Расілез

Склад

діюча речовина: aliskiren;

1 таблетка містить 165,75 або 331,5 мг аліскіреном геміфумарату в перерахунку на 150 або 300 мг аліскіреном основи відповідно;

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, магнію стеарат кремнію діоксид колоїдний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), оксид заліза чорний (Е172), заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4 блістери в картонній коробці або по 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

• 150 мг: світло-рожеві двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IL» з одного боку і «NVR» - з іншого;
• 300 мг: світло-червоні двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «IU» з одного боку і «NVR» - з іншого.

Фармакодинаміка

Аліскірен - це активний непептідние потужний і селективний прямий інгібітор реніну людини.

Пригнічуючи фермент ренін, аліскірен пригнічує ренін-ангіотензин-(РААС) в момент активації, блокуючи перетворення ангиотензиногена в ангіотензин I і знижуючи рівень ангіотензину I і ангіотензину II. У той час, як інші препарати, що пригнічують РААС (інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II), призводять до компенсаторного зростання активності реніну плазми, аліскірен знижує активність плазмового реніну у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно на 50-80%. Подібне зниження відзначалося при застосуванні аліскіреном в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами. Клінічне значення різниці впливу на активність реніну плазми поки невідомо.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування Расілеза 1 раз на добу в дозах 150 мг і 300 мг забезпечувало дозозалежне зниження як систолічного, так і діастолічного тиску, яке зберігалося протягом усього 24-годинного інтервалу (сприятливий ефект зберігався і вранці) середнє співвідношення максимального відповіді з боку діастолічного тиску до мінімального склало 98% при дозі 300 мг. 85-90% максимального гіпотензивного ефекту спостерігалося через 2 тижні. Гіпотензивний ефект зберігався протягом тривалого лікування і не залежав від віку, статі, індексу маси тіла і етнічного походження. Расілез вивчався в 1864 пацієнтів у віці від 65 років і в 426 пацієнтів у віці від 75 років.

Дослідження монотерапії Расілезом показали наявність гіпотензивного ефекту, подібного інших класів антигіпертензивних препаратів, в тому числі інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину II. У порівнянні з діуретиками (гідрохлортіазидом), Расілез в дозі 300 мг знижував систолічний / діастолічний тиск на 17,0 / 12,3 мм рт. ст. в порівнянні з 14,4 / 10,5 мм рт.ст. при застосуванні гідрохлортіазиду в дозі 25 мг після 12 тижнів лікування. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетом монотерапія Расілезом була безпечною і ефективною.

В ході 3-місячного дослідження за участю 302 пацієнтів з легкої стабільною серцевою недостатністю, кожен з яких отримував стандартне лікування стабільної серцевої недостатності, додавання Расілезу 150 мг переносилося добре. Рівні натрійуретичного пептиду в групі Расілезу були на 25% нижче, ніж в групі плацебо. Однак клінічна значимість цього зниження невідома.

Об'єднана частота смерті від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу серцевої недостатності, рецидивів серцевих нападів, інсультів і реанімацій при раптової смерті була близька за значенням в групах аліскіреном і плацебо. Однак у пацієнтів, що приймали аліскірен, спостерігалася статистично значимо вище частота гіперкаліємії, гіпотензії і порушення функції нирок у порівнянні з групою плацебо.

Аліскірен оцінювався щодо переваг відносно серцево-судинної системи та / або нирок в ході подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, рандомізованого дослідження за участю 8606 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і хронічними захворюваннями нирок (наявність протеїнурії і / або шлунково-кишкового тракту (СКФ ) <60 мл/хв / 1,73 м ^2), які мали серцево-судинні захворювання не мали. У більшості пацієнтів артеріальний тиск був добре контрольованим на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була сумарна частота серцево-судинних і ниркових ускладнень.

Сприятливий вплив Расілезу на смертність і серцево-судинну захворюваність, а також ураження органів-мішеней до сих пір ніхто не знає.

електрофізіологія серця

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо і активно-контрольованому дослідженні із застосуванням стандартної електрокардіографії і електрокардіографії по Холтеру впливу на інтервал QT відзначено не було.

