Будесонід Ізіхейлер порошок для інгаляцій дозований 200 мкг/доза в інгаляторі 200 доз

Фармакодинаміка. будесонид - це ГКС з потужним місцеву протизапальну дію.

Місцевий протизапальний ефект. Точний механізм дії ГКС при лікуванні БА до кінця не встановлений. Ймовірно, важливе значення може мати протизапальну дію, таке як інгібування вивільнення медіаторів запалення і інгібування опосередкованого цитокінами імунної відповіді.

Наступ ефекту. Після одноразової дози будесоніду, що вводиться шляхом інгаляції в ротову порожнину за допомогою інгалятора сухого порошку, поліпшення функції легенів досягається за кілька годин. Показано, що після терапевтичного застосування будесоніду, що вводиться шляхом інгаляції в ротову порожнину за допомогою інгалятора сухого порошку, поліпшення функції легенів настає протягом 2 днів після початку лікування, хоча для досягнення максимального ефекту може знадобитися до 4 тижнів.

Реактивність дихальних шляхів. Також показано, що будесонід знижує реактивність дихальних шляхів до гістаміну і метахоліну у гіперреактивних пацієнтів.

БА фізичного напруження. Інгаляційний будесонід ефективно застосовують для профілактики БА фізичного напруження.

Функція «гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз»

Дослідження за участю здорових добровольців при застосуванні показало дозозависимое вплив препарату Будесонід Ізіхейлер на рівень кортизолу в плазмі крові та сечі. При застосуванні в рекомендованих дозах будесонид чинить менший вплив на функцію кори надниркових залоз, ніж преднізолон в дозі 10 мг, що було продемонструвати АКТГ- тестами.

Діти. Обмежена кількість даних тривалих досліджень свідчить про те, що більшість дітей і підлітків, які проходили лікування інгаляційним будесонидом, врешті-решт досягали очікуваного для дорослих зростання. Однак при цьому відзначено початкове незначне тимчасове уповільнення зростання (приблизно на 1 см). В цілому це відбувається протягом першого року лікування.

Проведено обстеження за допомогою щілинних ламп у 157 дітей у віці 5-16 років, які отримували середню добову дозу 504 мкг протягом 3-6 років. Результати були зіставлені з результатами 111 дітей з БА тієї ж вікової категорії. Інгаляційний будесонід не був пов'язаний з підвищеною частотою виникнення задньої субкапсулярної катаракти.

Фармакокінетика. Активність препарату Будесонід Ізіхейлер визначається вихідним активною речовиною - будесонидом, який являє собою суміш двох епімерів (22R і 22S). У дослідженнях афінності глюкокортикоїдних рецепторів форма 22R має вдвічі більшу активність, ніж епімер 22S. Ці дві форми будесоніду не піддаються взаємному перетворенню. Кінцевий T _½ для обох епімерів однаковий (2-3 ч). У хворих на бронхіальну астму приблизно 15-25% дози будесоніду, що застосовується з використанням інгалятора Ізіхейлер, досягає легенів. Найбільша частина препарату затримується в ротоглотці та проковтується, якщо не прополоскати рот після інгаляції.

Абсорбція. Після перорального застосування будесоніду пікова концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 1-2 год, а абсолютна системна біодоступність становить 6-13%. У плазмі крові 85-95% будесоніду зв'язується з білками. Після інгаляції C _max в плазмі крові досягається через 30 хв. Велика частина будесоніду, що доставляється в легені, всмоктується в системний кровотік.

Розподіл. Обсяг розподілу становить близько 3 л/кг. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 85-90%.

Метаболізм і виведення. Будесонід виводиться в основному шляхом метаболізму. Будесонід швидко і в значній мірі метаболізується в печінці системою цитохрому P450 3A4 з утворенням двох основних метаболітів. Попередження насильства активність цих метаболітів in vitro становить менше 1% активності вихідної сполуки. Відзначено незначна метаболічна інактивація в легенів і крові людини.

Будесонід виводиться з сечею та калом у формі кон'югованих і некон'югованих метаболітів.

Лінійність. Фармакокінетика будесоніду пропорційна дозі щодо дозування.

Діти. У дітей у віці 4-6 років на бронхіальну астму, системний кліренс будесоніду становить приблизно 0,5 л/хв. На 1 кг маси тіла у дітей кліренс приблизно на 50% вище, ніж у дорослих. У дітей з БА кінцевий T _½ будесоніду після інгаляції становить приблизно 2,3 години. Це приблизно те ж саме, що і у здорових дорослих.

Окремі групи пацієнтів. У пацієнтів із захворюваннями печінки ступінь біодоступності будесоніду може підвищуватися.

Персистирующая ба легкого, помірного та тяжкого перебігу. будесонид ізіхейлер не підходить для лікування гострих нападів ба.

Спосіб застосування: інгаляційно. для забезпечення оптимальної відповіді на лікування препарат будесонид ізіхейлер слід приймати регулярно. терапевтичний ефект настає через кілька днів після початку прийому препарату і досягає максимуму через кілька тижнів лікування.

При перекладі пацієнтів на Будесонід Ізіхейлер з інших інгаляторів схему лікування слід підбирати індивідуально. При цьому необхідно враховувати попереднє діюча речовина, дозування і спосіб застосування лікарського засобу.

БА

Дозування препарату Будесонід Ізіхейлер слід підбирати індивідуально.

Доза завжди повинна бути знижена до мінімальної, необхідної для забезпечення ефективного контролю перебігу БА.

Дозування 2 рази на добу

Дорослі (в тому числі похилого віку) і підлітки у віці від 12 років: на початку терапії, при тяжкому перебігу БА, при зниженні дози або при відміні пероральних ГКС доза становить 200-1600 мкг/добу, розділена на 2 інгаляції.

Легке і помірне протягом БА: доза становить 200-800 мкг/добу, розділена на 2 інгаляції. У періоди важкого перебігу БА добова доза може бути підвищена до 1600 мкг, розділена на 2 інгаляції.

Діти у віці 5-12 років: доза становить 200-800 мкг/добу, розділена на 2 інгаляції. У періоди важкого перебігу БА добова доза може бути підвищена до 800 мкг.

