Дифлюзол капсули по 150 мг блістер 1 шт

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол - протигрибковий засіб класу триазолів - потужний і селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментам Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50 мг/добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг/добу не робить клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

У дослідженні взаємодії з антипірином продемонстровано, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, найбільш часто виявляються (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei до нього резистентний.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв'язок фармакокінетики та фармакодинамічних властивостей

Згідно з результатами досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальної інгібуючої концентрацією (МІК) і ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida. Згідно з результатами клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1: 1). Також існує пряма, але недостатня зв'язок між AUC або дозою і позитивним клінічним відповіддю на лікування орального кандидозу і в меншій мірі - кандидемії. Лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, менш задовільно.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo і в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. іншими, ніж C. albicans, видами, які часто нечутливі до флуконазолу (наприклад C. krusei). Для лікування в таких випадках слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика. Фармакокінетичнівластивості флуконазолу подібні при в / в і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при в / в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. C _max в плазмі крові досягається через 0,5-1,5 год після прийому препарату. Концентрація в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні в 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Ступінь зв'язування з білками плазми крові низька (11-12%).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень препарату у слині та мокротинні подібний концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують такі в плазмі крові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування склала 73 мкг / г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг / г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування склала 23,4 мкг / г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг / г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 міс застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг / г у здорових добровольців і 1,8 мкг / г - при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався в зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначно. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, тільки 11% флуконазолу виводиться з сечею в зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2C9 та 3A4, а також інгібітором ферменту CYP 2C19.

Виведення. Т _½ флуконазолу з плазми крові становить близько 30 год. Бо`льшая частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози знаходять у сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не визначають.

Тривалий Т _½ з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз в тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 20 мл/хв) Т _½ збільшується з 30 до 98 год. Тому цієї категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, в меншій мірі - шляхом інтраперітонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові на 50%.

Пацієнти похилого віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів похилого віку, очевидно, залежать від параметрів функції нирок.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія недоречна. кандидозний баланіт, коли місцева терапія недоречна.

Капсули слід ковтати цілими. прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі. Препарат приймати перорально в дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти похилого віку. При відсутності ознак порушення функції нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.

Порушення функції нирок. Флуконазол виводиться в основному з сечею в незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні препарату коригувати дозу даної категорії пацієнтів немає необхідності.

Порушення функції печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу у цій категорії пацієнтів недостатньо.

Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-яким з допоміжних речовин препарату;

одночасне застосування флуконазолу та терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу і вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування);

одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Найчастіше (1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний, абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АЛТ, АСТ і ЛФ крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 і 1/10), нечасто (≥1 / 1000 і 1/100), рідко (≥1 / 10 000 і 1/1000), дуже рідко (1/10 000) і частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія; рідко - агранулоцитоз, лекопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко - анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто - зниження апетиту; рідко - гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення: нечасто - безсоння, сонливість.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - судоми, запаморочення, парестезії, порушення смакових відчуттів; рідко - тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто - вертиго.

З боку серця: рідко - пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует», подовження інтервалу Q-T.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - біль в черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто - запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади: часто - підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ; нечасто - холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко - печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцеллюлярное поразку.

З боку шкіри та підшкірної тканини: часто - висип; нечасто - свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто- міалгія.

Загальні розлади та реакції в місці введення: нечасто - підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

Діти. Частота і характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів в ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.

Дерматофітіях. згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не є більш ефективним в порівнянні з грізеовульфіном і його загальний показник ефективності становить 20%. тому флуконазол не слід застосовувати для лікування при дерматофітії.

Кріптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування при кріптококозе інших локалізацій (наприклад легеневого кріптококоза і кріптококоза шкіри) недостатньо, тому рекомендацій з приводу режиму дозування для лікування при таких захворюваннях немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування при інших формах ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо, тому рекомендацій з приводу режиму дозування для лікування при таких захворюваннях немає.

Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. Спосіб застосування).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флоконазола асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином в осіб з важкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювалося із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі та віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

Пацієнти, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельне спостереження щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювота і жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, в тому числі та флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу Q-T на ЕКГ. Дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з важкими захворюваннями при наявності багатьох факторів ризику (структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q-T).