Фармакокінетика

всмоктування

Після прийому всмоктування C _max аліскіреном досягається через 1-3 години. Біодоступність аліскіреном становить приблизно 2-3%. Їжа з високим вмістом жирів знижує C _max на 85%, а AUC - на 70%. Стаціонарні концентрації в плазмі крові досягається через 5-7 днів після застосування 1 раз на добу стаціонарні рівні препарату приблизно в 2 рази більше, ніж ті, які досягаються після початкової дози.

транспортери

В ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1 / Mdr1a / 1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяної в кишковому всмоктуванні та біліарної екскреції аліскіреном.

розподіл

Після введення середній об'єм розподілу в стаціонарному стані становить приблизно 135 літрів, що вказує на те, що аліскірен добре розподіляється в позасудинному просторі. Зв'язування аліскіреном з білками плазми крові помірне (47-51%) і не залежить від концентрації.

Метаболізм і виведення

Період напіввиведення становить близько 40 годин (коливається від 34 до 41 години). Аліскірен переважно виводиться у вигляді незмінного сполуки з калом (78%). Приблизно 1,4% загальної дози метаболізується. Фермент, відповідальний за цей метаболізм - це CYP3A4. Після перорального застосування 0,6% від дози визначається в сечі. Після внутрішньовенного застосування середній кліренс становить близько 9 л / год.

лінійність

Експозиції в аліскіреном росли більш ніж паралельно зі збільшенням дози. Після разової дози в інтервалі від 75 мг до 600 мг 2-кратне збільшення дози супроводжувалося зростанням AUC і C _max приблизно в 2,3 і 2,6 рази відповідно. У стаціонарному стані нелінійність може бути більш вираженою. Механізм, відповідальний за відхилення від лінійності, не встановлено. Можливо, це пояснюється насиченням транспортерів в місці всмоктування або в гепатобіліарної шляхи виведення.

Можлива передозування аліскіреном у дітей зі слабо розвиненою MDR1 (P-gp) системі.

Лікування артеріальної гіпертензії.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні аліскіреном.
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Другий і третій триместри вагітності.
• Одночасне застосування аліскіреном з циклоспорином і ітраконазолом - двома високопотужними інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp), а також іншими потужними інгібіторами P-gp (наприклад, хінідином).
• Одночасне застосування Расілезу з блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) або інгібіторами АПФ (ІАПФ) пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв / 1,73 м ^2).
• Вік до 2 років.

Рекомендована доза Расілезу становить 150 мг 1 раз на добу. У пацієнтів, артеріальний тиск яких не вдається контролювати належним чином, дозу можна збільшити до 300 мг 1 раз на добу.

Антигіпертензивний ефект розвивається протягом двох тижнів (85-90%) після початку застосування препарату в дозі 150 мг 1 раз на добу.

Расілез можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими антигіпертензивними засобами, за винятком застосування в комбінації з інгібіторами АПФ (ІАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА) у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) <60 мл/хв / 1,73 м ^2).

Препарат слід приймати 1 раз на добу з легкою їжею, бажано в один і той же час кожен день. У період застосування Расілезу не слід вживати грейпфрутовий сік.

діти

Безпека і ефективність застосування Расілезу дітям (віком до 18 років) не доведена.

Расілез протипоказаний дітям до 2 років і не рекомендується для застосування у дітей 2-6 років у зв'язку з ризиком передозування.

Не рекомендується застосовувати Расілез дітям і підліткам у віці від 6 до 18 років, оскільки дані щодо застосування в цій віковій групі обмежені.

Дані про передозування у пацієнтів обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування є артеріальна гіпотензія, обумовлена ​​антигіпертензивну дію аліскіреном. У разі гіпотензії слід розпочати підтримуючу терапію.

