Упаковка / 30 шт.
266.70 грн.блістер / 10 шт.
88.90 грн.Торгівельна назва | Анафраніл |
Діючі речовини | Кломіпрамін |
Кількість діючої речовини: | 25 мг |
Форма випуску: | таблетки для внутрішнього застосування |
Кількість в упаковці: | 30 таблеток (3 блистера по 10 шт.) |
Спосіб застосування: | Орально |
Взаємодія з їжею: | Не має значення |
Температура зберігання: | від 5°C до 25°C |
Чутливість до світла: | Не чутливий |
Ознака: | Імпортний |
Походження: | Хімічний |
Ринковий статус: | Оригінал |
Виробник: | НОВАРТІС ФАРМА С.П.А. |
Країна виробництва: | Італія |
Заявник: | Novartis |
Умови відпуску: | За рецептом |
Код АТС N Препарати для лікування захворювань нервової системи N06 Засоби стимулюючі нервову систему N06A Антидепресанти N06AA Неселективні інгібітори зворотнього нейронального захоплення моноамінів N06AA04 Кломіпрамін |
Фармакодинаміка. лікувальну дію кломіпраміна здійснюється за рахунок його здатності інгібувати зворотне нейрональний захоплення норадреналіну і серотоніну (5-ht), причому найважливішим є пригнічення зворотного захоплення серотоніну.
Кломіпраміну, крім того, властивий широкий спектр інших фармакологічних дій: α 1 -адренолітіческое, антихолинергическое, антигістамінний і антисеротонінергічні (блокада 5-HT-рецепторів).
Кломіпрамін впливає на депресивний синдром у цілому, в тому числі на такі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій і тривожність. Клінічний ефект відмічається звичайно через 2-3 тижні лікування.
Кломіпрамін має також специфічний вплив при обсесивно-компульсивних розладах, який відрізняється від його антидепресивної ефекту.
Дія кломіпраміну при хронічних больових синдромах, зумовлених або необумовлені соматичними захворюваннями, пов'язана з полегшенням передачі нервового імпульсу, опосередкованої серотоніном і норадреналіном.
Фармакокінетика. Всмоктування. Після в / м введення кломипрамин всмоктується повністю. При повторному в / м або в / в введенні Анафранілу в дозі 50-150 мг/добу рівноважна концентрація досягається на 2-му тижні лікування. Значення рівноважної концентрації кломіпраміну коливаються від 15 до 447 нг / мл, а активного метаболіту N-десметилкломіпрамін - від 15 до 669 нг / мл.
При пероральному прийомі Кломіпрамін повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Системна біодоступність незміненого препарату становить близько 50%, що пов'язано з вираженим метаболізмом при першому проходженні через печінку, що призводить до утворення активного метаболіту, N-десметилкломіпрамін.
Після прийому постійної дози препарату внутрішньо рівноважна концентрація кломіпраміну в плазмі крові в окремих пацієнтів значною мірою варіюють. При щоденному призначення препарату в дозі 75 мг/добу рівноважна концентрація препарату в плазмі крові встановлюється в діапазоні від 20 до 175 нг / мл. Значення рівноважної концентрації активного метаболіту N-десметилкломіпрамін знаходяться в аналогічному діапазоні. Проте при застосуванні Анафранілу по 75 мг/добу ці значення на 40-85% вище, ніж концентрація кломіпраміну.
Розподіл. Зв'язування кломіпраміна з білками плазми крові становить 97,6%. Уявний об'єм розподілу становить близько 12-17 л/кг маси тіла. Концентрація препарату в спинномозковій рідині становить близько 2% рівня його в плазмі крові. Кломіпрамін проникає в грудне молоко, де визначається в концентрації, близької до концентрації в плазмі крові.
Метаболізм. Основний шлях метаболізму кломіпраміну - деметилювання з утворенням активного метаболіту, N-десметилкломіпрамін. N-десметилкломіпрамін може бути сформований декількома ферментами P450, в основному CYP 3A4, CYP 2C19 і CYP 1A2. Кломіпрамін і N-десметилкломіпрамін гідроксилюється з утворенням 8-гідроксікломіпраміна або 8-гідрокси-N-десметилкломіпрамін. Активність 8-гідроксиметаболітів не визначена in vivo. Кломіпрамін також гідроксилюється по 2-й позиції, і N-десметилкломіпрамін може в подальшому деметильованих з утворенням дідесметілкломіпраміна. 2- і 8-гідроксиметаболітів виводяться як глюкороніди з сечею. Виведення активних компонентів, кломіпраміну і N-десметилкломіпрамін, утворюючи 2- і 8-гідроксікломіпрамін, каталізується CYP 2D6.
Виведення. Після в / м і в / в введення кломіпраміну кінцевий Т ½ становить в середньому 25 год (діапазон коливань - від 20 до 40 год) і 18 годин відповідно. Після перорального прийому Т ½ з крові кломіпраміна становить в середньому 21 год (діапазон коливань - від 12 до 36 год), а десметилкломіпрамін - в середньому 36 год.
Близько ⅔ одноразової дози кломіпраміну виводиться у вигляді водорозчинних кон'югатів із сечею і приблизно 1/3 дози - з калом. У незміненому вигляді з сечею виводиться близько 2% прийнятої дози кломіпраміну і близько 0,5% - N-десметилкломіпрамін.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів. У осіб похилого віку незалежно від призначеної дози кломіпраміну, внаслідок зниження інтенсивності метаболізму концентрація його в плазмі крові вище, ніж у пацієнтів молодшого віку. Вплив порушень функції печінки та нирок на фармакокінетику кломіпраміну поки не вивчено.
дорослі:
депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою: ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії; депресія у хворих на шизофренію і психопатії; депресивні синдроми, що виникають в старечому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними соматичними захворюваннями; депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи;
фобії і панічні розлади (напади);
обсесивно-компульсивні синдроми;
катаплексія, супутня нарколепсії;
хронічний больовий синдром (специфічний больовий синдром при раку, нейропатический і ідіопатичний больовий синдром).
Діти (для таблеток):
обсесивно-компульсивні синдроми;
нічний енурез (тільки у пацієнтів у віці старше 6 років і за умови виключення органічних причин захворювання).
До теперішнього часу немає достатніх доказів безпеки та ефективності Анафранілу при лікуванні дітей з депресивними станами різної етіології, фобіями, панічними порушеннями, катаплексією, супутньої нарколепсії, і з хронічним больовим синдромом. Тому Кломіпрамін не слід застосовувати при цих показаннях у дітей.
Дорослі. дозування препарату підбирають індивідуально, з урахуванням стану пацієнта. тактика лікування полягає в досягненні оптимального ефекту на фоні застосування більш низьких доз, а також в обережному їх підвищенні, особливо в осіб похилого віку та дітей, які більш чутливі до Анафранілу, ніж пацієнти інших вікових груп. з метою попередження подовження інтервалу q-t і розвитку серотонинергической токсичності необхідно дотримуватися рекомендованих доз анафраніла, а в разі необхідності підвищення дози слід робити це з обережністю, особливо коли одночасно пацієнт приймає препарати, які пролонгують інтервал q-t.
В / м ін'єкції. Починають терапію з введення 25-50 мг (вміст 1-2 ампул), потім щоденно підвищують дозу на 25 мг (1 ампула) до досягнення добової дози 100-150 мг (4-6 ампул). Після зазначеного поліпшення кількість ін'єкцій поступово зменшують, замінюючи їх підтримуючою терапією пероральними формами препарату.
В / в інфузії. Лікування починають з в / в крапельного введення 50-75 мг (вміст 2-3 ампул) 1 раз на добу. Для приготування інфузійного розчину використовують 250-500 мл 0,9% розчину натрію хлориду або розчину глюкози; тривалість інфузії - 1,5-3 ч. У ході інфузії необхідний ретельний нагляд за станом пацієнта для своєчасного виявлення можливих побічних реакцій. Особливу увагу необхідно приділяти контролю АТ, оскільки може розвинутися ортостатична гіпотензія. Якщо вдалося досягти виразного поліпшення, лікування за допомогою інфузій слід продовжувати ще протягом 3-5 днів. Потім для підтримання досягнутого ефекту переходять на прийом препарату внутрішньо; 2 таблетки по 25 мг звичайно еквівалентні 1 ампулі Анафранілу, що містить 25 мг. З метою поступового переходу від інфузійної терапії до підтримуючого перорального прийому препарату можна також спочатку перевести хворого на в / м введення.
