Софген

Склад

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 400 мг софосбувір;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((спирт полівініловий (E 1203), макрогол (Е одна тисяча п'ятсот двадцять один), тальк (E553b), титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

За 28 таблеток в контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Софосбувір - пангенотіпній інгібітор РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - нуклеотидная депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний урідінаналоговій трифосфат (GS-461 203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полимеразой NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. В біохімічному аналізі GS-461 203 ингибировал полімеразної активність рекомбінантів NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a і 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC 50) в межах 0,7-2,6 мкм. GS-461 203 (активний метаболіт софосбувір) не є інгібітором ДНК і РНК-полімерази людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

противірусну дію

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC 50) суфосбувіру проти повнорозмірних РЕПЛІКОН генотипів 1a, 1b, 2a, 3a і 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 і 0,04 мкм відповідно, а величини EC50 софосбувір проти гібридних РЕПЛІКОН 1b, що кодують NS5B генотипу 2b, 5a або 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкм. Середня ± SD EC 50 софосбувір проти гібридних РЕПЛІКОН, що кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкм для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкм для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкм для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкм для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусну дію софосбувір in vitroпротів менш поширених генотипів 4, 5 і 6 походила на ту, яка спостерігалася по генотипів 1, 2 і 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувір на HCV.

Фармакокінетика

Софосбувір - нуклеотидная депо-форма, яка бере активну участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах і не виявляється в плазмі крові. Головний (> 90%) метаболіт GS-331 007 є неактивним. Він формується секвентніми та паралельними шляхами, які ведуть до утворення активного метаболіту.

абсорбція

Фармакокінетичнівластивості софосбувір і основного циркулюючого метаболіту GS-331 007 оцінювалися в здорових дорослих пацієнтів і пацієнтів з хронічним гепатитом C. Після прийому софосбувір швидко всмоктується, а найбільшу концентрацію в плазмі крові було виявлено через ~ 0,5-2 години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS-331 007 в плазмі крові було виявлено через 2-4 години після прийому. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів з генотипами 1-6 інфекції HCV (n = 986), стаціонарна AUC 0-24 для софосбувір і GS-331 007 була 1010 нг • год / мл і 7200 нг • год / мл відповідно. За здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір і GS-331 007 AUC 0-24 були на 57% вище і на 39% нижче відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі. Згідно з умовами дієти, прийом однієї дози софосбувір зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею забарився швидкість всмоктування софосбувір. Обсяг всмоктування софосбувір був збільшений приблизно в 1,8 рази з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS-331 007 не змінилася при прийомі їжі з високим вмістом жирів.

поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 або 1B3, і транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Про активної трубчастої секреції, GS-331 007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 або 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP або MATE1 включно. Софосбувір і GS-331 007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 і OCT1. GS-331 007 не є інгібітором OAT1, OCT2, і MATE1.

Софосбувір приблизно на 85% зв'язується з білками плазми (дані ex vivo) і цей зв'язок не залежить від концентрації препарату в межах дії 1-20 мкг/мл. Зв'язок GS-331 007 з білками плазми був мінімальним. Після однієї дози 400 мг [14 C] -софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14 C крові до плазми становило приблизно 0,7.

метаболізм

Софосбувір активно метаболізується в печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461 203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсина A (CatA) або карбоксилестерази 1 (CES1), і відщеплення фосфорамідату протеїном, який пов'язує тривалентний гістідіннуклеотід 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу пиримидинового нуклеотиду. Дефосфорілірованіе призводить до формування метаболіту нуклеозида GS-331 007, який неможливо ефективно рефосфорілювати та якому не вистачає активності антитіл до HCV in vitro. Софосбувір і GS-331 007 не є субстратами або інгібіторами ферменту UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, і CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14 C] -софосбувіру, софосбувір і GS-331 007, що відповідають за приблизно 4 і> 90% систематичного впливу матеріалів похідних препарату (сума AUC софосбувір і його метаболітів, скоригована на молекулярну масу) відповідно.

