Лопігрол

табл. п / полон. оболонкою 75 мг блістер, № 14, № 28

• Клопідогрел 75 мг

фармакодинамика. Клопідогрель є потужним інгібітором агрегації тромбоцитів. Він селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором на поверхні тромбоцита з подальшою АДФ-опосередкованої активації комплексу GPIIb / IIIa, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Ця дія відбувається за рахунок біотрансформації клопідогрелю. Однак активний метаболіт, який відповідає за активність препарату, не було виділено. Клопідогрел також пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену іншими агоністами, блокуючи підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрел не пригнічує активність фосфодіестерази.

Клопідогрел діє шляхом необоротної зміни рецептора АДФ на тромбоцити. Таким чином, тромбоцити, на які подіяв клопідогрель, залишаються пошкодженими протягом усього періоду їх життя, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів (близько 7 днів).

Статистично значуще і дозозависимое інгібування агрегації тромбоцитів може спостерігатися через 2 години після одноразового прийому дози клопідогрелю. Багаторазові дози (клопідогрелю бисульфата) по 75 мг/добу істотно пригнічують агрегацію тромбоцитів, спровоковану АДФ, вже в перший день. Таке інгібування прогресивно збільшується і досягає рівноважного стану через 3-7 днів. При рівноважному стані середній рівень пригнічення агрегації тромбоцитів, спостерігається при дозі 75 мг/добу, становить 40-60%. Після припинення лікування агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до базовими показниками, зазвичай це відбувається приблизно через 7 днів.

Фармакокінетика. Після прийому багаторазових доз по 75 мг клопідогрел швидко абсорбується. На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею його абсорбція становить не менше 50%.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт - похідне тіолу - утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Етап окислення регулюється, перш за все, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і 3А4, а також 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Фармакокінетика основного циркулюючого метаболіту є лінійною (концентрація в плазмі крові підвищується пропорційно дозі) в межах доз 50-150 мг клопідогрелю.

Клопідогрел в значній мірі метаболізується в печінці. Його основний метаболіт - похідне карбоксильної кислоти - також не впливає на агрегацію тромбоцитів. Він становить приблизно 85% з'єднань, родинних основної речовини, що циркулюють в плазмі крові. Cmax цього метаболіту в плазмі крові досягається через 1 год після прийому препарату.

Клопідогрел та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками плазми крові in vitro (98 і 94% відповідно). Було продемонстровано, що цей зв'язок не насичується in vitro у високій концентрації.

Близько 50% препарату виводиться з сечею, 46% - з калом. T½ головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і багаторазового прийомів.

Концентрації основного метаболіту в плазмі крові значно вище у пацієнтів похилого віку (старше 75 років) в порівнянні зі здоровими молодими добровольцями. Однак такі високі рівні в плазмі крові не асоціювалися з різницею в агрегації тромбоцитів і тривалості кровотечі.

Після прийому багаторазових доз клопідогрелю по 75 мг (клопідогрелю бісульфат) рівні основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові були нижче у пацієнтів з важкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну - 5-15 мл/хв) порівняно з пацієнтами, які мали захворювання нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну - 30-60 мл/хв), або здоровими людьми. Хоча гальмівну дію на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів була нижчою (25%), ніж спостерігається у здорових добровольців, збільшення тривалості кровотечі було таким же, як і у здорових осіб, які отримували по 75 мг клопідогрелю на добу.

профілактика тромбоутворення у хворих з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, недавно перенесеним ішемічним інсультом або для профілактики судинних ішемічних захворювань.

дорослі

Лікування Лопігролом слід починати в термін від декількох днів до 35 днів після інфаркту міокарда і від 7 днів до 6 місяців після ішемічного інсульту.

Лопігрол слід приймати як разову дозу 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Для пацієнтів похилого віку або пацієнтів із захворюванням нирок корекція дози не потрібна.

Діти та підлітки

Безпека і ефективність у пацієнтів у віці молодше 18 років не встановлена.

підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкі захворювання печінки, гострі кровотечі, наприклад, при виразковій хворобі або внутрішньочерепному крововиливі.

як і у випадку з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, після застосування клопідогрелю може спостерігатися кровотеча будь-якої локалізації. Ризик залежить від багатьох факторів, включаючи застосування в комбінації з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, і чутливість пацієнта.

Побічні ефекти, що спостерігаються у> 10% пацієнтів

Шлунково-кишковий тракт в цілому, частота виникнення побічних ефектів, включаючи біль у животі, диспепсію, гастрит і запор, - 27%.

Побічні ефекти, що спостерігаються у 3-10% пацієнтів

Серцево-судинна система: біль в області грудини (8%), набряки (4%), АГ (4%).

ЦНС: головний біль (3-8%), запаморочення (2-6%), депресія (4%), слабкість (3%), генералізований біль (6%).

Шкірні реакції: висип (4%), свербіж (3%).

Ендокринна система: гіперхолестеринемія (4%).

Шлунково-кишкового тракту: біль в животі (2-6%), диспепсія (2-5%), діарея (2-5%), нудота (3%).

Сечостатева система: інфекція сечовивідних шляхів (3%).

Гематологічні порушення: пурпура (5%), носові кровотечі (3%).

Печінка і жовчні шляхи: порушення показників функції печінки (<3%), у 0,11% пацієнтів клопідогрель був скасований.

Кістково-м'язова система: біль у суглобах (6%), біль в спині (6%).

Система дихання: задишка (5%), риніт (4%), бронхіт (4%), кашель (3%), інфекції верхніх дихальних шляхів (9%).

Інші: грипоподібний синдром (8%).