Дітям парентеральне введення препарату не рекомендується.
таблетки
Депресія, обсесивно-компульсивні синдроми та фобії. Лікування починають з призначення 1 таблетки, що містить 25 мг кломіпраміну, 2-3 рази на добу. Потім протягом 1-го тижня лікування дозу препарату поступово підвищують, наприклад на 25 мг через кожні кілька днів (в залежності від переносимості), до досягнення добової дози, що становить 4-6 таблеток по 25 мг. У тяжких випадках добову дозу можуть підвищувати до максимальної - 250 мг. Після того як буде досягнуто чітко виражене поліпшення, підбирають підтримуючу дозу препарату, що становить 2-4 таблетки по 25 мг.
Панічні розлади, агорафобія. Лікування починають з дозування 10 мг кломіпраміну на добу, можливо, в комбінації з препаратом групи бензодіазепінів. Потім, в залежності від переносимості Анафранілу, його дозу підвищують до досягнення бажаного ефекту; після цього поступово відміняють препарат групи бензодіазепінів. Необхідна в цих випадках добова доза в значній мірі варіює від 25 до 100 мг. При необхідності вона може бути підвищена до 150 мг. Рекомендується не припиняти лікування протягом принаймні 6 міс, повільно знижуючи протягом цього часу підтримуючу дозу препарату.
Катаплексія, супутня нарколепсії. Добова доза становить 25-75 мг.
Хронічні больові синдроми. Доза повинна підбиратися індивідуально (10-150 мг/добу), з урахуванням супутнього прийому аналгетичних засобів (і з урахуванням можливості зменшення кількості їх застосування).
Пацієнти похилого віку. Лікування починають з призначення дозування по 10 мг/добу. Потім поступово, приблизно протягом 10 днів, добову дозу препарату підвищують до оптимального рівня, який становить 30-50 мг, і зберігають її на цьому рівні до закінчення лікування.
Діти. Обсесивно-компульсивні синдроми. Початкова доза - 25 мг/добу з підвищенням за індивідуальним графіком до 3 мг/кг або 100 мг в перші 2 тижні. Доза може бути підвищена протягом наступних декількох тижнів до 3 мг/кг маси тіла або 200 мг.
Нічний енурез. Початкова доза у дітей у віці 6-8 років становить 20-30 мг; у дітей у віці 9-12 років - 1-2 таблетки по 25 мг; у дітей старше 12 років - 1-3 таблетки по 25 мг. Застосування препарату в більш високих дозах показано тим пацієнтам, у яких відсутній клінічний ефект після 1-го тижня лікування. Зазвичай добова доза препарату призначається в 1 прийом після вечері, але в тих випадках, коли мимовільне сечовипускання відмічається у ранні нічні години, частина дози призначають раніше (в 16 год). Після досягнення бажаного ефекту лікування слід продовжувати протягом 1-3 міс, поступово знижуючи дозу. Досвіду застосування Анафранілу у дітей віком до 6 років немає.
Немає достатньо підтверджених даних щодо ефективності лікування дітей та підлітків з депресивним статусом різної етіології, фобіями, панічними нападами, катаплексією, супутньої нарколепсії, і хронічним больовим синдромом. Таким чином, Кломіпрамін не призначають дітям з вищенаведеними показаннями.
Підвищена чутливість до кломіпраміну або будь-яким іншим інгредієнтів препарату, перехресна підвищена чутливість до трициклічних антидепресантів групи дібензазепіна. антиаритмічні препарати, наприклад хінідин і пропафенон, які потенціюють пригнічення cyp 2d6, не слід призначати в комбінації з трициклічними антидепресантами.
Одночасне застосування інгібіторів МАО, а також період менше 14 днів до і після їх застосування. Протипоказано також одночасне застосування селективних інгібіторів МАО-А-оборотної дії, таких як моклобемід. Нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Природжений синдром подовженого інтервалу Q-T.
Анафраніл не слід призначати пацієнтам при:
гострої інтоксикації депресантами ЦНС (такими як снодійні, анальгетики або психотропні засоби) або алкоголем;
гострій затримці сечі;
гострому делирии;
нелеченной закритокутовійглаукомі;
гіпертрофії передміхурової залози із залишковою затримкою сечі;
пілоростенозі;
паралітичної кишкової непрохідності.
Виникаючі побічні ефекти зазвичай слабко виражені та транзиторні, проходять в ході продовження лікування або після зниження дози анафраніла. вони не завжди пов'язані з рівнем активної речовини препарату в плазмі крові або з його дозою. деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто важко відрізнити від проявів депресії.
У разі розвитку серйозних побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Анафраніл слід скасувати.
Пацієнти похилого віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної системи, психічної сфери, а також до антихолінергічному дії Анафранілу. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що підвищує концентрацію препаратів в плазмі крові навіть при використанні середніх терапевтичних доз.
Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (від ≥1 / 100 до 1/10); нечасто (від ≥1 / 1000 до 1/100); рідко (від ≥1 / 10 000 до 1/1000), дуже рідко (1/10 000), включаючи поодинокі випадки.
Психічні порушення: дуже часто - сонливість, загальна слабкість, занепокоєння, підвищення апетиту; часто - розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у осіб похилого віку та у пацієнтів з хворобою Паркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам'яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння , нічні кошмари, позіхання; нечасто - активація симптомів психозу.
З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, тремор, головний біль, міоклонус; часто - делірій, порушення мови, парестезії, м'язова слабкість, підвищення тонусу м'язів; нечасто - судоми, атаксія; дуже рідко - зміни на електроенцефалограмі, гиперпирексия, екстрапірамідні симптоми (включаючи дискінезію), медикаментозна гарячка, нейролептичний злоякісний синдром.
З боку серцево-судинної системи: часто - синусова тахікардія, відчуття серцебиття, ортостатична гіпотензія, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприклад інтервалу S-T або зубця T) у пацієнтів без захворювань серця; іноді - аритмії, підвищення артеріального тиску; дуже рідко - порушення провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшення інтервалу Q-T, зміни інтервалу P-Q, блокада ніжок пучка Гіса, двонаправлена шлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів з гіпокаліємією).
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - сухість у роті, запор; часто - нудота; рідко - блювота, дискомфорт в животі, діарея, анорексія, дисгевзія.
З боку печінки: іноді - підвищення рівня трансаміназ у крові; дуже рідко - гепатит з жовтяницею або без неї.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - гіпергідроз; часто - алергічні шкірні реакції (висип, кропив'янка), фотосенсибілізація, свербіж; дуже рідко - локальні реакції (тромбофлебіт, лімфангіт, відчуття жару і алергічні шкірні реакції), набряки (місцеві або загальні), випадання волосся.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже часто - порушення сечовипускання; дуже рідко - затримка сечі та затримка рідини в організмі.
З боку ендокринної системи та обміну речовин: дуже часто - збільшення маси тіла, порушення лібідо і потенції; сухість у роті, пітливість, порушення сечовипускання; часто - галакторея, збільшення молочних залоз, припливи, мідріаз; дуже рідко - синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.
З боку імунної системи: дуже рідко - алергічний альвеоліт (пневмоніт) з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні / анафілактоїдні реакції, включаючи гіпотензію.
З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже рідко - лейкопенія, агранулоцитоз, еозинофілія, тромбоцитопенія, пурпура.
З боку органів чуття: часто - порушення смакових відчуттів, шум у вухах, порушення акомодації, нечіткість зору, мідріаз, глаукома.
Інші Після раптової відміни або різкого зниження дози Анафранілу іноді виникають такі симптоми: нудота, блювота, болі в животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.
Ризик суїциду. при виражених депресіях зростає ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягнення стійкої ремісії. в зв'язку з цим на початку лікування може бути показана комбінація анафраніла з препаратами групи бензодіазепінів або з нейролептическими засобами. є повідомлення про те, що на тлі прийому анафраніла відзначається менша кількість летальних випадків через передозування, ніж на фоні прийому інших трициклічних антидепресантів.
Психічні ефекти. У багатьох пацієнтів з панічними нападами на початку лікування Анафранілом посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності найбільш виражено в перші дні терапії і звичайно зменшується протягом 2 тижнів.
У хворих на шизофренію, які застосовують трициклічні антидепресанти, іноді відмічається активація психозу.