виведення

Після 1 пероральної дози 400 мг [14 C] -софосбувіру середнє виведення дози в середньому склав більше 92%, що складалися приблизно з 80%, 14% і 2,5%, що виводяться із сечею, калом і повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувір, яка виводилася із сечею у вигляді GS-331 007 (78%), тоді як 3,5% - у вигляді софосбувір. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками - основний шлях виведення GS-331 007 і більша його частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувір і GS-331 007 тривав 0,4 і 27 годин відповідно.

• Софген показаний в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту С (CHC) у дорослих.
• Конкретна дія на генотип вірусу гепатиту С (HCV)

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин.
• Застосування з сильними індукторами P-глікопротеїну.
• Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну (P-gp) в кишечнику (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Одночасне застосування значно зменшить концентрацію софосбувір в плазмі крові та може призвести до втрати ефективності Софгена.

Використання Софгеном потрібно починати в наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з CHC.

дорослі

Рекомендована доза - 400 мг у формі таблетки, яку слід приймати всередину 1 раз на добу під час прийому їжі.

Софген слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендується проводити монотерапію Софгеном.

Максимальна зафіксована доза софосбувір відповідає одній надтерапевнічній дозі 1200 мг, що призначалися для 59 здорових пацієнтів. В ході дослідження на цьому рівні дози не було виявлено шкідливого впливу і побічних реакцій, аналогічних за частотою і серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де брали плацебо або 400 мг софосбувір. Наслідки прийому великих доз невідомі.

У разі передозування Софгеном антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування від передозування Софгеном полягає в загальних підтримуючих заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS-331 007. 4-годинна процедура гемодіалізу вивела 18% прийнятої дози.

Під час лікування софосбувір в комбінації з рибавірином або інтерфероном альфа і рибавірином найчастіше фіксувалися побічні реакції на лікарський засіб, відповідали очікуваним за результатами дослідження безпеки препаратів софосбувір і пегінтерферон альфа, причому частота або серйозність побічних реакцій не підвищувалася.

Дія софосбувір досліджувалася головним чином в комбінації з рибавірином разом з інтерфероном альфа або без нього. У зв'язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, викликаних власне софосбувір. Серед пацієнтів, що приймали софосбувір і рибавірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа, найбільш поширеними були такі побічні реакції як втома, головний біль, нудота і безсоння.

У разі застосування софосбувір в комбінації з рибавірином або в комбінації з інтерфероном альфа і рибавірином були виявлені наступні побічні реакції (таблиця 4) за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1 / 10), часто (від ≥1 / 100 до < 1/10), нечасто (від ≥1 / 1000 до <1/100), рідко (від ≥1 / 10000 до <1/1000) або дуже рідко (<1/10000).

Побічні реакції, пов'язані з прийомом софосбувір в комбінації з рибавірином або інтерфероном альфа-2 і рибавірином

Інфекції та інвазії:

часто

ринофарингит

З боку кровоносної та лімфатичної систем:

дуже часто

знижений гемоглобін

анемія, нейтропенія, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості тромбоцитів

часто

анемія

З боку обміну речовин:

дуже часто

зниження апетиту

часто

зниження маси тіла

Психічні розлади:

дуже часто

безсоння

безсоння

часто

депресія

депресія, хвилювання, збудження

З боку нервової системи:

дуже часто

головний біль

запаморочення, головний біль

часто

порушення уваги

мігрень, погіршення пам'яті, порушення уваги

Порушення зору:

часто

нечіткість зору

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

дуже часто

задишка, кашель

часто

задишка, задишка при фізичних навантаженнях, кашель

задишка при фізичних навантаженнях

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто

нудота

діарея, нудота, блювання

часто

неприємні відчуття в животі, запор, диспепсія

запор, сухість у роті, шлунково-кишкова рефлюкс

З боку печінки та жовчовивідної системи:

