Торгівельна назва | Флузамед |
Діючі речовини | Флуконазол |
Кількість діючої речовини: | 150 мг |
Форма випуску: | капсули для внутрішнього застосування |
Кількість в упаковці: | 1 капсула |
Первинна упаковка: | блістер |
Спосіб застосування: | Орально |
Взаємодія з їжею: | Не має значення |
Температура зберігання: | від 5°C до 25°C |
Чутливість до світла: | Не чутливий |
Ознака: | Імпортний |
Походження: | Хімічний |
Ринковий статус: | Брендований дженерик |
Виробник: | РОМФАРМ КОМПАНІ К.О. |
Країна виробництва: | Румунія |
Заявник: | World Medicine |
Умови відпуску: | Без рецепта |
Код АТС J Засоби для лікування інфекцій J02 Протигрибкові засоби J02A Протигрибкові засоби для системного застосування J02AC Похідні триазолу J02AC01 Флуконазол |
Фармакодинаміка. механізм дії. флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів - потужний і селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом p450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. кумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. флуконазол є більш селективним до грибкових ферментам цитохрому p450, ніж до різних систем ферментів цитохрому p450 ссавців.
Флуконазол у дозі 200-400 мг/добу не робить клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або відповіді на стимуляцію АКТГ (адренокортикотропного гормону) у здорових добровольців чоловічої статі.
Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, які відзначають найбільш часто (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентним.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans і Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum і Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакодинаміка / фармакокінетика. Згідно з результатами досліджень на тваринах існує кореляція між МПК і ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, викликаних видами Candida. За результатами клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1: 1). Також існує пряма, але недостатня зв'язок між AUC або дозою і позитивним клінічним відповіддю на лікування орального кандидозу і в меншій мірі - кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, викликаних штамами, до яких флуконазол демонструє високу МПК, є менш задовільним.
Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МПК проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo і в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., Іншими, відмінними від C. аlbicans, видами, часто нечутливими до флюконазолу (наприклад Candida krusei). Для лікування в таких випадках слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Фармакокінетика. Фармакокінетичнівластивості флуконазолу подібні при в / в і пероральному застосуванні.
Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові та системна біодоступність перевищують 90% рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при в / в введенні препарату. Одночасний прийом їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. C max в плазмі крові досягається через 0,5-1,5 год після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90% досягається на 2-й день лікування при застосуванні в 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл. Обсяг розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми крові низьке (11-12%).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень препарату у слині та мокротинні подібний концентрації препарату в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% концентрації в плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують плазмові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поту. Флуконазол накопичується в роговому шарі.
Біотрансформація. Флуконазол метаболізується в незначній мірі. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11% флуконазолу виводиться з сечею в зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP 2C9 та CYP 3A4, а також інгібітором ізоферменту CYP 2C19.
Екскреція. T ½ флуконазолу з плазми крові становить близько 30 год. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80% введеної дози визначається в сечі в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.
Тривалий T ½ з плазми крові дає можливість одноразового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз в тиждень при інших показаннях.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації 20 мл/хв) T ½ збільшується з 30 до 98 год. Тому цієї категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол виводиться шляхом гемодіалізу та в меншій мірі - за допомогою інтраперітонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.
Пацієнти похилого віку. Зміна фармакокінетики у пацієнтів похилого віку, очевидно, залежить від параметрів функцій нирок.
Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія є неприйнятною. кандидозний баланіт, коли місцева терапія є неприйнятною.
Капсули слід ковтати цілими. прийом препарату не залежить від прийому їжі.
Дорослі. Препарат застосовують перорально в дозі 150 мг одноразово.
Пацієнти похилого віку. При відсутності ознак порушення функції нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.
Порушення функції нирок. Флуконазол виводиться в основному з сечею в незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні препарату корекції дози у даній категорії пацієнтів не потрібно.
Порушення функцій печінки. Флуконазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.
Діти. Ефективність та безпечність застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на вичерпні дані про застосування препарату Флузамеду у дітей. Якщо існує нагальна необхідність застосування препарату підліткам (віком 12-17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.
Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполук або будь-якого з допоміжних речовин препарату.