Відомо, що у пацієнтів з циклічними афективними порушеннями, які приймають трициклічні антидепресанти, в період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стану. У таких випадках може виникнути необхідність знизити дозу Анафранілу або його відмінити та призначити антипсихотичний засіб. Після купірування зазначених станів при наявності показань лікування Анафранілом в низьких дозах можна відновити.
У пацієнтів, схильних до психічних порушень, і осіб похилого віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно вночі. Після відміни лікарського препарату зазначені порушення зникають протягом декількох днів.
Серцево-судинні ефекти. З особливою обережністю слід призначати Анафраніл пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, перш за все із серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад AV-блокадою I-III ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів так само, як і в осіб похилого віку, необхідно регулярно контролювати показники функції серцево-судинної системи та ЕКГ.
Можливий ризик збільшення інтервалу Q-T при вищих терапевтичних дозах або терапевтичних концентраціях кломіпраміну, а також в разі поєднаного призначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну або інгібіторами зворотного захоплення серотонін-норадреналіну. Тому слід уникати одночасного застосування препаратів, які можуть викликати накопичення кломіпраміну. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів, які можуть подовжувати інтервал Q-Tc. В основі цих явищ - гіпокаліємія. Тому перед призначенням Анафранілу в монотерапії або у поєднанні з інгібіторами серотоніну, серотонін-норадренергическими інгібіторами або діуретиками необхідно оцінити рівень калію в плазмі крові. До початку терапії Анафранілом необхідно оцінити рівень калію в плазмі крові та при його зниженні - відкоригувати.
Перед початком терапії Анафранілом рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у хворих з ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинної системи може відмічатися різке зниження артеріального тиску.
Серотонінергічний синдром. Зважаючи на ризик серотонинергической токсичності доцільно дотримуватися рекомендованих доз і з обережністю підвищувати дозу, якщо одночасно призначений інший серотонінергічний препарат. Синдром серотоніну з такими ознаками, як гиперпирексия, міоклонус, ажитація, напади, делірій і кома, може виникати, коли кломіпрамін призначений сумісно з серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотонін-норадреналіну, трициклічні антидепресанти або препарати літію . Для флуоксетину T ½ становить 2-3 тижнів, який рекомендується витримати до і після лікування флуоксетином.
Судоми. Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомної готовності, тому Анафраніл слід призначати з особливою обережністю хворим на епілепсію, а також при наявності інших факторів, що спричиняють виникнення судомного синдрому, наприклад при ушкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмови від алкоголю або відміни препаратів, які мають протисудомні властивості (наприклад бензодіазепінів). Вважають, що виникнення судом під час прийому Анафранілу залежить від дози препарату. У зв'язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Анафранілу.
Анафраніл, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудорожної терапією тільки за умови ретельного медичного спостереження.
Антихолінергічні ефекти. Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його необхідно призначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі у яких є вказівки на підвищений внутрішньоочний тиск, закритокутова глаукому або затримку сечі (наприклад унаслідок захворювань передміхурової залози).
Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічних антидепресантів, можливо зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до пошкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які носять контактні лінзи.
Особливі групи пацієнтів. Слід бути обережним із трициклічнимиантидепресантами пацієнтів з важкими захворюваннями печінки, а також у осіб з пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад феохромоцитомой, нейробластомою), оскільки в цьому випадку дані препарати можуть провокувати розвиток гіпертонічного кризу.
Унаслідок можливих кардиотоксических ефектів необхідно дотримуватися обережності при лікуванні хворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонів щитоподібної залози.
У пацієнтів із захворюваннями печінки рекомендується періодичний контроль активності печінкових ферментів.
Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні Анафранілу у пацієнтів з хронічними запорами. Трициклічні антидепресанти можуть викликати паралітичну кишкову непрохідність, переважно у осіб похилого віку або у пацієнтів, які змушені дотримуватися постільного режиму.
Повідомлялося про виникнення карієсу зубів при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому в разі тривалої терапії Анафранілом рекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.
Реакції гіперчутливості. Відзначали окремі випадки анафілактичного шоку. В / в введення Анафранілу вимагає обережності.
Зміни показників аналізу крові. Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Анафранілом повідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові та уважність щодо таких симптомів, як лихоманка і біль в горлі, особливо в перші місяці терапії або під час тривалого застосування препарату.
Анестезія. Перед проведенням загальної або місцевої анестезії необхідно попереджати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Анафраніл.
Інші ефекти. Гіпертермія як симптом злоякісного нейролептичного синдрому відзначена у кількох пацієнтів, які отримували одночасно з Анафранілом супутню терапію нейролептическими препаратами.
Відміна препарату. Слід уникати різкої відміни Анафранілу, оскільки це може привести до виникнення побічних реакцій.
Вміст лактози та сахарози. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, фруктози, з гострою лактазной недостатністю не слід застосовувати препарат у формі таблеток.
Період вагітності та годування груддю. Досвід застосування Анафранілу в період вагітності обмежений. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв'язок між застосуванням трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Анафранілу в період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект лікування матері перевищує потенційний ризик для плоду.
У тих випадках, коли трициклічніантидепресанти застосовували в період вагітності аж до пологів, у новонароджених протягом перших декількох годин або днів розвивався синдром відміни, що виявлявся задишкою, сонливістю, коліками, дратівливістю, артеріальноюгіпотензією або гіпертензією, тремором або спастичними явищами. Щоб уникнути розвитку цього синдрому Кломіпрамін повинен бути по можливості поступово скасований, приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів.
Оскільки активна речовина препарату проникає в грудне молоко, слід або припинити грудне вигодовування, або поступово скасувати Кломіпрамін.
Діти. Парентеральне введення препарату дітям не рекомендують. Препарат у формі таблеток застосовують у дітей у віці старше 6 років. Досвіду застосування Анафранілу для лікування дітей віком до 6 років немає. Немає достатньо підтверджених даних щодо ефективності лікування дітей з депресивним статусом різної етіології, фобіями, панічними нападами, катаплексією, супутньої нарколепсії, і хронічним больовим синдромом. Таким чином, Кломіпрамін не призначають дітям по вищевказаним показаннями.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні траспортнимі засобами та роботі з іншими механізмами. Пацієнти, які приймають Анафраніл, повинні бути попереджені про те, що у них можуть з'явитися нечіткість зору, сонливість та інші порушення з боку центральної нервової системи та що в таких випадках їм слід відмовитися від керування транспортними засобами, роботи з механізмами, а також від занять іншими видами діяльності , що вимагають підвищеної уваги та швидкої реакції.
Одночасне призначення інгібіторів cyp 1a2, cyp 2c19 і cyp 3a4 передбачає підвищення концентрації кломіпраміну і зниження n-десметилкломіпрамін, тому не обов'язково вплив на загальну фармакологію.
Інгібітори МАО, які також потенціюють інгібітори CYP 2D6 in vivo, такі як моклобемід, протипоказані для сумісного призначення з кломіпраміном.
Антиаритмічні препарати (такі як хінідин і пропафенон), які потенціюють інгібітори CYP 2D6, не слід застосовувати в комбінації з трициклічними антидепресантами.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, які є інгібіторами CYP 2D6, такі як флуоксетин, пароксетин або серталін, включаючи CYP 1A2 і CYP 2C19 (наприклад флувоксамін), можливо, також підвищують концентрації кломіпраміну в плазмі крові з відповідними несприятливими ефектами. Стійке підвищення рівня кломіпраміна в сироватці крові збільшується приблизно в 4 рази при одночасному застосуванні з флувоксаміном (N-десметилкломіпрамін зменшується приблизно в 2 рази).
Одночасне лікування нейролептиками (наприклад фенотіазинами) може привести до підвищення рівня трициклічнихантидепресантів в плазмі крові, зниження судомного порога і нападів. Комбінація з тіорізадіном може призводити до тяжких серцевих аритмій.
Одночасне застосування з тербінафіном, що є сильним інгібітором CYP 2D6, може збільшувати експозицію і акумуляцію кломіпраміну і його N-деметильованих метаболітів. Як наслідок, при одночасному застосуванні препаратів необхідно коригувати дозу Анафранілу.
Одночасне застосування з антагоністами Н2-рецепторів, циметидином (інгібітором декількох ферментів P450, включаючи CYP 2D6 і CYP 3A4) може підвищувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, тому їх доза повинна бути знижена.