Дозування 1 раз на добу

Дорослі (в тому числі похилого віку) і підлітки у віці від 12 років: доза становить 200-800 мкг/добу при БА легкого і помірного течії у пацієнтів, які раніше не отримували інгаляційні ГКС.

Пацієнтам, у яких перебіг захворювання раніше контролювалося інгаляційними стероїдами (наприклад будесонидом або беклометазону дипропіонату), які призначають 2 рази на добу, дозу можна підвищити до 800 мкг/добу.

Діти у віці 5-12 років: доза становить 200-400 мкг/добу при БА легкого і помірного течії у пацієнтів, які раніше не отримували інгаляційні ГКС або у яких перебіг захворювання вже контролювалося інгаляційними стероїдами (наприклад будесонидом або беклометазону дипропіонату), які призначаються двічі на добу.

Пацієнта слід переводити на інгаляції препарату 1 раз на добу в тій же добовій дозі (враховуючи особливості препарату і спосіб введення). Після цього дозу слід знизити до мінімальної, необхідної для забезпечення ефективного контролю перебігу БА. Пацієнтів слід навчити приймати препарат 1 раз на добу, ввечері. Важливо, щоб прийом препарату був постійним і проводився в один і той же час увечері.

Даних для розробки рекомендацій щодо переведення пацієнтів без попередньої інгаляційної терапії ГКС на інгаляції препаратом Будесонід Ізіхейлер 1 раз на добу недостатньо.

Пацієнтам, які отримують препарат 1 раз на добу, слід рекомендувати при погіршенні перебігу БА (наприклад при підвищенні частоти застосування бронходилататорів або при збереженні симптомів з боку органів дихання) подвоювати дозу прийнятих ними ГКС шляхом переходу на їх інгаляції 2 рази на добу. При цьому пацієнтам слід рекомендувати як можна швидше звернутися до лікаря.

При лікуванні пацієнтів, для яких бажаний підвищений терапевтичний ефект, звичайно треба віддавати перевагу підвищенню дози препарату Будесонід Ізіхейлер, ніж комбінованої терапії з пероральними кортикостероїдами, оскільки при застосуванні препарату Будесонід Ізіхейлер нижче ризик виникнення системних побічних ефектів. У пацієнта постійно під рукою повинні бути швидкодіючі інгаляційні бронходилататори, призначені для купірування нападів бронхіальної астми.

Пацієнти, які застосовують пероральні стероїди. При переході з пероральних стероїдів на Будесонід Ізіхейлер пацієнт повинен перебувати у відносно стабільному стані. Протягом 10 днів слід застосовувати високу дозу препарату Будесонід Ізіхейлер в комбінації з дозою перорального стероїду, яку застосовували раніше. Після цього пероральну дозу слід поступово знижувати, наприклад, на 2,5 мг преднізолону або еквівалента на місяць до найменшого можливого рівня. Часто застосування перорального стероїду можна повністю припинити.

Досвіду лікування пацієнтів з порушеннями печінкової та ниркової функцій немає. Оскільки будесонід виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму, можна очікувати посиленого ефекту у пацієнтів з тяжким цирозом печінки.

Керівництво по експлуатації та догляду. Інгалятор Ізіхейлер управляється потоком вдихуваного повітря. Це означає, що, коли пацієнт вдихає повітря через мундштук, лікарська речовина надходить в дихальні шляхи разом з повітрям.

1. Зняти захисний ковпачок з мундштука Ізіхейлера.

2. Струсити інгалятор 3-5 разів на вертикальному положенні.

3. Для вивільнення 1-й дози лікарського засобу помістити Ізіхейлер між великим і вказівним пльцем і одноразово натиснути на інгалятор. При натисканні буде чути клацання.

4. Зробити повний вдих, щільно обхопити мундштук губами та глибоко вдихнути, затримавши дихання на 5-10 с.

5. Якщо призначено більше 1 дози, повторити кроки 2, 3 і 4.

6. Закрити мундштук Ізіхейлера захисним ковпачком.

7. Лічильник доз на інгалятори допомагає контролювати кількість залишилися доз препарату. Лічильник перемикається через кожні 5 доз. Червона зона на лічильнику означає, що в Ізіхейлере залишилося 20 доз.

Важливо звернути увагу пацієнта на наступне.

• Необхідно уважно ознайомитися з керівництвом по експлуатації.
• Після розтину ламінованого пакету рекомендується зберігати пристрій в захисному контейнері, щоб захистити його від ударів і забезпечити надійну роботу пристрою.
• Струшувати пристрій і приводити його в дію перед кожною інгаляцій.
• У положенні сидячи або стоячи вдихати через мундштук досить активно і глибоко, щоб забезпечити надходження в бронхи оптимальної дози речовини.
• Чи не видихати через мундштук, оскільки це призведе до зниження доставлених дози. Якщо це все ж сталося, необхідно постукати інгалятором по поверхні столу або по долоні, щоб витягти порошок з мундштука, а потім повторити процедуру прийому препарату.
• Чи не приводите пристрій в дію більше 1 разу без інгаляції порошку. Якщо це все ж сталося, необхідно постукати інгалятором по поверхні столу або по долоні руки, щоб витягти порошок з мундштука, а потім повторити процедуру прийому препарату.
• Завжди надягати пилозахисний ковпачок і закривати кришку захисного контейнера після використання інгалятора, щоб запобігти випадковому розпорошення порошку з пристрою (яке може привести або до передозування, або до інгаляції недостатню кількість препарату при подальшому використанні інгалятора).
• Промивати рот водою або чистити зуби після інгаляції, щоб звести до мінімуму ризик розвитку орофарингеального кандидозу, а також захриплості голосу.
• Регулярно прочищати мундштук сухою серветкою. Для очищення можна використовувати воду, оскільки порошок гігроскопічний.
• Замінювати інгалятор Будесонід Ізіхейлер, коли на лічильнику з'являється нуль, навіть якщо всередині пристрою все ще видно кілька порошку.

Підвищена чутливість до будесоніду або лактози (яка містить невелику кількість молочних білків).