Побічні ефекти, що спостерігаються у <1% пацієнтів

Агранулоцитоз, алергічні реакції, анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, апластична анемія, гіпербілірубінемія, бронхоспазм, бульозний дерматит, стеатоз печінки, лихоманка, гранулоцитопенія, гематурія, кровохаркання, гемоторакс, гепатит, гіпохромна анемія, внутрішньочерепний крововилив (0,4%), ішемічний некроз , лейкопенія, макулопапульозний висип, гиперменорея, нейтропенія (0,05%), крововилив у сітківку ока, крововилив в легені, пурпура, ретроперитонеальний крововилив, тромбоцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, кропив'янка.

як і інші антитромботичні препарати, Лопігрол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч внаслідок травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів. У разі планових хірургічних втручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування Лопігролом слід припинити за 7 днів до операції.

Лопігрол подовжує тривалість кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч. Препарати, які можуть викликати такі ефекти (ацетилсаліцилова кислота та нестероїдні протизапальні засоби) слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, що приймають Лопігрол.

Препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з патологією, при якій можливе виникнення кровотечі, такий як виразка шлунка і дванадцятипалої кишки.

Пацієнтів слід попередити про те, що для зупинки кровотечі при застосуванні Лопігрола може знадобитися більше часу, а також про те, що вони повинні повідомити лікаря про кожний випадок незвичної кровотечі. Пацієнти повинні інформувати лікаря і стоматолога про застосування Лопігрола перед будь-яким плановим хірургічним втручанням або перед застосуванням будь-якого нового для пацієнта лікарського засобу.

Досвід застосування Лопігрола у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки, у яких може виникнути геморагічний діатез, обмежений. Лопігрол слід застосовувати з обережністю у такої категорії пацієнтів.

Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура (ТТП); рідко повідомлялося про випадки ТТП після застосування Лопігрола, іноді після нетривалого застосування (<2 тижнів). ТТП є важким станом, вимагає негайного втручання. ТТП характеризується тромбоцитопенією, мікроангіопатичною гемолітична анемія (в периферичному мазку спостерігаються шістоціти (фрагментовані еритроцити)), неврологічними порушеннями, дисфункцією нирок і лихоманкою.

Досвід застосування у хворих з тяжкою нирковою недостатністю обмежений. Застосовувати клопидогрел у такої категорії пацієнтів слід з обережністю.

Клопідогрел слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з АГ.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Через відсутність достатніх і добре контрольованих досліджень клопидогрел не рекомендується застосовувати в період вагітності та годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами. Порушення здатності керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами після застосування Лопігрола не спостерігалося.

ацетилсаліцилова кислота. Ацетилсаліцилова кислота не змінює АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, опосередковану Лопігролом. Однак Лопігрол посилює дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти 2 рази на добу протягом 1 дня не викликало значного збільшення тривалості кровотечі, спричиненої прийомом Лопігрола. Чи не встановлена безпека тривалого поєднаного застосування ацетилсаліцилової кислоти та Лопігрола.

Гепарин. В ході клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, Лопігрол залишався вірним ні загальної потреби в гепарині, ні впливу гепарину на згортання крові. Одночасне застосування Лопігрола і гепарину не впливало на інгібування агрегації тромбоцитів, спричиненої Лопігролом. Однак безпека застосування цієї комбінації препаратів не встановлений, тому слід дотримуватися обережності при їх застосуванні.

Рекомбінантний людський тканинної активатор плазміногену (rt-PA). Безпека застосування Лопігрола, rt-PA і гепарину оцінювалася на пацієнтах, які недавно перенесли інфаркт міокарда. Частота виникнення клінічно значущої кровотечі була такою ж, як і частота кровотечі, яка спостерігалася при комбінованому застосуванні ацетилсаліцилової кислоти з rt-PA і гепарином.

Варфарин. Безпека одночасного застосування варфарину з Лопігролом не встановлена. Тому одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

НПЗП. В ході клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, одночасне застосування Лопігрола і напроксен збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Тому через можливе підвищення ризику шлунково-кишкових кровотеч слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні НПЗП і Лопігрола (див. Особливості застосування).

Інші види супутньої терапії. При одночасному застосуванні Лопігрола з атенололом і ніфедипіном або з обома препаратами клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії не виявлено. Одночасне застосування фенобарбіталу, циметидину або естрогенів також не мало значного впливу на фармакодинамічна активність Лопігрола. Одночасне застосування Лопігрола не змінювало фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну. Антацидні засоби не впливали на ступінь абсорбції Лопігрола.

Дослідження, проведені на мікросомах печінки людини, показали, що Лопігрол пригнічує активність одного з ізоензимів (CYP 2C9) ензиму 450 (2C9). Це може привести до підвищення рівня в плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою CYP 2C9.

Відсутні відомості про клінічно значущих небажаних взаємодіях при одночасному застосуванні діуретиків, блокаторів β-адренорецепторів, антагоністів кальцієвих каналів, препаратів, що знижують рівень холестерину в крові, коронарних вазодилататорів, протидіабетичних препаратів, протиепілептичних засобів, засобів гормонозаместительной терапії.

Слід уникати одночасного застосування Лопігрола з рослинними препаратами, такими як часник, гінкго білоба, женьшень, імбир, anacyclus pyrethum, aesculus hippocastanum, зелений чай, uncaria tomentosa, angelica archangelica, oenethera biennis, trifolium pretense, що володіють антитромботичну активність.

симптоми гострої токсичності включають блювоту, утруднене дихання, шлунково-кишкові кровотечі. Після одноразового прийому всередину здоровими добровольцями 600 мг клопідогрелю (8 таблеток) про небажані ефекти не повідомлялося. Тривалість кровотечі збільшилася в 1,7 рази. Подібна побічна реакція зазвичай спостерігається при терапевтичній дозі 75 мг/добу.

при температурі не вище 25 °C.