Взаємодія при постійному прийомі пероральних контрацептивів (15 або 30 мг етинілестрадіолу щодня) та Анафранілом (25 мг щодня) не встановлено. Естрогени невідомі як інгібітори CYP 2D6, основний фермент, залучений в кліренс кломіпраміну, тому взаємодія не передбачається. Хоча в деяких випадках при застосуванні естрогену в високих дозах (50 мг щодня) і трициклічного антидепресанту іміпраміну відзначалося посилення побічних реакцій та терапевтичної реакції, але незрозуміло ставлення значимості цих випадків до кломіпраміну і зниження дози естрогену. Рекомендується контроль терапевтичних реакцій трициклічних антидепресантів.
Метилфенидат може сприяти підвищенню концентрації трициклічних антидепресантів, можливо, пригнічуючи їх метаболізм, тому необхідно коригувати дозу Анафранілу.
Деякі трициклічні антидепресанти можуть посилювати антикоагулянтну дію кумаринів (наприклад варфарину), можливо, через пригнічення їх метаболізму (CYP 2C9). Рекомендується моніторинг протромбіну в плазмі крові.
Одночасне застосування Анафранілу з препаратами-індукторами цитохрому Р450, особливо CYP 3A4, CYP 2C19 і / або CYP 1A2, може посилювати метаболізм і знижувати ефективність Анафранілу.
Індуктори CYP 3A і CYP 2C, такі як рифампіцин або протисудомні препарати (наприклад барбітурати, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть призвести до зниження концентрації кломіпраміну в плазмі крові.
Відомі індуктори CYP 1A2 (наприклад нікотин / інші компоненти, сигаретний дим) знижують концентрації трициклічних антидепресантів. Рівноважна концентрація кломіпраміну у курців в 2 рази нижче порівняно з концентрацією у некурців.
Кломіпрамін як in vivo, так і in vitro пригнічує активність CYP 2D6 (окислення спартеїну) і, як наслідок, кломипрамин може підвищувати концентрації одночасно застосованих препаратів, які метаболізуються головним чином за участю CYP 2D6, у осіб з фенотипом сильного метаболізатори.
Антіадренергіческіе препарати, що впливають на нейрональную передачу збудження. Анафраніл знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфаметилдопа. Тому в тих випадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу потрібне лікування АГ, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад вазодилататори або блокатори β-адренорецепторів).
Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати антихолінергічну дію ряду засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркинсонических, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на орган зору, ЦНС, кишечник і сечовий міхур. Існує ризик розвитку гіпертермії.
Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що володіють гнітючим впливом на ЦНС (наприклад опіатів, барбітуратів, бензодіазепінів або засобів для наркозу).
Діуретики можуть призвести до гіпокаліємії, яка в свою чергу підвищує ризик подовження інтервалу Q-Tc і тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Гіпокаліємію необхідно усунути перед призначенням Анафранілу. Слід коригувати також і інші електролітні відхилення, наприклад гіпомагніємію.
Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл протягом принаймні 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких важких симптомів, як гіпертонічний криз, гиперпирексия, міоклонус, ажитація, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватися в тому випадку, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікування Анафранілом. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу або інгібіторів МАО повинні бути невисокими, їх слід підвищувати поступово, під постійним контролем ефектів препарату.
Досвід свідчить, що Анафраніл можна застосовувати не раніше ніж через 24 годин після відміни інгібіторів МАО-А-оборотної дії, таких як моклобемід. Але якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу, тривалість перерви повинна становити мінімум 2 тижні.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Одночасне застосування Анафранілу з даними засобами може призвести до посилення дії на серотонінові систему.
Серотонінергічні кошти. Синдром серотоніну можливий при застосуванні кломіпраміна з серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, трициклічнимиантидепресантами або літієм. Для флуоксетину Т ½ становить 2-3 тижнів, який рекомендується витримати до і після лікування флуоксетином.
Симпатоміметичні засоби. Анафраніл може посилювати дію на серцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину та фенілефрину (у тому числі та тоді, коли ці речовини входять до складу місцевих анестетиків).
Несумісність. Р-р Анафранілу для ін'єкцій несумісний з розчином диклофенаку натрію для ін'єкцій.
Симптоми та скарги, що розвиваються при передозуванні анафраніла, подібні до описаних при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця і неврологічні розлади. у дітей випадковий прийом препарату внутрішньо повинен розцінюватися як вельми серйозне і загрожує летальним результатом подія, незалежно від величини прийнятої дози.
Скарги та симптоми. Симптоми зазвичай проявляються в межах 4 годин після прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 ч. Внаслідок уповільненого всмоктування (антихолінергічну дію препарату), тривалого Т ½ і гепатоентеральной рециркуляції активної речовини, час, протягом якого пацієнт залишається в зоні ризику, становить 4 6 днів.
З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м'язів, хореоатетоїдні руху, судоми. Крім того, можливі симптоми, пов'язані з серотоніновим синдромом (наприклад гиперпирексия, міоклонус, делірій і кома).
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмії, подовження інтервалу Q-T і аритмії з двобічної шлуночкової тахікардією, порушення внутрішньосерцевої провідності, шок, серцева недостатність; в дуже рідкісних випадках - зупинка серця.
Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, лихоманка, мідріаз, пітливість, олігурія або анурія.
Лікування. Специфічного антидоту не існує, лікування є в основному симптоматичним і підтримуючим.
При підозрі на передозування Анафранілу, особливо у дітей, пацієнта слід госпіталізувати та уважно спостерігати протягом мінімум 72 год.
Якщо пацієнт у свідомості, необхідно якомога швидше провести промивання шлунка або викликати блювоту. Якщо пацієнт без свідомості, перед початком промивання шлунка слід для профілактики аспірації провести інтубацію трахеї за допомогою трубки з манжетою; блювоту в цьому випадку не викликають. Зазначені заходи рекомендується проводити в тому випадку, якщо з моменту передозування пройшло 12 год і більше, оскільки антихолінергічну дію Анафранілу може сповільнювати випорожнення шлунка. Для уповільнення всмоктування препарату корисно застосовувати вугілля активоване.
Лікування грунтується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійним мониторированием функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також на застосування в разі потреби таких невідкладних заходів, як протисудомна терапія, штучна вентиляція легенів і методи реанімації. З тих пір, як з'явилися повідомлення про те, що фізостигмін може викликати виражену брадикардію, асистолию і судоми, застосовувати цей препарат для лікування передозування Анафранілу не рекомендується. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз неефективні, оскільки концентрація кломіпраміну в плазмі крові невисока.
В захищеному від світла та вологи місці.
Опис препарату Анафраніл табл. в/о 25мг №30 на цій сторінці — спрощена авторська версія сайту apteka911, створена на підставі інструкції/ій по застосуванню. Перед придбанням або використанням препарату ви повинні проконсультуватися з лікарем і ознайомитися з оригінальною інструкцією виробника (додається до кожної упаковки препарату).
Інформація про препарат надана виключно з ознайомлювальною метою і не має бути використана як керівництво до самолікування. Тільки лікар може прийняти рішення про призначення препарату, а також визначити дози та способи його застосування.
Упаковка / 30 шт.
266.70 грн.діюча речовина: clomipramine;
1 таблетка містить кломіпраміну гідрохлориду 25 мг;
допоміжні речовини: гліцерин (85 %), лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, кислота стеаринова, гідроксипропілметилцелюлоза, вінілпіролідону/
вінілацетату сополімер, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), поліетиленгліколь 8000, полівінілпіролідон, сахароза, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний.
Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:світло-жовтого кольору, округлі, двоопуклі таблетки вкриті оболонкою; з одного боку – маркування «CG», з іншого – «FH» коричневим чорнилом.
Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотного нейронального захоплення моноамінів.
Код АТX N06A A04.
Лікувальна дія кломіпраміну здійснюється за рахунок його здатності інгібувати зворотне нейрональне захоплення норадреналіну (НА) і серотоніну (5-НТ), причому найважливішим є пригнічення зворотного захоплення серотоніну.
Кломіпраміну, крім того, властивий широкий спектр інших фармакологічних дій: альфа1-адренолітична, антихолінергічна, антигістамінна та антисеротонінергічна (блокада 5-НТ-рецепторів).
Кломіпрамін впливає на депресивний синдром у цілому, в тому числі здебільшого на такі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій і тривожність. Клінічний ефект відмічається зазвичай через 2-3 тижні лікування.
Кломіпрамін має також специфічний вплив при обсесивно-компульсивних розладах, який відрізняється від його антидепресивного ефекту.