Можливі небажані реакції представлені по системам органів і розподілені по частоті розвитку: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), нечасто (≥1 / 1000 дo 1/100), рідко (≥1 / 10 000 дo 1/1000), дуже рідко (1/10 000), частота невідома (не може бути встановлена на підставі наявних даних).

Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - орофарингіальний кандидоз.

Порушення з боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості (включаючи висип, контактний дерматит, кропив'янка, ангіоневротичний і анафілактичну реакцію).

Порушення з боку ендокринної системи: рідко - гіпокортицизм, гиперкортицизм, ознаки та симптоми системного впливу кортикостероїдів, в тому числі пригнічення функції кори надниркових залоз і затримка росту.

Психічні розлади: рідко - депресія, зміна поведінки (в основному у дітей), неспокій, нервозність;

частота невідома - психомоторна гіперактивність, порушення сну, збудливість, агресивність, дратівливість, психоз.

Порушення з боку органу зору: дуже рідко - катаракта, глаукома.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель, подразнення горла; рідко - захриплість, дисфонія, бронхоспазм.

Порушення з боку травної системи: часто - утруднення ковтання.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко - свербіж, еритема, гематома.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: дуже рідко - зниження щільності кісткової тканини.

Лікування інгаляціями будесоніду може призводити до розвитку кандидозної інфекції глотки та порожнини рота. Клінічний досвід показує, що кандидозний інфекція розвивається рідше, якщо інгаляції проводити до їди та / або полоскати порожнину рота після інгаляції. У більшості випадків при цьому захворюванні ефективні місцеві протигрибкові препарати, а лікування інгаляціями будесоніду припиняти не потрібно.

При прийомі інгаляційних ГКС, особливо при тривалому застосуванні у високих дозах, можуть розвинутися системні побічні ефекти. До можливих системним побічних ефектів належать: пригнічення функції надниркових залоз, уповільнення росту у дітей та підлітків, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, катаракта, глаукома, а також схильність інфекційним захворюванням. Може бути порушена здатність адаптуватися до стресу. Проте ймовірність розвитку описаних системних побічних ефектів для інгаляційної лікарської форми будесоніду виявляється значно нижче, ніж для перорально прийнятих ГКС.

Лактоза - допоміжна речовина лікарського препарату - містить невелику кількість молочних білків, і тому може викликати алергічні реакції.

Через небезпеку затримки росту у дітей та підлітків зростання пацієнтів необхідно регулярно контролювати.

Будесонід ізіхейлер не призначений для лікування гострої задишки або астматичного статусу. для лікування цих станів потрібно інгаляція короткодіючих бронходилататорів.

Пацієнтам слід пам'ятати, що порошок для інгаляцій Будесонід Ізіхейлер - це профілактичний препарат, тому для забезпечення оптимального дії його необхідно застосовувати регулярно, навіть за відсутності симптомів БА, і не припиняти прийом різко.

У пацієнтів, яким було потрібно невідкладне лікування кортикостероїдами у високих дозах або які тривалий час проходили лікування інгаляційними кортикостероїдами в найбільших рекомендованих дозах, можливе порушення функції кори надниркових залоз. У цих пацієнтів можуть виявлятися ознаки та симптоми недостатності кори надниркових залоз під впливом стресу. Слід розглянути потребу додаткового лікування системними кортикостероїдами в стресові періоди та при проведенні планових операцій.

У пацієнтів із залежністю від перорального прийому кортикостероїдів в анамнезі, зумовленої тривалою терапією системними кортикостероїдами, розвивається порушення функції кори надниркових залоз. Для її відновлення після лікування пероральними кортикостероїдами може знадобитися чимало часу, і тому при перекладі пацієнтів із залежністю з пероральних кортикостероїдів на будесонид може протягом досить тривалого часу зберігатися ризик порушення функції кори надниркових залоз. У таких випадках потрібно регулярно проводити контроль функції системи «гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз».

При перекладі з перорального прийому на інгаляції будесоніду можливий розвиток симптомів, які раніше придушувалися системною терапією ГКС, наприклад симптомів алергічного риніту, екземи, м'язової і суглобного болю. Для купірування таких симптомів, крім терапії, необхідно використовувати специфічні методи лікування.

У деяких пацієнтів можливо неспецифічне розвиток загального нездужання через скасування системного прийому кортикостероїдів, незважаючи на збереження або навіть поліпшення дихальної функції. У таких випадках пацієнтам слід настійно рекомендувати продовжувати застосування інгаляцій будесоніду і скасувати пероральний прийом кортикостероїдів, незважаючи на наявність клінічних показань до скасування інгаляцій, наприклад симптомів, що свідчать про наявність недостатності кори надниркових залоз.

Як і при інших методах інгаляційної терапії, може розвинутися парадоксальний бронхоспазм, який проявляється негайним посиленням свистячих хрипів і задишки після інгаляції дози препарату. Парадоксальний бронхоспазм купіруют швидкодіючими інгаляційними бронходилататорами, причому лікування слід проводити негайно. Слід негайно скасувати будесонид, провести обстеження пацієнта і при необхідності призначити альтернативні методи лікування.

Якщо незважаючи на належний контроль лікування виник епізод гострого диспное, потрібно застосувати швидкодіючий інгаляційний бронходилататор і переглянути призначене лікування. У випадках коли симптоми БА не вдається належним чином контролювати незважаючи на максимальну дозу інгаляційних кортикостероїдів, пацієнтам, можливо, потрібен короткочасний курс системних кортикостероїдів. У таких ситуаціях терапію інгаляційними кортикостероїдами потрібно доповнити препаратами системної дії.

Системні ефекти прийому інгаляційних кортикостероїдів можуть виникати, зокрема, при призначенні високих доз на тривалий період, проте вони набагато менш вірогідні, ніж наслідки прийому пероральних кортикостероїдів. До можливих системних ефектів відносяться синдром Кушинга, кушингоїдного зовнішність, адренального супрессия, затримка росту у дітей та підлітків, зниження мінеральної щільності кістки, катаракта, глаукома і набагато рідше - різні психологічні та поведінкові відхилення, включаючи психомоторну гіперактивність, порушення сну, тривогу, депресію або агресивність (особливо у дітей).