дуже часто

підвищений білірубін в крові

підвищений білірубін в крові

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже часто

висип, свербіж

часто

облисіння, сухість шкіри, свербіж

облисіння, сухість шкіри

З боку кістково-м'язової та сполучної тканин

дуже часто

артралгія, міалгія

часто

артралгія, біль у спині, м'язові спазми, міалгія

біль в спині, м'язові спазми

Системні порушення:

дуже часто

втома, дратівливість

озноб, втома, грипоподібні захворювання, дратівливість, біль, підвищена температура

часто

підвищена температура, загальна слабкість

біль у грудях, загальна слабкість

a SOF - софосбувір; b RBV - рибавірин; c PEG - пегінтерферон альфа-2.

Коінфекція HIV / HCV

Результати дослідження безпеки препаратів софосбувір і рибавірин пацієнтів з коінфекцією HCV / HIV аналогічні тим, які були отримані під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів з моноінфекціей HCV, які проходили лікування софосбувір і рибавірином.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Даних щодо застосування софосбувір у вагітних жінок немає або вони обмежені (менш 300 випадків вагітності).

В ході дослідження на тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. В ході дослідження із застосуванням високих доз для щурів і кроликів ніякого впливу на розвиток ембріона не виявлено. Однак неможливо було повністю оцінити рівні впливу, досягнуті для софосбувір у щурів, щодо впливу на людей рекомендованої клінічної дози.

В якості запобіжного заходу рекомендується уникати застосування Софгену в період вагітності.

Однак якщо разом з софосбувір застосовувати рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину в період вагітності (також див. Інструкцію по застосуванню рибавірину).

годування грудьми

Невідомо, софосбувір і його метаболіти проникають у грудне молоко.

Наявні фармакокінетичні дані по тварин вказуються на виведення метаболітів з молоком.

Не можна виключати ризик для новонароджених / немовлят. Таким чином, Софген не слід застосовувати годують груддю.

Діти

Безпека і ефективність Софгена для дітей (у віці <18 років) не встановлені. Дані недоступні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Софосбувір має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувір в комбінації з інтерфероном альфа-2 і рибавірином були зареєстровані випадки втоми та порушення уваги, запаморочення і нечіткість зору.

Софосбувір - депо-форма нуклеотиду. Після застосування софосбувір швидко всмоктується і підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму в печінці та шлунку. Гідролітична розпад депо-форми в клітці, катализируемая в т.ч. ензимами, карбоксилестерази 1, і послідовна фосфориляції, катализируемая нуклеотидними кіназами, викликають утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового урідіннуклеозіду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS-331 007, який відповідає за більш ніж 90% системного дії матеріалів похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Початковий софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4% матеріалів похідних препарату (див. Розділ «Фармакокінетика»).

Софосбувір - субстрат для P-глікопротеїну транспортера препарату і протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331 007 не є субстратом. Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну в шлунку (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний, карбамазепін і фенітоїн), можуть зменшити концентрацію софосбувір в плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичного ефекту Софгену, і тому їх не варто приймати з Софгеном (див. розділ "Особливості застосування"). Одночасне застосування Софгену з препаратами, які є інгібіторами Р-глікопротеїну і / або BCRP, може викликати підвищення концентрації софосбувір в плазмі крові без підвищення концентрації GS-331 007 в плазмі крові, тому Софген можна застосовувати з інгібіторами Р-глікопротеїну і / або BCRP. Софосбувір і GS-331 007 не є інгібіторами Р-глікопротеїну і BCRP,

Шлях метаболічної активації софосбувір в клітці опосередкований цілому низькою освітою зв'язків і ефективним гідролізу, а також шляхами нуклеотидной фосфореляціі, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. Розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які лікувалися антагоністами вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування Софгеном, рекомендується ретельний контроль норм міжнародного нормованого співвідношення (INR).

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.