Дія кломіпраміну при хронічних больових синдромах, зумовлених або не зумовлених соматичними захворюваннями, пов’язана з полегшенням передачі нервового імпульсу, опосередкованої серотоніном і норадреналіном.
Всмоктування.Кломіпрамін повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Системна біодоступність незміненого препарату становить приблизно 50 %: це пов’язано з вираженим метаболізмом при першому проходженні через печінку, що призводить до утворення активного метаболіту – N-десметилкломіпраміну.
Біодоступність кломіпраміну не залежить від прийому їжі. Відмічається лише невелика затримка початку абсорбції, яка призводить до подовження часу досягнення пікової абсорбції.
Після прийому постійної дози препарату внутрішньо рівноважні концентрації кломіпраміну у плазмі крові в окремих пацієнтів значною мірою варіюють. При щоденному застосуванні препарату у дозі 75 мг/добу рівноважна концентрація препарату у плазмі крові встановлюється у діапазоні 20 – 175 нг/мл.
Значення рівноважної концентрації активного метаболіту N-десметилкломіпраміну знаходяться в аналогічному діапазоні. Однак при прийомі кломіпраміну у дозі 75 мг/добу ці значення на 40 – 85 % вищі, ніж концентрація кломіпраміну.
Розподіл.Зв’язування кломіпраміну з білками плазми крові досягає 97,6 %. Уявний об’єм розподілу становить приблизно 12 – 17 л/кг маси тіла. Концентрації препарату у спинномозковій рідині дорівнюють приблизно 2 % від рівня його у плазмі крові. Кломіпрамін проникає у грудне молоко, де виявляється у концентраціях, близьких до концентрацій у плазмі крові, і проходить через плацентарний бар’єр.
Метаболізм.Основний шлях метаболізму кломіпраміну – деметилювання з утворенням активного метаболіту N-десметилкломіпраміну. N-десметилкломіпраміндеметилюється сформований кількома ферментами P450, в основному CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Кломіпрамін і N-десметилкломіпрамінгідроксилюються з утворенням
8-гідроксикломіпраміну або 8-гідрокси-N-десметилкломіпраміну. Активність 8-гідроксиметаболітів не визначена in vivo. Кломіпрамін також гідроксилюється по позиції 2 і N-десметилкломіпрамінможе надалі деметилюватися з утворенням дидесметилкломіпраміну. 2- і 8-гідроксиметаболіти виділяються як глюкуроніди із сечею. Виведення активних компонентів кломіпраміну і N-десметилкломіпраміну з утворенням 2- і 8-гідроксикломіпрамін, каталізує CYP2D6. Гідроксилювання кломіпраміну і десметилкломіпраміну відбувається під генетичним контролем, подібним до такого дебризохіну. У повільних метаболітів це може призвести до високих концентрацій десметилкломіпраміну, тоді як концентрації кломіпраміну менше піддаються цьому впливу.
Виведення. Після прийому препарату внутрішньо період напіввиведення з плазми крові кломіпраміну становить у середньому 21 годину (діапазон коливань – від 12 до 36 годин), а десметилкломіпраміну – у середньому 36 годин.
Приблизно 2/3 одноразової дози кломіпраміну виводиться у вигляді водорозчинних кон’югатів із сечею і приблизно 1/3 дози – з калом. У незміненому стані із сечею виводиться приблизно 2 % від прийнятої дози кломіпраміну і приблизно 0,5 % – десметилкломіпраміну.
Фармакокінетика в окремих групах хворих.У пацієнтів літнього віку, незалежно від прийнятої дози кломіпраміну, внаслідок зниження інтенсивності метаболізму кломіпраміну концентрації його у плазмі крові вищі, ніж у пацієнтів молодшого віку.
Печінкова недостатність. Кломіпрамін метаболізується за участю ферментів CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2.
Дорослі.
- депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи.
Діти.
Наразі немає достатніх доказів безпеки та ефективності Анафранілу® при лікуванні дітей з депресивними станами різної етіології, фобіями, панічними розладами, катаплексією, що супроводжує нарколепсію, та з хронічним больовим синдромом. Тому Анафраніл® не слід застосовувати при цих показаннях дітям та підліткам віком до 18 років.
Фармакодинамічна взаємодія
Інгібітори МАО. Не слід призначати Анафраніл® протягом щонайменше 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО (існує ризик розвитку таких тяжких симптомів і станів, як гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, ажитація, генералізовані судоми, делірій і кома). Такого ж правила слід дотримуватися, якщо інгібітор МАО призначається після попереднього лікування Анафранілом®. У будь-якому з цих випадків початкові дози Анафранілу® або інгібіторів МАО мають бути невеликими, їх слід підвищувати поступово, під постійним контролем ефектів препарату.
Наявний ризик свідчить, що Анафраніл® можна застосовувати не раніше ніж через 24 години після відміни інгібіторів МАО-А зворотної дії, таких як моклобемід. Але, якщо подібний препарат призначається після відміни Анафранілу®, тривалість перерви має становити мінімум 2 тижні.
Оскільки антибіотик лінезолід є неселективним зворотним інгібітором МАО, його не слід призначати пацієнтам, які одержують кломіпрамін.
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Застосування Анафранілу® у поєднанні з цими засобами може призвести до посилення дії на серотонінову систему.
Серотонергічні засоби. Серотоніновий синдром може спостерігатися, коли кломіпрамін застосовують із серотонергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (SNaRIs), трициклічними антидепресантами або солями літію. До і після лікування флуоксетином рекомендується не застосовувати кломіпрамін протягом 2-3 тижнів.
Антиадренергічні препарати, що впливають на нейрональну передачу збудження. Анафраніл® може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи. Тому у тих випадках, коли одночасно з прийомом Анафранілу® необхідне лікування артеріальної гіпертензії, слід застосовувати лікарські засоби іншого типу (наприклад, вазодилататори або бета-адреноблокатори).
Симпатоміметичні засоби. Анафраніл® може посилювати дію на серцево-судинну систему адреналіну, норадреналіну, ізопреналіну, ефедрину та фенілефрину (у тому числі й тоді, коли ці речовини входять до складу місцевих анестетиків).
Засоби, що пригнічують ЦНС. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати дію алкоголю та інших засобів, що чинять пригнічувальну дію на ЦНС (наприклад опіатів, барбітуратів, бензодіазепінів або загальних анестетиків).
Антихолінергічні засоби. Трициклічні антидепресанти можуть посилювати антихолінергічну дію ряду лікарських засобів (наприклад фенотіазинів, антипаркінсонічних, антигістамінних препаратів, атропіну, біперидену) на орган зору, ЦНС, кишечник і сечовий міхур. Існує ризик розвитку гіпертермії.
Діуретичні засоби. Сумісне застосування Анафранілу® з діуретиками може призвести до гіпокаліємії, яка, у свою чергу, збільшує ризик подовження інтервалу QTс та тріпотіння-мерехтіння шлуночків. Гіпокаліємію потрібно пролікувати перед призначенням Анафранілу®.
Фармакокінетична взаємодія
Анафраніл® (кломіпрамін) виводиться переважно шляхом метаболізму. Основний шлях метаболізму – деметилювання із формуванням активного метаболіту N-десметилкломіпраміну з подальшим гідроксилюванням і подальшою кон’югацією N-десметилкломіпраміну і початкової лікарської речовини. Кілька цитохромів Р450 залучені в деметилювання, переважно CYP3A4, CYP2C19 і CYP1A2. Виведення обох активних компонентів відбувається шляхом гідроксилювання, і це каталізує CYP2D6.
Супутнє застосування інгібіторів CYP2D6 може призвести аж до приблизно 3-кратного підвищення концентрації обох активних речовин у пацієнтів з фенотипом прискореного метаболізму дебризохіну/спартеїну, що перетворює їх фенотип на фенотип повільного метаболізму. Сумісне призначення інгібіторів CYP1A2, CYP2C19 і CYP3A4 призводить до підвищення концентрації кломіпраміну і зменшення концентрації N‑десметилкломіпраміну, тому таке призначення не обов’язково впливає на загальну фармакологію.
Ризик суїциду.
Депресія пов’язана зі збільшенням ризику суїцидальних думок, можливістю завдання шкоди собі та самогубством. Загострення суїцидальних думок та суїцидальної поведінки можуть спостерігатися у пацієнтів, що одержують терапію антидепресантами.