Безпека Расілезу оцінювалася більш ніж 7800 пацієнтів, серед яких понад 2300 пацієнтів отримували лікування більше 6 місяців, а понад 1200 пацієнтів - більше 1 року. Частота небажаних реакцій не залежала від статі, віку, індексу маси тіла, расової або етнічної приналежності. Серйозні побічні реакції, які включали анафілактичніреакції і ангіоневротичнийнабряк, спостерігалися в постмаркетинговий період і розвивалися рідко (менше 1 випадку на 1000 пацієнтів). Найбільш частою небажаною побічною реакцією є діарея.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); включаючи окремі випадки. У кожній групі за частотою побічні ефекти представлені в порядку убування серйозності.

З боку імунної системи: рідко - анафілактичні реакції, реакції підвищеної чутливості.

З боку органів слуху та рівноваги: ​​невідомо - вертиго.

З боку серця: часто - запаморочення нечасто - тахікардія, периферичні набряки.

З боку судинної системи: нечасто - гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто - кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - діарея невідомо - нудота, блювота.

З боку травної системи: невідомо - порушення функції печінки *, жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність **.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - шкірні побічні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і реакції з боку слизової оболонки ротової порожнини, висип, свербіж, кропив'янка; рідко - ангіоневротичний набряк, еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - артралгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто - гостра ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Лабораторні дослідження: часто - гіперкаліємія; нечасто - підвищення рівня печінкових ферментів рідко - зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, підвищення рівня креатиніну в крові.

Діти.

На основі обмеженої кількості даних з безпеки, отриманих в ході фармакокінетичного дослідження лікування аліскіреном 39 дітей з гіпертензією у віці 6-17 років, частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються подібної тим, які спостерігаються у дорослих пацієнтів з гіпертензією. Як і при застосуванні інших блокаторів РААС, головний біль є частою побічною реакцією у дітей, які лікуються за допомогою аліскіреном.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Немає даних щодо застосування аліскіреном вагітним жінкам. Расілез не виявляв тератогенних властивостей у тварин. Інші речовини, безпосередньо діючих на РААС, викликали серйозні вроджені вади та приводили до загибелі новонароджених. Як і будь-який інший препарат, що діє безпосередньо на РААС, Расілез не рекомендується застосовувати жінкам в першому триместрі вагітності або жінкам, які планують вагітність, і протипоказаний в другому та третьому триместрах. Лікарі, призначаючи будь-який препарат, що діє на РААС, повинні попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик, пов'язаний із застосуванням цих засобів в період вагітності. Якщо в період лікування встановлена ​​вагітність, застосування Расілезу слід припинити.

Невідомо, чи проникає аліскірен в грудне молоко, тому препарат не рекомендується застосовувати жінкам, які годують груддю.

Діти

Расілез не рекомендується застосовувати дітям, оскільки немає даних з безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автомобілем і роботі з механізмами не проводилося. Однак при керуванні автомобілем і роботі з механізмами слід мати на увазі, що застосування будь-яких антигіпертензивних засобів може викликати запаморочення або втому. Расілез може проявляти незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

У клінічних дослідженнях фармакокінетики були розглянуті наступні сполуки: аценокумарол, атенолол, целекоксиб, піоглітазон, алопуринол, ізосорбід-5-мононітрат і гідрохлоротіазид. Взаємодії не встановлено.

Спільне введення аліскіреном з наступними препаратами призводить до зміни від 20 до 30% максимальної концентрації (С _max) або площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) аліскіреном: введення з метформіном - до зниження на 28%, з амлодипіном - до підвищення на 29%, з циметидином - до підвищення на 19%. При одночасному застосуванні аторвастатину AUC і C _max Расілезу росли на 50%. Спільне введення аліскіреном істотно не впливає на фармакокінетику аторвастатину, метформіну або амлодипіну. Тому при сумісному введенні з аліскіреном вищезазначених препаратів немає необхідності в корекції їх дози.

Одночасне застосування Расілезу може дещо знижувати біодоступність дигоксину.

За попередніми даними, ірбесартан може знижувати AUC і C _max Расілезу.