Тому важливо, щоб доза інгаляційного кортикостероїду була доведена до мінімального рівня, при якому зберігається ефективність контролю БА.

У дітей, які отримують тривалу терапію інгаляційними кортикостероїдами, рекомендується регулярно вимірювати ріст. Якщо зростання сповільнюється, слід переглянути схему лікування з метою зниження дози інгаляційного кортикостероїду до мінімальної можливої, яка забезпечує ефективний контроль БА. Крім того, необхідно направити пацієнта до педіатра-пульмонолога.

У період терапії інгаляційними кортикостероїдами може виникати оральний кандидоз. З метою зниження ризику розвитку орального кандидозу і захриплості пацієнтам потрібно ретельно полоскати порожнину рота або чистити зуби після кожного прийому інгаляційного кортикостероїду. Оральний кандидоз може вимагати лікування належними протигрибковими препаратами, а деяким пацієнтам, можливо, навіть буде потрібно припинити лікування інгаляційними кортикостероїдами.

Загострення клінічних проявів БА може бути обумовлено гострими бактеріальними інфекціями дихальних шляхів, і при цьому може знадобитися лікування відповідними антибіотиками. У таких випадках іноді може бути необхідним збільшення дози інгаляційного будесоніду і проведення короткого курсу терапії кортикостероїдами перорально. Як невідкладної терапії для купірування гострих нападів астми слід застосовувати швидкодіючі інгаляційні бронходилататори.

Перед початком терапії препаратом Будесонід Ізіхейлер пацієнтам з активною або неактивної форми туберкульозу легень необхідно провести спеціальні адекватні специфічні лікувальні заходи для забезпечення контролю цього захворювання. Аналогічно пацієнтам з грибковими, вірусними або іншими інфекціями дихальних шляхів необхідно забезпечити ретельний нагляд і специфічну терапію і використовувати інгалятор Будесонід Ізіхейлер тільки у випадках, коли забезпечена адекватна терапія цих інфекцій.

Пацієнти з надмірною секрецією слизу в дихальних шляхах може знадобитися короткий курс терапії кортикостероїдами перорально.

Порушення функції печінки негативно впливає на виведення кортикостероїдів, знижуючи швидкість виведення та підвищуючи системний вплив, тому у таких пацієнтів слід регулярно контролювати функцію системи «гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз».

Слід уникати одночасного прийому кетоконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ і інших потужних інгібіторів ферменту CYP 3A4. Якщо це неможливо, інтервали між прийомами взаємодіючих препаратів повинні бути максимальними.

Пацієнтам з рідкісними спадковими синдромами непереносимості лактози, недостатності лактази (синдром Лаппа) або порушенням всмоктування глюкози та галактози цей препарат приймати не можна.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Результати великого проспективного епідеміологічного дослідження і світовий досвід післяреєстраційного застосування свідчать про те, що інгаляційний будесонід, що приймається під час вагітності, не має шкідливого впливу на здоров'я плоду / новонародженої. У період вагітності слід застосовувати найменшу ефективну дозу будесоніду, враховуючи при цьому ризик погіршення астматичного стану.

Період годування груддю. Будесонід виділяється в грудне молоко. Можливість застосування жінками, які годують груддю, слід розглядати в разі, якщо очікувана користь для жінки перевищує будь-який можливий ризик для дитини.

Діти. Не застосовувати у дітей віком до 5 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не впливає.

Метаболізм будесоніду, в першу чергу, опосередковується ізоферментом cyp 3a4. тому інгібітори цього ферменту, наприклад ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, циклоспорин, етинілестрадіол і тролеандоміцин, можуть в кілька разів підвищити системний ефект будесоніду.

При коротких курсах терапії (1-2 тижнів) це підвищення має невелике клінічне значення, але при тривалому прийомі його слід враховувати.

Оскільки відсутні дані щодо забезпечення необхідного дозування в подібних випадках, то комбінації зазначених препаратів з будесонидом слід уникати. Якщо це неможливо, слід максимально збільшити інтервал між прийомом цих лікарських засобів і розглянути питання про зниження дози будесоніду.

Обмежені дані свідчать про суттєве підвищення рівня будесоніду в плазмі крові (в середньому в 4 рази) при одноразовому застосуванні будесоніду у високих дозах інгаляційно (1000 мкг) у поєднанні з ітраконазолом 200 мг. Підвищення концентрації кортикостероїдів в плазмі крові та посилення їх дії відзначали у жінок, яким одночасно з кортикостероїдами призначали естрогени та стероїдні контрацептиви, однак ніякого ефекту не зафіксовано при терапії будесонидом і супутньому прийомі комбінованих пероральних протизаплідних препаратів в низьких дозах.

Через можливість пригнічення функції надниркових залоз тест із стимуляцією АКТГ при діагностиці гіпофізарної недостатності може дати помилкові результати (низькі значення).

Симптоми. частота гострих токсичних реакцій на будесонид низька. при тривалому застосуванні препарату в надмірно високих дозах можуть виникати системні реакції на ГКС, такі як підвищення чутливості до інфекцій, розвиток гіперкортицизму та пригнічення надниркових залоз. може спостерігатися атрофія кори надниркових залоз і погіршуватися здатність адаптуватися до стресу.

Лікарська терапія при передозуванні препарату. При гострому передозуванні, навіть при надмірних дозах, клінічні проблеми не очікуються. Лікування інгаляціями будесоніду слід продовжувати в дозі, що рекомендується для контролю перебігу БА. Функція «гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз» відновлюється через кілька днів.

У стресових ситуаціях в якості запобіжного заходу може знадобитися призначення кортикостероїдів (наприклад гідрокортизону у високих дозах). Пацієнтів з атрофією кори надниркових залоз вважають стероїдозалежними та до досягнення стабілізації стану підбирають їм адекватну підтримуючу терапію системним ГКС.

До розкриття ламінованого пакета препарат не вимагає спеціальних умов зберігання.

Після розтину ламінованого пакета зберігати при температурі не вище 30 °C в захищеному від вологи місці.

діюча речовина: будесонід;

1 доза містить будесоніду 200 мкг;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Порошок для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Інші інгаляційні засоби, що застосовуються для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Глюкокортикоїди. Код ATХ R03B A02.