Анафраніл® не слід застосовувати для лікування депресій у дітей та підлітків віком до 18 років). У дослідженнях ефективності лікування депресій у цій віковій групі терапевтична ефективність трициклічних антидепресантів продемонстрована не була.
Опубліковані дані, одержані в рамках досліджень селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (SSRI) та аналогічних лікарських засобів, свідчать про наявність підвищеного ризику суїцидальної поведінки при лікуванні депресії у дітей, підлітків та молодих людей (віком до 25 років). Подібний ефект не можна виключати для інших антидепресантів (включаючи Анафраніл®), відповідні дані щодо яких відсутні.
Отже, у пацієнтів, що одержують антидепресанти, необхідний пильний моніторинг ознак погіршення депресії, зокрема суїцидальної поведінки, та/або акатизії (внутрішній неспокій, психомоторне збудження), головним чином, на початку терапії та при зміні дози. Крім того, пацієнти потребують пильного моніторингу при завершенні лікування, оскільки подібна симптоматика може виникати при відміні лікування або у початковій фазі рецидиву.
Окрім депресивних станів, психіатричні захворювання також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальної поведінки, отже, слід дотримуватися таких самих застережень, що і при лікуванні антидепресантами.
Слід повідомити родичів пацієнта та осіб, які його доглядають, що вони мають бути обачні щодо розвитку інших симптомів психіатричних захворювань (див. «Побічні реакції») та суїцидальності, та негайно повідомляти про них лікаря, що надає пацієнту медичну допомогу.
Антидепресивна допомога не є повноцінною заміною госпіталізації, яка необхідна, якщо пацієнт представляє загрозу для самого себе. Лікарю слід призначати найменшу з доступних дозу лікарського засобу, особливо на початку терапії, для уникнення ризику виникнення подібної ситуації.
Що стосується ризику передозування з летальним наслідком, при лікуванні Анафранілом® повідомлялося про меншу кількість летальних випадків, ніж при лікуванні іншими трициклічними антидепресантами. Для зменшення ризику передозування слід призначати найнижчу з можливих доз Анафранілу® для досягнення оптимального ефекту лікування пацієнта.
Психіатричні ефекти.
У багатьох пацієнтів із панічними нападами на початку лікування Анафранілом® посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності є найвираженішим у перші дні терапії і зазвичай затихає протягом 2 тижнів.
У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, іноді відмічається активація психозу. В результаті активаційного ефекту трициклічних антидепресантів можливе посилення тривожності, внутрішнього неспокою та збудження у пацієнтів з ажитацією або супутньою шизофренічною симптоматикою.
Відомо, що у пацієнтів із циклічними афективними розладами, які приймають трициклічні антидепресанти, у період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках може виникнути необхідність зниження дози Анафранілу® або його відміни і призначення антипсихотичного засобу. Після купірування зазначених станів, якщо є показання, лікування Анафранілом® у низьких дозах можна відновлювати.
У пацієнтів, схильних до психічних розладів, і пацієнтів літнього віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток фармакогенного психозу (делірію), переважно вночі. Після відміни лікарського засобу зазначені розлади зникають протягом кількох днів.
Судоми.
Відомо, що трициклічні антидепресанти знижують поріг судомної готовності, тому Анафраніл® слід призначати з особливою обережністю хворим на епілепсію, а також за наявності інших факторів, що спричиняють виникнення судомного синдрому, наприклад при ушкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному застосуванні нейролептичних засобів, у період відмови від алкоголю або відміни препаратів, які мають протисудомні властивості (наприклад бензодіазепінів). Вважається, що виникнення судом під час прийому Анафранілу® залежить від величини дози препарату. У зв’язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Анафранілу®.
Анафраніл®, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудомною терапією тільки за умови пильного медичного спостереження.
Антихолінергічні ефекти.
Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слід призначати з особливою обережністю пацієнтам, в анамнезі яких є показання на підвищений внутрішньоочний тиск, закритокутову глаукому або затримку сечі (наприклад, унаслідок захворювань передміхурової залози).
Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам, можливе зниження сльозовиділення і відносне збільшення кількості слизу у складі слізної рідини, що може призвести до ушкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які користуються контактними лінзами.
Серотоніновий синдром.
Через ризик серотонінергічної токсичності необхідно дотримуватися рекомендованих доз і з обережністю збільшувати дозу, якщо одночасно призначено інший серотонінергічний препарат. Серотоніновий синдром з такими ознаками, як гіперпірексія, міоклонус, ажитація, епілептичні судоми, делірій і кома, може виникати, коли кломіпрамін застосовується одночасно з серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну, трициклічні антидепресанти чи препарати літію, триптани, L-триптофан, трамадол, фентаніл, або сибутрамін. Рекомендується 2-3 тижні до та після лікування флуоксетином не застосовувати кломіпрамін.
Серцево-судинні ефекти.
З особливою обережністю слід призначати Анафраніл® пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, перш за все, із серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад з атріовентрикулярною блокадою І-ІІІ ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів, як і у пацієнтів літнього віку, необхідно регулярно контролювати показники функції серцево-судинної системи та ЕКГ.
Можливий ризик збільшення інтервалу QT та виникнення атипової шлуночкової тахікардії при призначенні вищих терапевтичних доз кломіпраміну, а також у разі сумісного призначення з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну чи інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну. Тому одночасного призначення препаратів, які можуть спричинювати накопичення кломіпраміну, потрібно уникати. Також необхідно уникати одночасного призначення препаратів, які можуть подовжувати інтервал QT. В основі цих явищ — гіпокаліємія. Тому перед призначенням Анафранілу® або Анафранілу® у поєднанні з інгібіторами серотоніну, серотонін-норадренергічними інгібіторами чи діуретиками необхідно визначити рівень калію в сироватці крові та при його зменшенні потрібно його скоригувати. Комбіноване застосування Анафранілу® з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну та діуретичними засобами вимагає обережності.
Перед початком терапії Анафранілом® рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у хворих на ортостатичну гіпотензію або з лабільністю судинної системи можливе різке зниження артеріального тиску.
Особливі групи пацієнтів.
Слід бути обережними при лікуванні трициклічними антидепресантами пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки, а також пацієнтів із пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад, із феохромоцитомою, нейробластомою), оскільки у цьому випадку можливий провокувати розвиток гіпертонічного кризу.
Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів з гіпертиреозом та пацієнтів, що одержують препарати гормонів щитовидної залози, оскільки антихолінергічні ефекти трициклічних антидепресантів цих препаратів можуть загострювати небажані серцеві ефекти.
При необхідності у пацієнтів із захворюваннями нирок та печінки рекомендується постійне спостереження як за рівнем ферментів печінки та функцією нирок, так і за концентрацією діючої речовини та її метаболітів в плазмі крові.
Необхідна обережність при лікуванні Анафранілом® пацієнтів із хронічними запорами. Трициклічні антидепресанти можуть спричиняти паралітичну кишкову непрохідність, переважно у пацієнтів літнього віку або у пацієнтів, які вимушені дотримуватися постільного режиму.
Повідомлялося про виникнення карієсу при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому у разі тривалої терапії Анафранілом® рекомендується регулярне обстеження пацієнта стоматологом.
Немає даних про подальшу безпеку для дітей та підлітків щодо росту, статевого дозрівання та когнітивного й поведінкового розвитку.
Реакції гіперчутливості.
Мали місце окремі випадки анафілактичного шоку. Внутрішньовенне введення Анафранілу® потребує обережності.
Зміни показників аналізу крові.
Хоча про зміни рівня лейкоцитів у період лікування Анафранілом® повідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові і уважність щодо таких симптомів, як пропасниця і біль у горлі, особливо у перші місяці терапії або під час тривалого застосування препарату. При зниженні числа нейтрофілів нижче норми слід відмінити Анафраніл®.
Анестезія.
Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджувати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Анафраніл®.
Інші ефекти.
Гіпертермія як симптом злоякісного нейролептичного синдрому спостерігалася у кількох пацієнтів, які отримували разом з Анафранілом® супутню терапію нейролептичними препаратами.
Відміна препарату.
Слід уникати різкої відміни Анафранілу®, оскільки це може призвести до виникнення побічних реакцій. Якщо необхідно припинити терапію, дозу слід знижувати настільки швидко, наскільки це можливо, але завжди мати на увазі, що різка відміна терапії може призвести до виникнення побічних реакцій.
Вміст лактози та сахарози.
Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, фруктози, з гострою лактазною недостатністю, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю сахарази-ізомальтази не слід застосовувати препарат.