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмії. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами, що спричиняють подовження інтервалу Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3A4 і викликає подовження інтервалу Q-T при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрина і флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висип, якою можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивної / системної грибкової інфекцією з'являється висип на шкірі, його стан здоров'я вимагає ретельного спостереження, а в разі розвитку бульозної висипки або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактоїдних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом здоров'я пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол і препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, 2C19 та 3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом здоров'я пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину і флуконазолу в дозі 400 мг/добу.

Період вагітності та годування груддю. Дані, отримані при одноразовому або повторному застосуванні флуконазолу в звичайних дозах (200 мг/добу) у декількох сотень вагітних в I триместр, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджених патологіях у новонароджених (включаючи брадіфренія, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім'ячка, викривлення стегна, плечелоктевой синостоз), матері яких застосовували флуконазол у високих дозах (400-800 мг/добу) протягом, принаймні, ≥ 3 міс для лікування при кокцідіоідозе. Зв'язок між застосуванням флуконазолу і цими випадками не встановлена.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати флуконазол в звичайних дозах і короткострокові курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати флуконазол у високих дозах і / або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування при інфекціях, потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає концентрації нижче, ніж в плазмі крові. Годування грудьми можна продовжувати після одноразового застосування звичайної дози флуконазолу, яка становить ≤200 мг.

Грудне вигодовування не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні флуконазолу в високих дозах.

Діти. Ефективність та безпечність застосування препарату для лікування при генітальних кандидозах у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу у дітей. При наявності гострої необхідності застосування препарату у підлітків (12-17 років) слід застосовувати його в звичайних дозах для дорослих.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень впливу препарату Рятівник на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводились. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, в тому числі про пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует» у пацієнтів, одночасно застосовували флуконазол і цизаприд. Результати досліджень свідчили, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі крові та до подовження інтервалу Q-T. Одночасне застосування флуконазолу і цизаприду протипоказано (див. Побічна дія).

Терфенадин через випадки розвитку важкої аритмії, викликаних подовженням інтервалу Q-T у пацієнтів, які отримували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, проведені дослідження взаємодії цих препаратів. В ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q-T. Інше дослідження застосування препарату у дозі 400 і 800 мг/добу продемонструвало, що застосування препарату у дозі ≥400 мг/добу значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі ≥400 мг з терфенадином протипоказано (див. Побічна дія). При застосуванні препарату у дозі 400 мг/добу і одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану здоров'я пацієнта.

Астемізол: одночасне призначення флюконазолу може знизити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q-T і рідко - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует". Одночасне застосування флюконазолу протипоказано.

Пімозид і хінідин: одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може привести до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro і in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі крові може викликати подовження інтервалу Q-T і рідко привести до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу "пірует". Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин Одночасне застосування еритроміцину і флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует») і як наслідок до раптового летального серцево-сосдістому події. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказано.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрина в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу "пірует»), і, як наслідок, до раптового летального серцевого серцево-судинного події. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Спільне застосування флуконазолу і нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та корекції дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидину, антацидів або подальше опромінення всього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значимого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочувало Т _½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) і помірним інгібітором CYP 3A4. Флуконазол є інгібітором CYP 2C19. На додачу до спостережуваних / документально підтвердженим взаємодій, описаним нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9, 2C19 та 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом здоров'я пацієнтів. Гнітюче дію флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим Т _½.

Альфентанілу: під час одночасного застосування альфентанілу в дозі 20 мкг/кг маси тіла і флуконазолу в дозі 400 мг у здорових добровольців спостерігали двократне збільшення AUC _10, можливо через пригнічення CYP 3A4. Може знадобиться корекція дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну і нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну і / або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну / нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В у інфікованих мишей з нормальним імунітетом і інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепної інфекції Cryptococcus neoformans і антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих в ході цих досліджень, невідомо.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) в поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може знадобитися корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткого дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг і мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC і Т _½ в 3,7 і 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазолама перорально призводило до підвищення AUC і Т _½ в 4,4 і 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазолама спостерігалося потенціювання і пролонгація ефектів триазолама.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх необхідно знизити та встановити належне спостереження за станом здоров'я пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і викликає підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може знадобитися корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, исрадипин, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може збільшити системні експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) C _max і AUC целекоксибу підвищувалися на 68 і 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зниження дози целекоксибу в 2 рази.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну і креатиніну в плазмі крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи ризик підвищення концентрації білірубіну і креатиніну в плазмі крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. Дослідження продемонстрували, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може знадобитися корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу . У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії і рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. При значному підвищенні рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію / рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію і AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу і циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину в залежності від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro і in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазі крові через пригнічення CYP 3A4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 і Р-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 в кишечнику. При в / в застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E3174), що обумовлює значну частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може знадобиться корекція дози метадону.