Фармакодинаміка

Будесонід – це глюкокортикостероїд із сильною місцевою протизапальною дією.

Місцевий протизапальний ефект.

Точний механізм дії глюкокортикостероїдів при лікуванні бронхіальної астми остаточно не з’ясований. Ймовірно, важливе значення може мати протизапальна дія, така як інгібування вивільнення медіаторів запалення та інгібування опосередкованої цитокінами імунної відповіді.

Настання ефекту.

Після разової дози будесоніду, що вводиться шляхом інгаляції у ротову порожнину за допомогою інгалятора сухого порошку, покращення функції легень досягається протягом кількох годин. Було показано, що після терапевтичного використання будесоніду, що вводиться шляхом інгаляції у ротову порожнину за допомогою інгалятора сухого порошку, покращення функції легенів настає впродовж 2 днів після початку лікування, хоча для досягнення максимального ефекту може бути потрібно до 4 тижнів.

Реактивність дихальних шляхів

Було також показано, що будесонід знижує реактивність дихальних шляхів до гістаміну і метахоліну у гіперреактивних пацієнтів.

Бронхіальна астма фізичного напруження

Інгаляційний будесонід ефективно використовується для профілактики бронхіальної астми фізичного напруження.

Функція «гіпоталамус - гіпофіз - кора надниркових залоз»

Дослідження за участю здорових добровольців показало залежний від дози вплив препарату Будесонід Ізіхейлер на рівень кортизолу у плазмі крові і сечі. У разі застосування в рекомендованих дозах будесонід виявляє менший вплив на функцію кори надниркових залоз, ніж преднізолон у дозі 10 мг, що було продемонстровано АКТГ-тестами.

Діти

Обмежені дані тривалих досліджень свідчать про те, що більшість дітей і підлітків, які проходили лікування інгаляційним будесонідом, зрештою досягали очікуваного для дорослих росту. Однак при цьому спостерігалося початкове незначне тимчасове сповільнення росту (приблизно на 1 см). Загалом це відбувається протягом першого року лікування.

Були проведені обстеження за допомогою щілинних ламп 157 дітей віком 5-16 років, які отримували середню добову дозу 504 мкг протягом 3-6 років. Результати були зіставлені з результатами у 111 дітей з бронхіальною астмою тієї ж вікової категорії. Інгаляційний будесонід не був пов'язаний з підвищеною частотою виникнення задньої субкапсулярної катаракти.

Фармакокінетика

Активність препарату Будесонід Ізіхейлер визначається вихідною активною речовиною – будесонідом, який являє собою суміш двох епімерів (22R і 22S). У дослідженнях афінності глюкокортикоїдних рецепторів форма 22R має вдвічі більшу активність, ніж епімер 22S. Ці дві форми будесоніду не піддаються взаємному перетворенню. Кінцевий період напіввиведення для обох епімерів однаковий (2-3 години). У хворих на бронхіальну астму приблизно 15-25 % дози будесоніду, що застосовується за допомогою інгалятора Ізіхейлер, досягає легенів. Найбільша частка препарату затримується у ротоглотці і проковтується, якщо не прополоскати рот після інгаляції.

Абсорбція

Після перорального застосування будесоніду пікова концентрація у плазмі досягається приблизно через 1-2 години, а абсолютна системна біодоступність становить 6-13 %. У плазмі 85-95 % будесоніду зв’язується з білками. Після інгаляції пікова концентрація у плазмі досягається приблизно через 30 хвилини. Більша частина будесоніду, що доставляється у легені, всмоктується у системний кровообіг.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 3 л/кг. Зв’язування з протеїнами плазми становить приблизно 85-90 %.

Метаболізм та виведення

Будесонід виводиться в основному шляхом метаболізму. Будесонід швидко і у значній мірі метаболізується у печінці системою цитохрому P4503A4 з утворенням двох основних метаболітів. Кортикостероїдна активність цих метаболітів in vitro менше 1 % активності вихідної сполуки. Спостерігалася незначна метаболічна інактивація в легенях і сироватці крові людини.

Будесонід екскретується з сечею і калом у формі кон’югованих і некон’югованих метаболітів.

Лінійність

Фармакокінетика будесоніду є пропорційною дозі відносно дозування.

Діти

У дітей віком 4-6 років з бронхіальною астмою системний кліренс будесоніду приблизно 0,5 л/хв. На 1 кг маси тіла у дітей кліренс приблизно на 50 % більший, ніж у дорослих. У дітей з бронхіальною астмою кінцевий період напіввиведення будесоніду після інгаляції становить близько 2,3 години. Це приблизно те ж саме, що і у здорових дорослих.

Окремі групи пацієнтів

У пацієнтів із захворюваннями печінки ступінь біодоступності будесоніду може зростати.

Персистуюча астма легкого, помірного і важкого перебігу.

Будесонід Ізіхейлер не підходить для лікування гострих нападів астми.

Підвищена чутливість до будесоніду чи лактози (яка містить невелику кількість молочних білків).

Метаболізм будесоніду, в першу чергу опосередковується ізоферментом CYP3A4. Тому інгібітори цього ферменту, наприклад ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, циклоспорин, етинілестрадіол і тролеандоміцин, можуть у кілька разів підвищити системний ефект будесоніду.

При коротких курсах терапії (1-2 тижні) це підвищення має невелике клінічне значення, але при тривалому прийомі його слід враховувати.

Оскільки відсутні дані щодо забезпечення потрібного дозування в подібних випадках, то комбінації зазначених препаратів з будесонідом слід уникати. Якщо це неможливо, слід максимально збільшити інтервал між прийомом цих лікарських засобів і розглянути питання про зменшення дози будесоніду.

Обмежені дані свідчать про суттєве підвищення рівня будесоніду в плазмі крові (в середньому в чотири рази) при одноразовому застосуванні високих доз будесоніду інгаляційно (1000 мкг) сумісно з ітраконазолом 200 мг.

Підвищення концентрації кортикостероїдів у плазмі крові і посилення їхньої дії спостерігалося у жінок, яким одночасно із кортикостероїдами призначали естрогени і стероїдні контрацептиви, однак жодного ефекту не спостерігалося при терапії будесонідом і супутньому прийомі низьких доз комбінованих пероральних протизаплідних препаратів.

