність. При разовому прийомі препарату пацієнтами з нирковою недостатністю в термінальній стадії концентрація ламотриджину в плазмі крові істотно не змінювалася, проте в зв'язку з можливістю кумуляції глюкуроідного метаболіту при прийомі препарату пацієнтами з ураженням печінки, необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, до складу яких входить ламотригін. Латрігіл не слід застосовувати пацієнтам, які вже приймають будь-який інший препарат, що містить ламотриджин.

Вплив на розвиток дітей. Відсутні дані щодо впливу ламотриджину на зростання, статеве дозрівання, емоційний розвиток і поведінку дітей.

Епілепсія. Раптова відміна Латрігіла, як і інших протисудомних препаратів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає негайної відміни препарату (наприклад при появі шкірних висипань), дозу Латрігіла необхідно знижувати поступово, протягом не менше 2 тижнів.

У літературі є повідомлення щодо важких судомних нападів, включаючи епілептичний статус, які можуть викликати гострий рабдоміоліз, ДВС-синдром та поліорганної поразки, іноді з летальним результатом. Аналогічні випадки можливі на тлі лікування Латрігілом.

Можливо також підвищення частоти судомних нападів. При розвитку> 1 судомного нападу необхідно переглянути користь для контролю одного нападу по відношенню до ризику погіршення наступного нападу.

Також можливо почастішання миоклонических нападів при застосуванні Латрігіла.