Жінки репродуктивного віку
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування препаратом.
Вагітність
Існують очевидні підтвердження ризику для плода людини, але цей ризик може бути переважений терапевтичною користю для вагітної. Оскільки відомі окремі повідомлення про можливий зв’язок між прийомом трициклічних антидепресантів і порушеннями розвитку плода, слід уникати застосування Анафранілу® в період вагітності, за винятком тих випадків, коли очікуваний ефект від лікування для вагітної безсумнівно перевищує потенційний ризик для плода.
У немовлят, матері які приймали трициклічні антидепресанти аж до народження дитини, виявлялися такі симптоми, як респіраторні порушення, млявість, коліки, підвищена дратівливість, гіпотонія або гіпертонія, тремтіння, судоми та епілептичні напади протягом перших кількох годин або днів після народження.
Щоб уникнути розвитку цього синдрому, Анафраніл® слід відміняти поступово приблизно за 7 тижнів до очікуваних пологів за клінічними показаннями.
Період годування груддю
Оскільки активна речовина препарату проникає у грудне молоко, слід або припинити годування груддю, або поступово відмінити Анафраніл®.
Пацієнти, які приймають Анафраніл®, повинні бути попереджені про те, що у них можуть виникати нечіткість зору, сонливість та інші порушення з боку ЦНС (див. розділ «Побічні реакції») і що у таких випадках їм слід відмовитися від керування автотранспортом, роботи з іншими механізмами, а також від занять іншими видами діяльності, що потребують підвищеної уваги. Пацієнти мають бути попереджені і проте, що ці ефекти можуть посилюватися на фоні прийому інших лікарських засобів та алкоголю.
Дорослі.
Гіпокаліємію необхідно пролікувати перед призначенням Анафранілу®.
Дозу препарату підбирають індивідуально, з урахуванням стану пацієнта. Тактика лікування полягає у досягненні оптимального ефекту на тлі застосування найменших доз препарату, а також в обережному їх збільшенні, особливо для пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) і підлітків, які більш чутливі до Анафранілу®, ніж пацієнти інших вікових груп.
Після проведення підтримуючої терапії слід притримуватися оптимальної дози. Пацієнтам з рецидивами депресії в анамнезі підтримуюча терапія може бути показана протягом тривалішого періоду часу, залежно від індивідуального ризику рецидиву. Тривалість та необхідність подальшої терапії слід періодично переглядати.
Для запобігання можливому подовженню інтервалу QT та появі серотонінергічної токсичності не слід перевищувати рекомендовані дози Анафранілу® Будь-яке підвищення дози Анафранілу® вимагає обережності в разі супутнього застосування інших серотонінергічних лікарських засобів, що пролонгують інтервал QT.
Слід уникати різкої відміни терапії без будь-яких на те медичних підстав, оскільки це може призвести до виникнення побічних реакцій. Якщо Анафраніл® потрібно відмінити після довготривалої терапії, дозу слід знижувати поступово, а пацієнт повинен знаходитися під пильним контролем.
Депресія, обсесивно-компульсивні розлади і фобії.Лікування розпочинають з призначення 1 таблетки, вкритої оболонкою, що містить 25 мг кломіпраміну, 2-3 рази на добу. Потім протягом 1-го тижня лікування дозу препарату поступово підвищують, наприклад на 25 мг через кожні кілька днів (залежно від переносимості), до досягнення добової дози, що становить 4–6 таблеток по 25 мг. У тяжких випадках добову дозу можна підвищити до максимальної, що дорівнює 250 мг.
Після того, як буде досягнуто чітко вираженого поліпшення, підбирають підтримуючу дозу препарату, що становить 2-4 таблетки по 25 мг.
Панічні розлади, агорафобія.Лікування розпочинають із застосування 10 мг кломіпраміну на добу. Потім, залежно від переносимості Анафранілу®, його дозу підвищують до досягнення бажаного ефекту. Необхідна у цих випадках добова доза Анафранілу® значною мірою варіює у пацієнтів і знаходиться у діапазоні 25-100 мг. За необхідності її можна збільшити до 150 мг. Не рекомендується припиняти лікування протягом 6 місяців, підтримуючу дозу протягом цього періоду слід повільно знижувати.
Катаплексія, що супроводжує нарколепсію.Добова доза Анафранілу® дорівнює 25-75 мг.
Хронічні больові синдроми.Дозу Анафранілу® слід підбирати індивідуально, з урахуванням супутнього прийому аналгетичних засобів (а також з урахуванням можливості зменшення їх застосування).
Пацієнти літнього віку (від 65 років). Пацієнти літнього віку (від 65 років) загалом чутливіші до Анафранілу®, ніж пацієнти інших вікових груп. Отже, таким пацієнтам слід з обережністю підвищувати дозу Анафранілу®. Лікування розпочинають із призначення 10 мг на добу. Потім поступово, приблизно протягом 10 діб, добову дозу препарату підвищують до оптимального рівня, що становить 30-50 мг, і зберігають її на цьому рівні до закінчення лікування.
Діти.
Застосовують дітям від 6 років за показаннями (див. розділ «Показання»).
Обсесивно-компульсивні розлади
Підлітки загалом чутливіші до Анафранілу®, ніж пацієнти інших вікових груп. Отже, таким пацієнтам слід з обережністю підвищувати дозу Анафранілу®. Клінічні дані щодо короткострокової терапії у підлітків та дітей віком від 10 років обмежені.
Початкова доза — 25 мг на добу зі збільшенням в індивідуальному порядку до 3 мг/кг або 100 мг протягом перших 2 тижнів. Дозу можна збільшити протягом наступних кількох тижнів до 3 мг/кг або 200 мг, в залежності від того, яка доза менша.
Нічний енурез (лише у дітей віком від 6 років та підлітків). Початкова доза Анафранілу® для дітей 6–8 років дорівнює 20-30 мг; для дітей 9–12 років – 1–2 таблетки по 25 мг; для дітей від 12 років — 1–3 таблетки по 25 мг. Застосування вищих доз показано тим пацієнтам, у яких відсутній клінічний ефект після 1-го тижня лікування. Зазвичай добову дозу препарату застосовують за один прийом після вечері, але у тих випадках, коли мимовільне сечовипускання відмічається у ранні нічні години, частину дози Анафранілу® застосовують раніше, о 16-й годині. Лікування (включаючи час, необхідний для поступової відміни препарату) не повинно тривати понад 3 місяці.
Діти.
Досвіду застосування Анафранілу® для лікування дітей віком до 6 років немає.
Застосовувати дітям за показаннями, зазначеними в розділі «Показання».
Симптоми, що розвиваються при передозуванні Анафранілу®, прийнятого внутрішньо, схожі на ті, що описані при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця і неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо необхідно розцінювати як дуже серйозний випадок, який може мати летальний наслідок, незалежно від прийнятої дози.
Симптоми зазвичай виникають протягом 4 годин після прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години. Внаслідок повільного всмоктування (антихолінергічна дія препарату) тривалість періоду напіввиведення і гепатоентеральної рециркуляції активної речовини, тобто періоду можливих проявів передозування, досягає 4-6 днів.
У зв’язку з передозуванням таблеток Анафранілу® з уповільненим вивільненням повідомлялося про рідкісні випадки фармакобезоарів (згустків неперетравленої або незасвоюваної речовини) різної тяжкості, в тому числі з летальним наслідком. Фармакобезоар може бути рентгеноконтрастним, що означає неможливість виключення цього діагнозу на основі радіологічного підтвердження (рентгенологічно або КТ-скануванням). Утворення фармакобезоару може призвести до повільного, але безперервного вивільнення і абсорбції кломіпраміну, що може призвести до ускладнень у разі передозування, не виключаючи смерть через години після прийому препарату і початкового лікування за допомогою промивання шлунка та активованого вугілля. Оскільки промивання шлунка може бути неефективним і навіть може спровокувати ще більше підвищення системних рівнів препарату, у особливим чином відібраній популяції пацієнтів слід розглянути доцільність фізичного видалення безоару ендоскопічними або хірургічними методами. Внаслідок рідкості випадків такого роду клінічні дані щодо оптимального лікування, з урахуванням як симптомів та стану пацієнта, так і рівня діючої речовини та розміру і розташування фармакобезоару, недостатні.