Через можливість пригнічення функції надниркових залоз тест зі стимуляцією АКТГ при діагностиці гіпофізарної недостатності може дати помилкові результати (низькі значення).

Будесонід Ізіхейлер не призначений для лікування гострої задишки або астматичного статусу. Для лікування цих станів потрібна інгаляція короткодіючих бронходилататорів.

Пацієнтам слід пам’ятати, що порошок для інгаляцій Будесонід Ізіхейлер – це профілактичний препарат, тому для забезпечення оптимальної дії його необхідно застосовувати регулярно, навіть під час відсутності симптомів бронхіальної астми, і не припиняти прийом різко.

У пацієнтів, які потрібували невідкладного лікування високими дозами кортикостероїдів або які тривалий час проходили лікування найбільшими рекомендованими дозами інгаляційних кортикостероїдів, можливе порушення функції кори надниркових залоз. У цих пацієнтів можуть проявлятися ознаки і симптоми недостатності кори надниркових залоз під впливом стресу. Слід розглянути потребу в додатковому лікуванні системними кортикостероїдами у стресові періоди і при проведенні планових операцій.

У пацієнтів із залежністю від перорального прийому кортикостероїдів в анамнезі, яка обумовлена тривалою терапією системними кортикостероїдами, розвивається порушення функції кори надниркових залоз. Для її відновлення після лікування пероральними кортикостероїдами може бути потрібен значний час, і тому при переведенні пацієнтів із залежністю від пероральних кортикостероїдів на будесонід може протягом досить тривалого часу зберігатися ризик порушення функції кори надниркових залоз. У таких випадках потрібно регулярно проводити контроль функції системи «гіпоталамус – гіпофіз – кора надниркових залоз».

При переведенні з прийому перорально на інгаляції будесоніду можливий розвиток симптомів, які раніше пригнічувалися системною терапією глюкокортикостероїдами, наприклад симптомів алергійного риніту, екземи, м’язових і суглобних болів. Для купірування таких симптомів, окрім терапії, потрібно застосовувати специфічні методи їх лікування.

У деяких пацієнтів можливий неспецифічний розвиток загального нездужання через відміну системного прийому кортикостероїдів, незважаючи на збереження або навіть поліпшення дихальної функції. У таких випадках пацієнтам слід настійно рекомендувати продовжувати застосування інгаляцій будесоніду і відмінити пероральний прийом кортикостероїдів, незважаючи на наявність клінічних показань до відміни інгаляцій, наприклад симптомів, що свідчать про наявність недостатності кори надниркових залоз.

Як і при інших методах інгаляційної терапії, може розвинутися парадоксальний бронхоспазм, що проявляється негайним посиленням свистячих хрипів і задишки після інгаляції дози препарату. Парадоксальний бронхоспазм купірують швидкодіючими інгаляційними бронходилататорами, причому лікування слід проводити негайно. Слід негайно скасувати будесонід, провести обстеження пацієнта і у разі необхідності призначити альтернативні методи лікування.

Якщо незважаючи на належний контроль лікування виник епізод гострого диспное, потрібно застосувати швидкодіючий інгаляційний бронходилататор і переглянути призначене лікування. У разі коли симптоми астми не вдається належним чином контролювати незважаючи на максимальну дозу інгаляційних кортикостероїдів, пацієнтам, можливо, потрібен короткочасний курс системних кортикостероїдів. У таких ситуаціях терапію інгаляційними кортикостероїдами слід доповнити препаратами системної дії.

Системні ефекти прийому інгаляційних кортикостероїдів можуть спостерігатися, зокрема, при призначенні високих доз на тривалий період часу, однак вони набагато менш ймовірні, ніж наслідки прийому пероральних кортикостероїдів. Серед можливих системних ефектів синдром Кушинга, кушингоїдна зовнішність, адренальна супресія, затримка росту у дітей і підлітків, зменшення мінеральної щільності кісток, катаракта, глаукома і, набагато рідше, різні психологічні та поведінкові відхилення, включаючи психомоторну гіперактивність, порушення сну, тривогу, депресію або агресивність (особливо у дітей).

Тому важливо, щоб доза інгаляційного кортикостероїду була доведена до мінімального рівня, при якому зберігається ефективність контролю астми.

У дітей, що одержують тривалу терапію інгаляційними кортикостероїдами, рекомендується регулярно вимірювати зріст. Якщо ріст уповільнюється, слід переглянути схему лікування з метою зниження дози інгаляційного кортикостероїду до мінімальної можливої, що забезпечує ефективний контроль за перебігом бронхіальної астми. Крім того, необхідно направити пацієнта до педіатра-пульмонолога.

У період терапії інгаляційними кортикостероїдами може спостерігатися оральний кандидоз. З метою зменшення ризику розвитку орального кандидозу і захриплості пацієнтам потрібно ретельно полоскати порожнину рота або чистити зуби після кожного прийому інгаляційного кортикостероїду. Оральний кандидоз може потребувати лікування належними протигрибковими препаратами, а деяким пацієнтам, можливо, навіть потрібно буде припинити лікування інгаляційними кортикостероїдами.

Загострення клінічних проявів бронхіальної астми може бути обумовлено гострими бактеріальними інфекціями дихальних шляхів, і при цьому може бути потрібне лікування відповідними антибіотиками. У таких випадках іноді може виникнути потреба у підвищенні дози інгаляційного будесоніду і проведенні короткого курсу терапії кортикостероїдами перорально. Як невідкладну терапію для купірування гострих нападів бронхіальної астми слід застосовувати швидкодіючі інгаляційні бронходилататори.

Перед початком терапії препаратом Будесонід Ізіхейлер пацієнтам з активною або неактивною формою туберкульозу легенів необхідно провести спеціальні адекватні специфічні лікувальні заходи для забезпечення контролю цього захворювання. Аналогічно пацієнтам із грибковими, вірусними або іншими інфекціями дихальних шляхів необхідно забезпечити ретельне спостереження і специфічну терапію та використовувати інгалятор Будесонід Ізіхейлер тільки у разі, коли забезпечена адекватна терапія цих інфекцій.