НПЗП: при одночасному застосуванні з флуконазолом З _max і AUC флурбіпрофен підвищувалися на 23 і 81% відповідно в порівнянні з такими показниками при застосуванні тільки флурбіпрофен. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ибупрофеном (400 мг) З _max і AUC фармакологічно активного ізомеру S - (+) - ібупрофену підвищувалися на 15 і 82% відповідно в порівнянні з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний збільшити системні експозицію інших НПЗП, які метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксен, лорноксикама, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних з НПЗП. Може знадобитися корекція дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу і 250 мг фенітоїну в / в приводить до підвищення AUC ₂₄ фенітоїну на 75% і С _min - на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові, щоб уникнути розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднизон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, яка виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, викликало посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно контролювати стан здоров'я пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол і преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в плазмі крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC і С _max саквінавіру приблизно на 50 і 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP 3A4 і через пригнічення Р-глікопротеїну. Взаємодій між флуконазолом і саквінавіром / ритонавіром не дослідили, тому вони можуть бути більш вираженими. Може знадобитися корекція дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує Т _½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль глюкози в плазмі крові та відповідним чином знижувати дозу похіднихсульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: у дослідженнях взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. Пацієнти, які застосовують теофілін у високих дозах або мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід контролювати можливість виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідні дослідження не проводилися, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP 3A4 може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину і винбластина), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, одночасно застосовував трансретіноевую кислоту (кислотна форма вітаміну А) і флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи у формі псевдопухлини головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.

Вориконазол (інгібітор CYP 2C9, 2C19 та 3A4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім - по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) і флуконазолу перорально (400 мг в 1 -й день, потім - по 200 мг кожні 24 годин протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C _max і AUC _t вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20-107%) і 79% ( 90% ДІ 40-128%) відповідно. Невідомо, чи приводить зниження дози та / або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих з вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує З _max і AUC зидовудину на 84 і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т _½ зидовудину був також продовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу і зидовудину. Пацієнти, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід контролювати щодо розвитку побічних явищ, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: в дослідженнях з оцінки впливу азитроміцину і флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні в дозі 1200 і 800 мг відповідно ніяких значимих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.

Оральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% і левоноргестрелу - на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтора в 3 рази, а гідроксіметілівакафтора (М1) - в 1,9 рази. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP 3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтора до 150 мг 1 раз на добу.

Повідомляли про випадки виникнення галюцинацій і параноїдальну поведінку при передозуванні флуконазолу. в разі передозування рекомендується негайне промивання шлунка та симптоматичне лікування (в тому числі підтримуючі заходи).

Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить флуконазолу, у перерахуванні на 100 % речовину 150 мг;

допоміжні речовини: кальцію стеарат, натрію крохмальгліколят (тип А);

склад оболонки капсули: желатин, патентований синій V (E131), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, корпус бірюзового кольору, кришка зеленого кольору.

Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору, без запаху.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різноманітних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C.krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК), є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими ніж C. Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida кrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7^-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації

Пацієнти літнього віку.

Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія не є доречною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Дослідження продемонстрували, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та рідко – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та рідко призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого летального наслідку. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптового серцевого летального наслідку. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не мають клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол є інгібітором CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2С19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів тріазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. Дослідження продемонстровали, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до

5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75 % та Сmin на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін: у дослідженнях взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax та AUCt вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: у дослідженнях з оцінки впливу азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно, жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (CFTR), підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (М1) – у 1,9 раза. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150 мг один раз на добу.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Досліджень впливу препарату Дифлюзол^® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Дифлюзол^®. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Препарат застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу даній категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазол цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Повідомляли про передозування флуконазолом; одночасно повідомляли про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності - промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують наступну класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит, кропив’янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.

4 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^оС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Капсули по 150 мг, по 1 капсулі у блістері, 1 або 2 блістери в пачці; по 2 капсули у блістері, 1 блістер в пачці.

Без рецепта – капсули по 150 мг по 1 капсулі.

За рецептом – капсули по 150 мг по 2 капсули.

ПАТ «Київмедпрепарат».

Адреса

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.