Прояви передозування:
З боку центральної нервової системи: сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, гіперрефлексія, ригідність м’язів, хореоатетоїдні рухи, судоми. Крім того, можуть спостерігатися симптоми, пов’язані із серотоніновим синдромом (наприклад гіперпірексія, міоклонус, делірій та кома).
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, подовження інтервалу QT та аритмії з двонаправленою шлуночковою тахікардією, порушення внутрішньосерцевої провідності, шок, серцева недостатність; дуже рідко – зупинка серця.
Крім того, можливі пригнічення дихання, депресія, ціаноз, блювання, пропасниця, мідріаз, підвищення потовиділення, олігурія або анурія.
Лікування.Специфічного антидоту не існує. Лікування переважно симптоматичне і підтримуюче.
При підозрі на передозування Анафранілу®, особливо у дітей, пацієнта слід госпіталізувати і уважно спостерігати за ним протягом 72 годин.
Як лікування інтоксикації високими дозами таблеток трициклічних антидепресантів із стандартним вивільненням рекомендована первинна дезактивація активованим вугіллям або промивання шлунка протягом однієї години після прийому. З огляду на підвищений ризик судом активоване вугілля має переваги над промиванням шлунку. Пацієнтам з важкою інтоксикацією або частковою втратою захисних рефлексів повинні спочатку провести інтубацію трахеї за допомогою трубки. Повторне пероральне застосування активованого вугілля може бути ефективним для прискореного виведення (вторинної дезактивації) деяких трициклічних антидепресантів. Гемодіаліз не є ефективним методом вторинної дезактивації.
Пацієнтам з гіпотензією та/або шлуночкової аритмією з розширенням комплексу QRS на ЕКГ (> 100 мсек) показане застосування розчину бікарбонату натрію (1 ммоль/кг) у вигляді болюсної ін’єкції або короткої інфузії (5 хв). Процедура може бути повторена до підвищення артеріального тиску та нормалізації ЕКГ, але тільки до максимального рН артеріальної крові – 7,55. Може бути необхідним внутрішньовенне введення лідокаїну. Пацієнтам з брадіаритмією показане тимчасове встановлення водія ритму. При двонаправленій шлуночковій тахікардії рекомендована внутрішньовенна ін’єкція в разовій дозі 0,5-1,5 г магнію сульфату.
Пацієнтам з судомами – внутрішньовенне введення бензодиазепінів.
Хворим з комою і/або дихальною недостатністю – інтубація і штучне дихання.
Гіпервентиляцію можна використати для підвищення рН артеріальної крові тільки тоді, коли супутньо не застосовуються бікарбонати (ризик тяжкого алкалозу).
Через вплив на серце піридостигмін і фізостигмін протипоказані при лікуванні периферійних та центральних антихолінергічних симптомів.
Небажані явища, що виникають, як правило, є слабовираженими і транзиторними, зникають у ході продовження лікування або після зниження дози Анафранілу®. Вони не завжди пов’язані з рівнем активної речовини препарату у плазмі крові або з його дозою. Деякі небажані явища, такі як загальна слабкість, порушення сну, хвилювання, відчуття тривоги, запор, сухість у роті, часто буває важко відрізнити від проявів депресії.
У разі розвитку серйозних побічних реакцій з боку нервової системи або психічного статусу Анафраніл® слід відмінити.
Пацієнти літнього віку особливо чутливі до змін з боку нервової, серцево-судинної системи, психічної сфери, а також до антихолінергічної дії Анафранілу®. Метаболізм і виведення лікарських засобів у цьому віці можуть уповільнюватися, що призводить до підвищення концентрацій препаратів у плазмі крові навіть при застосуванні середніх терапевтичних доз.
Частота виникнення побічних реакцій оцінюється таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10000 до < 01/1000), дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки.
Психічні розлади:
дуже часто – запаморочення, транзиторна втомлюваність, занепокоєння, підвищення апетиту;
часто – розгубленість, дезорієнтація, галюцинації (особливо у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів із хворобою Паркінсона), відчуття тривоги, збудження, порушення сну, маніакальний стан, гіпоманіакальний стан, агресивність, порушення пам’яті, деперсоналізація, посилення депресії, порушення концентрації уваги, безсоння, нічні кошмари;
нечасто – активація симптомів психозу.
З боку нервової системи:
дуже часто – сонливість, тремор, головний біль, міоклонус;
часто – делірій, порушення мовлення, парестезії, м’язова слабкість, підвищення тонусу м’язів; нечасто – судоми, атаксія;
дуже рідко – зміни на електроенцефалограмі, гіперпірексія, екстрапірамідні симптоми (включаючи дискінезію), медикаментозна гарячка, нейролептичний злоякісний синдром.
З боку серця:
часто – синусова тахікардія, відчуття серцебиття, клінічно незначущі зміни на ЕКГ (наприклад інтервалу ST або зубця Т) у пацієнтів, які не мають захворювань серця;
нечасто — аритмії, підвищення артеріального тиску;
дуже рідко – порушення внутрішньосерцевої провідності (наприклад розширення комплексу QRS, збільшення інтервалу QT, зміни інтервалу PQ, блокада ніжок пучка Гіса), двонаправлена шлуночкова тахікардія, особливо у пацієнтів із гіпокаліємією.
З боку судинної системи:
часто – ортостатична гіпотензія.
З боку шлунково-кишкового тракту:
дуже часто – сухість у роті, запор;
часто – нудота;
нечасто – блювання, шлунково-кишкові розлади, діарея, зниження апетиту, втрата апетиту, дисгевзія.
З боку гепатобіліарної системи:
часто – підвищення рівня трансаміназ у крові;
дуже рідко – гепатит із жовтяницею чи без неї.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – алергічні дерматити (висипання, кропив’янка), фотосенсибілізація, свербіж;
дуже рідко – місцеві реакції після внутрішньовенних ін’єкцій (тромбофлебіт, лімфангіт, відчуття жару та алергічні шкірні реакції), набряки (місцеві або загальні), випадіння волосся.
З боку нирок та сечовидільної системи:
дуже рідко – затримка сечі та затримка рідини в організмі.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз:
часто — порушення лібідо і потенції, відсутність еякуляції, затримка еякуляції;
нечасто — галакторея, збільшення грудних залоз.
З боку ендокринної системи:
дужечасто – сухість у роті, підвищена пітливість, порушення сечовиділення;
часто – припливи, мідріаз;
дуже рідко - синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.
З боку метаболізму та харчування:
дужечасто: збільшення маси тіла.
З боку імунної системи:
дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт) з еозинофілією або без неї, системні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи артеріальну гіпотензію.
З боку системи крові та лімфатичної системи:
дуже рідко – лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія, пурпура.
З боку органів зору:
дуже часто – порушення акомодації, нечіткість зору;
дуже рідко — глаукома
З боку органів слуху та лабіринту:
часто – дзвін у вухах.
Інші. Після раптової відміни або швидкого зниження дози Анафранілу® іноді виникають такі симптоми: нудота, блювання, біль у животі, діарея, безсоння, головний біль, дратівливість, відчуття тривоги.
Побічні явища, визначені на підставі спонтанних повідомлень у ході постмаркетингового спостереження
Оскільки розмір охоплюваної популяції невідомий, частоту виникнення цих реакцій достовірно визначити неможливо.
Порушення з боку нервової системи:
серотоніновий синдром, екстрапірамідні симптоми (у тому числі акатизія і пізня дискінезія).
Порушення з боку м’язово-скелетної системи:
рабдоміоліз (як ускладнення злоякісного нейролептичного синдрому).
Дослідження:
гіперпролактинемія.
Епідеміологічні дослідження, проведені головним чином за участю пацієнтів віком ≥50 років, свідчили про підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, що одержують SSRI та трициклічні антидепресанти. Механізм, що зумовлює даний ризик, невідомий.
5 років.
Захищати від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в коробці з картону пакувального.
За рецептом.
Новартіс Фарма С. п. А./Novartis Farma S.p.A.
Місцезнаходженнявиробника та його адреса місця провадження діяльності.
вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата, (провінції Неаполь), Італія /
Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України
Рейтинг популярності базується на фактичній кількості замовлень клієнтами сайту за останні 30 днів. Чим більше замовлень, тим вище рейтинг.
УВАГА! Ціни актуальні лише в разі оформлення замовлення в електронній медичній інформаційній системі Аптека 9-1-1. Ціни на товари в разі купівлі безпосередньо в аптечних закладах-партнерах можуть відрізнятися від тих, що зазначені на сайті!
Додавання відгуку
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}