Пацієнтам з надлишковою секрецією слизу в дихальних шляхах може бути потрібен короткий курс терапії кортикостероїдами перорально.

Порушення функції печінки негативно впливає на виведення кортикостероїдів, знижуючи швидкість виведення і підвищуючи системну дію, тому у таких пацієнтів слід регулярно контролювати функцію системи «гіпоталамус – гіпофіз – кора надниркових залоз».

Слід уникати одночасного прийому кетоконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ та інших потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4. Якщо це неможливо, інтервали між прийомами взаємодіючих препаратів повинні бути максимальними.

Пацієнтам з рідкісними спадковими синдромами непереносимості лактози, недостатності лактази (синдром Лаппа) або порушення всмоктування глюкози і галактози цей препарат приймати не можна.

Вагітність.

Результати великого проспективного епідеміологічного дослідження і світовий досвід постреєстраційного застосування свідчать про те, що інгаляційний будесонід, що приймається під час вагітності, не має шкідливого впливу на здоров'я плода/новонародженого.

Під час вагітності слід застосовувати найменшу ефективну дозу будесоніду, враховуючи при цьому ризик погіршення астматичного стану.

Період годування груддю.

Будесонід виділяється у грудне молоко. Можливість застосування жінками, які годують груддю, слід розглядати у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує будь-який можливий ризик для дитини.

Не впливає.

інгаляційно. Для забезпечення оптимальної відповіді на лікування порошок для інгаляцій Будесонід Ізіхейлер слід застосовувати регулярно. Терапевтичний ефект настає через кілька днів після початку прийому і досягає максимуму через кілька тижнів лікування.

При переведенні пацієнта на Будесонід Ізіхейлер з інших інгаляторів схему лікування потрібно підбирати індивідуально. При цьому слід враховувати попередню активну речовину, дозування і спосіб застосування лікарського засобу.

Бронхіальна астма

Дозування препарату Будесонід Ізіхейлер слід підбирати індивідуально.

Доза завжди має бути знижена до мінімальної, необхідної для забезпечення ефективного контролю перебігу бронхіальної астми.

Дозування двічі на добу

Дорослі (у тому числі літні пацієнти) і підлітки віком від 12 років: на початку терапії, при тяжкому перебігу астми, при зниженні дози або при відміні пероральних глюкокортикостероїдів доза становить 200-1600 мкг на добу, розподілена на 2 інгаляції.

Легкий або помірний перебіг астми: доза становить 200-800 мкг на добу, розподілена на 2 інгаляції У періоди тяжкого перебігу астми добова доза може бути збільшена до 1600 мкг, розподілена на 2 інгаляції.

Діти віком 5-12 років: доза становить 200-800 мкг на добу, розподілена на 2 інгаляції. У періоди тяжкого перебігу астми добову дозу можна збільшити до 800 мкг.

Дозування один раз на добу

Дорослі (у тому числі літні пацієнти) і підлітки віком від 12 років: доза становить 200-800 мкг на добу при бронхіальній астмі легкого і помірного перебігу у пацієнтів, які раніше не отримували інгаляційні глюкокортикостероїди.

Пацієнтам, у яких перебіг захворювання вже контролювався інгаляційними стероїдами (наприклад будесонідом або беклометазону дипропіонатом), що призначаються двічі на добу, дозу можна збільшити до 800 мкг на добу.

Діти віком 5-12 років: доза становить 200-400 мкг на добу при бронхіальній астмі легкого і помірного перебігу у пацієнтів, які раніше не отримували інгаляційні глюкокортикостероїди або у яких перебіг захворювання вже контролювався інгаляційними стероїдами (наприклад будесонідом або беклометазону дипропіонатом), що призначаються двічі на добу.

Пацієнта потрібно переводити на інгаляції препарату один раз у добу в тій же добовій дозі (враховуючи особливості препарату і спосіб введення). Після цього дозу потрібно знизити до мінімальної, необхідної для забезпечення ефективного контролю перебігу бронхіальної астми. Пацієнтів слід навчити приймати препарат один раз на добу ввечері. Важливо, щоб прийом препарату був постійним і проводився в один і той же час щовечора.

Даних для вироблення рекомендацій з переведення пацієнтів, які раніше не отримували інгаляційні глюкокортикостероїди, на інгаляції препаратом Будесонід Ізіхейлер один раз на добу недостатньо.

Пацієнтам, які одержують препарат один раз на добу, слід рекомендувати при погіршенні перебігу бронхіальної астми (наприклад при підвищенні частоти застосування бронходилататорів або при збереженні симптомів з боку органів дихання) подвоювати дозу кортикостероїдів, які вони приймають, шляхом переходу на їх інгаляції двічі на добу. При цьому пацієнтам слід рекомендувати якомога швидше звернутися до лікаря.

При лікуванні пацієнтів, для яких є бажаним підвищений терапевтичний ефект, зазвичай слід надавати перевагу збільшенню дози препарату Будесонід Ізіхейлер, ніж комбінованій терапії з пероральними кортикостероїдами, оскільки при застосуванні препарату Будесонід Ізіхейлер менший ризик виникнення системних побічних ефектів.

У пацієнта постійно під рукою повинні бути швидкодіючі інгаляційні бронходилататори, призначені для купрування нападів бронхіальної астми.

Пацієнти, які застосовують пероральні стероїди

При переході з пероральних стероїдів на Будесонід Ізіхейлер пацієнт має бути у відносно стабільному стані. Протягом 10 днів слід застосовувати високу дозу препарату Будесонід Ізіхейлер у комбінації з дозою перорального стероїду, яку застосовували раніше. Після цього пероральну дозу слід поступово зменшувати, наприклад, на 2,5 мг преднізолону або еквіваленту на місяць до найменшого можливого рівня. Часто застосування перорального стероїду можна повністю припинити.

Досвіду лікування пацієнтів з порушеннями печінкової та ниркової функцій немає. Оскільки будесонід виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму, можна очікувати посиленого ефекту у пацієнтів з тяжким цирозом печінки.