Взаємодія з CYP450

Аліскірен не пригнічує ізоферменти CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A). Аліскірен НЕ індукує CYP3A4. Тому очікується, що аліскірен впливати на системну експозицію речовин, що пригнічують, індукують або метаболізуються цими ферментами. Аліскірен мінімальному ступені метаболізується ферментами цитохрому Р450. Тому взаємодії внаслідок пригнічення або індукції ізоферментів CYP450 не очікується. Однак інгібітори CYP3A4 також часто впливають на P-глікопротеїн. Тому можна чекати підвищеної експозиції аліскіреном протягом супутнього застосування інгібіторів CYP3A4, які інгібують також Р-глікопротеїн.

Взаємодія з Р-глікопротеїном (P-gp)

В ході доклінічних досліджень встановлено, що MDR1 / Mdr1a / 1b (P-глікопротеїн) є основною системою ефлюксу, задіяної в кишковому всмоктуванні та біліарної екскреції аліскіреном. У клінічному дослідженні рифампіцин, що є індуктором P-gp, зменшував біодоступність аліскіреном приблизно на 50%. Інші індуктори P-gp (звіробій) можуть зменшувати біодоступність Расілезу. Хоча це не досліджувався для аліскіреном, відомо, що Р-глікопротеїн також контролює захоплення різних субстратів тканинами, інгібітори P-gp можуть збільшувати співвідношення тканини-плазма. Тому інгібітори P-gp можуть підвищувати тканинні концентрації препарату більше, ніж його плазмові рівні. Потенціал взаємодії лікарських засобів на ділянці P-gp, ймовірно, буде залежати від ступеня пригнічення цього транспортера.

Субстрати або слабкі інгібітори Р-глікопротеїну

Значущої взаємодії з атенололом, дигоксином, амлодипіном або циметидином не спостерігалося. При застосуванні з аторвастатином (80 мг) стаціонарні AUC і C _max аліскіреном (300 мг) росли на 50%. У дослідженнях на тваринах було показано, що P-глікопротеїн є основним визначальним фактором біодоступності Расілезу. Тому індуктори P-глікопротеїну (звіробій, рифампіцин) можуть знижувати біодоступність Расілезу.

Помірні інгібітори Р-глікопротеїну

Одночасне застосування кетоконазолу (200 мг) або верапамілу (240 мг) з аліскіреном (300 мг) призводило до збільшення рівня плазмових рівнів аліскіреном (AUC і C _max) на 76% або 97% відповідно. Очікується, що плазмові рівні аліскіреном при наявності кетоконазолу або верапамілу змінюватися в тому ж інтервалі, що і при подвоєнні дози аліскіреном; в ході клінічних досліджень дози аліскіреном до 600 мг, або вдвічі більше максимальної рекомендованої терапевтичну дозу, переносилися добре. Доклінічні дослідження показали, що одночасне застосування аліскіреном і кетоконазолу посилює всмоктування аліскіреном зі шлунково-кишкового тракту і знижує його біліарної екскреції. Однак передбачається, що при застосуванні інгібіторів Р-глікопротеїну тканинні концентрації рости більше плазмові. Тому слід з обережністю застосовувати аліскірен з кетоконазолом або іншими помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (кларитроміцином, телітроміцином, еритроміцин, аміодарон).

Потужні інгібітори Р-глікопротеїну

Дослідження взаємодії разових доз у здорових добровольців показали, що циклоспорин (200 мг і 600 мг) підвищував C _max аліскіреном (75 мг) приблизно в 2,5 рази, а AUC - приблизно в 5 разів. Підвищення може бути більше при більш високих дозах аліскіреном. У здорових добровольців ітраконазол (100 мг) підвищує AUC і C _max аліскіреном (150 мг) в 6,5 рази та 5,8 рази відповідно. Тому одночасне застосування аліскіреном і потужних інгібіторів P-глікопротеїну протипоказано.

Інгібітори транспортних поліпептидів органічних аніонів (ТПОА)

Доклінічні дослідження показують, що аліскірен може бути субстратом транспортних поліпептидів органічних аніонів. Таким чином, існує потенціал для взаємодії між інгібіторами ТПОА і аліскіреном при їх одночасному застосуванні.

Фуросемід і торасемід

Пероральне одночасне застосування аліскіреном і фуросеміду не впливало на фармакокінетику аліскіреном, однак зменшувало вплив фуросеміду на 20-30% (вплив аліскіреном на фуросемід, який вводиться внутрішньом'язово або внутрішньовенно, не дослідили). Після багаторазових доз фуросеміду (60 мг на добу) з одночасним прийомом аліскіреном (300 мг на добу) у пацієнтів з серцевою недостатністю екскреція натрію з сечею і об'єм сечі зменшувалися протягом перших 4.00 на 31% і 24% відповідно, в порівнянні з застосуванням тільки фуросеміду. Середня вага пацієнтів, які одночасно приймали фуросемід і аліскірен 300 мг (84,6 кг), була вищою, ніж вага пацієнтів, які лікувалися тільки за допомогою фуросеміду (83,4 кг). Під час прийому аліскіреном 150 мг спостерігалися невеликі зміни фармакокінетики та ефективності фуросеміду.

Наявні клінічні дані не вказували на те, що після спільного застосування з аліскіреном застосовувалися великі дози торасеміду. Відомо, що ниркова екскреція торасеміду опосередкована переносниками органічних аніонів (ПОА). Аліскірен в мінімальній кількості виводиться нирками, і лише 0,6% дози аліскіреном виявляється в сечі після перорального прийому. Однак, оскільки встановлено, що аліскірен є субстратом для транспортного поліпептиду органічних аніонів 1A2 (OATP1A2), існує потенційна можливість, що аліскірен знизить зміст торасеміду в плазмі крові через вплив на процес абсорбції.

У пацієнтів, які одночасно приймають аліскірен і перорально фуросемід або торасемід, рекомендується моніторити дію фуросеміду або торасеміду на початку або під час коригування терапії за допомогою фуросеміду, торасеміду або аліскіреном, щоб уникнути змін обсягу міжклітинної рідини та можливих станів перевантаження об'ємом.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Як і в разі застосування інших препаратів, що діють на ренін-ангіотензинову систему, нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати антигіпертензивний ефект аліскіреном. У деяких пацієнтів з порушенням функції нирок (дегідратація, похилий вік) одночасне застосування аліскіреном з НПЗП може призвести до подальшого погіршення ниркової функції, в тому числі до гострої ниркової недостатності, може бути оборотною. Тому аліскірен в комбінації з НПЗП слід застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам.

Лікарські засоби, що впливають на рівень калію в сироватці крові

Одночасне застосування засобів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, НПЗП або коштів, що підвищують рівень калію в сироватці крові (калійзберігаючихдіуретиків, дієтичних добавок калію, замінників солі, що містять калій, або інших сполук, які можуть вплинути на плазмові рівні калію, наприклад гепарину, може привести до підвищення рівня калію. Якщо супутня терапія вважається за необхідне, лікування слід проводити з обережністю. Комбінація аліскіреном з БРА або ІАПФ протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням ям функції нирок (ШКФ <60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ і не рекомендується іншим пацієнтам.

Фруктовий сік і напої, що містять рослинні екстракти

Одночасне вживання грейпфрутового соку і аліскіреном приводило до зниження AUC і C _max аліскіреном. Одночасне застосування з аліскіреном в дозі 150 мг призводило до зменшення AUC аліскіреном на 61%, а одночасне застосування з аліскіреном в дозі 300 мг призводило до зниження AUC аліскіреном на 38%. Таке зменшення, ймовірно, пояснюється пригніченням опосередкованого транспортними полипептидами органічних аніонів захоплення аліскіреном грейпфрутовим соком в шлунково-кишковому тракті. Таким чином, з огляду на ризик терапевтичної неефективності, грейпфрутовий сік не слід приймати разом з Расілезом.

Вплив напоїв, що містять рослинні екстракти (зокрема трав'яні чаї), на всмоктування аліскіреном не дослідили. Однак з'єднання, які потенційно гальмують опосередковане транспортними полипептидами органічних аніонів засвоєння аліскіреном, широко присутні у фруктах, овочах багатьох інших рослинних продуктах. Тому напої, що містять рослинні екстракти, зокрема трав'яні чаї, не слід вживати разом з Расілезом.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.