Важливо звернути увагу пацієнта на таке:

• Уважно ознайомтеся з інструкцією щодо використання.
• Після розкриття ламінованого пакета рекомендується зберігати пристрій у захисному контейнері, щоб захистити його від ударів і забезпечити надійну роботу пристрою.
• Струшувати пристрій і приводити його в дію перед кожною інгаляцією.
• У положенні сидячи або стоячи вдихати через мундштук досить активно і глибоко, щоб забезпечити надходження в легені оптимальної дози речовини.
• Не видихати через мундштук, оскільки це призведе до зниження доставленої дози. Якщо це все-таки трапилося, необхідно постукати інгалятором по поверхні столу або по долоні руки, щоб видалити порошок з мундштука, а потім повторити процедуру прийому препарату.
• Не приводити пристрій в дію більше одного разу без інгаляції порошку. Якщо це все-таки трапилося, пацієнту необхідно постукати інгалятором по поверхні столу або по долоні руки, щоб видалити порошок з мундштука, а потім повторити процедуру прийому препарату.
• Завжди надягати пилозахисний ковпачок і закривати кришку захисного контейнера після використання інгалятора, щоб запобігти випадковому розпиленню порошку із пристрою (яке може призвести або до передозування, або до інгаляції недостатньої кількості препарату при наступному використанні інгалятора).
• Промивати рот водою або чистити зуби після інгаляції, щоб звести до мінімуму ризик розвитку орофарингеального кандидозу і хрипоти.
• Регулярно прочищати мундштук сухою серветкою. Для очищення не можна використовувати воду, оскільки порошок гігроскопічний.
• Заміняти інгалятор Будесонід Ізіхейлер, коли на лічильнику з’являється нуль, навіть якщо всередині пристрою все ще видно певну кількість порошку.

Діти.

Не застосовувати дітям віком до 5 років.

Симптоми передозування.

Частота гострих токсичних реакцій на будесонід низька. При тривалому застосуванні надмірно високих доз препарату можуть розвиватися системні реакції на глюкокортикостероїди, такі як підвищення чутливості до інфекцій, розвиток гіперкортицизму і пригнічення функції надниркових залоз. Може спостерігатися атрофія кори надниркових залоз і погіршуватися здатність адаптуватися до стресу.

Лікарська терапія при передозуванні препарату.

При гострому передозуванні, навіть при надмірних дозах, клінічних проблем не очікується. Лікування інгаляціями будесоніду слід продовжувати у дозі, що рекомендується для контролю за перебігом бронхіальної астми. Функція «гіпоталамус – гіпофіз – кора надниркових залоз» відновлюється через кілька днів.

У стресових ситуаціях як запобіжний захід може бути потрібне призначення кортикостероїдів (наприклад високих доз гідрокортизону). Пацієнтів з атрофією кори надниркових залоз вважають стероїдозалежними і до досягнення стабілізації стану підбирають їм адекватну підтримуючу терапію системним кортикостероїдом.

Можливі небажані реакції представлені за системами органів і розподілені за частотою розвитку: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 дo <1/100), рідко (≥1/10000 дo <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна встановити з наявних даних).

Інфекційні і паразитарні захворювання

Часто: орофарингеальний кандидоз.

Порушення з боку імунної системи.

Рідко: реакції гіперчутливості (у тому числі висип, контактний дерматит, кропив'янка, ангіоневротичний набряк і анафілактична реакція).

Порушення з боку ендокринної системи.

Рідко: гіпокортицизм, гіперкортицизм, ознаки і симптоми системного впливу кортикостероїдів, у тому числі пригнічення функції кори надниркових залоз і затримка росту.

Психічні розлади.

Рідко: депресія, зміни поведінки (переважно у дітей), занепокоєння, нервозність.

Частота невідома: психомоторна гіперактивність, порушення сну, збудливість, агресивність, дратівливість, психоз.

Порушення з боку органів зору.

Дуже рідко: катаракта, глаукома.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння.

Часто: кашель, подразнення горла.

Рідко: захриплість, дисфонія, бронхоспазм.

Порушення з боку кишково-шлункового тракту.

Часто: утруднення ковтання.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Рідко: свербіж, еритема, гематома.

Порушення з боку скелетно-м’язової і з’єднувальної тканини.

Дуже рідко: зниження щільності кісткової тканини.

Лікування інгаляціями будесоніду може призводити до розвитку кандидозної інфекції глотки і порожнини рота. Клінічний досвід показує, що кандидозна інфекція розвивається рідше, якщо інгаляції проводити до їди і/або полоскати порожнину рота після інгаляції. У більшості випадків при цьому захворюванні ефективні місцеві протигрибкові препарати, а лікування інгаляціями будесоніду припиняти не потрібно.

При прийомі інгаляційних кортикостероїдів, особливо при тривалому застосуванні високих доз, можуть розвитися системні побічні ефекти. До можливих системних побічних ефектів належать: пригнічення функції надниркових залоз, уповільнення росту у дітей і підлітків, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, катаракта, глаукома, а також схильність до інфекційних захворювань. Може бути порушена здатність адаптуватися до стресу. Проте ймовірність розвитку описаних системних побічних ефектів для інгаляційної лікарської форми будесоніду виявляється значно нижчою, ніж для пероральних кортикостероїдів.

Лактоза – допоміжна речовина лікарського засобу – містить невелику кількість молочних білків, тому може викликати алергійні реакції.

Через небезпеку затримки росту у дітей і підлітків, зріст пацієнтів необхідно регулярно контролювати.

3 роки в ламінованому пакеті.

Використати протягом 6 місяців після розкриття ламінованого пакета.

До розкриття ламінованого пакета препарат не потребує спеціальних умов зберігання.

Після розкриття ламінованого пакета зберiгати при температурi не вище 30 °C в захищеному від вологи місці.

По 200 доз (200 мкг/доза) в інгаляторі з захисним ковпачком у ламінованому пакеті. По 1 ламінованому пакету в картонній коробці.

По 200 доз (200 мкг/доза) в інгаляторі з захисним ковпачком у ламінованому пакеті. По 1 ламінованому пакету та захисному контейнеру для інгалятора в картонній коробці.

За рецептом.

Оріон Корпорейшн/Orion Corporation.

Адреса

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.