Одночасне застосування флуконазолу і терфенадину у пацієнтів, що приймають флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу і вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).
Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, які подовжують інтервал Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 (наприклад цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин і еритроміцин).
Найбільш частими побічними реакціями (1/10) є головний біль, біль в черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висип, підвищення рівня АЛТ, АСТ і ЛФ в крові.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 і 1/10), нечасто (≥1 / 1000 і 1/100), рідко (≥1 / 10 000 і 1/1000), дуже рідко (1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія; рідко - агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку імунної системи: рідко - анафілаксія.
Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто - зниження апетиту; рідко - гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
Психічні порушення: нечасто - безсоння, сонливість.
З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку; рідко - тремор.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто - вертиго.
З боку серця: рідко - пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетна, подовження інтервалу Q-T.
З боку травної системи: часто - біль в черевній порожнині, діарея, нудота, блювання; нечасто - запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
З боку печінки: іноді - підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ; нечасто - холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну; рідко - печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярні поразки.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто - висипання; нечасто - свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення; рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто - біль у м'язах.
Загальні порушення і реакції в місці введення: нечасто - підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.
Діти. Частота і характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів в ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.
Дерматофітіях. згідно з результатами дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін по ефективності та загальний показник ефективності становить менше 20%, тому препарат не слід застосовувати для лікування дерматофітії.
Криптококкоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококкоза інших локалізацій (наприклад легеневого криптококкоза і криптококкоза шкіри) недостатньо, тому рекомендацій по режиму дозування для лікування таких захворювань немає.
Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій з дозування для лікування таких захворювань немає.
Ниркова система. У пацієнтів з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. Спосіб застосування).
Гепатобіліарна система. У хворих з порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів з важкими основними захворюваннями. У разі, якщо розвиток гепатотоксичності асоціювалося із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
Пацієнтів, у яких при застосуванні флуконазолу виявлені відхилення результатів функціональних проб печінки, слід ретельно спостерігати щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.
Пацієнти повинні бути проінформовані про симптоми, які можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювота і жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.
Серцево-судинна система. Деякі азоли, в тому числі та флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу Q-T на ЕКГ. Дуже рідко повідомлялося про випадки подовження інтервалу Q-T і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні препарату. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів з важкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q-T.
Флуконазол слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування з лікарськими засобами, які пролонгують інтервал Q-T і метаболізуються за допомогою ферменту CYP 3A4 цитохрому P450, протипоказано.
Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3A4 і пролонгує інтервал Q-T при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрина і флуконазолу не рекомендується.
Дерматологічні реакції. При застосуванні флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з'являються висипання, які можна пов'язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивної / системної грибкової інфекцією з'являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а в разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.
Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.
Цитохром P450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно приймають флуконазол і препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, CYP 2C19 і CYP 3A4.
Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину і флуконазолу в дозі менше 400 мг/добу.
Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа і мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей препарат.
Застосування в період вагітності або годування груддю. Дані, отримані при одноразовому або повторному застосуванні флуконазолу в звичайних дозах (200 мг/добу) у декількох сотень вагітних в I триместр вагітності, не продемонстрували небажаних впливів на плід. Повідомлялося про численні вроджених порушеннях у новонароджених (включаючи брадіфренія, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього джерельця, викривлення стегна, плечі-ліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом не менше 3 або більше місяців для лікування кокцідіоідоза. Зв'язок між застосуванням флуконазолу і цими випадками не визначена.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Застосування препарату в період вагітності можливе тільки в разі, якщо користь від застосування перевищує потенційний ризик.
Не слід застосовувати високі дози флуконазолу і / або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком терапії інфекцій, які потенційно загрожують життю.
Флуконазол проникає в грудне молоко і досягає більш низької концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю слід припинити на час лікування препаратом.
Годування грудьми можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, яка становить 200 мг або менше.
Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не проводились.
Пацієнти повинні бути проінформовані про можливість розвитку запаморочення або судом при застосуванні препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.
Протипоказано одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.
Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, в тому числі про пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует у пацієнтів, які одночасно приймають флуконазол і цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі крові та подовження інтервалу Q-T. Одночасне застосування флуконазолу і цизаприду протипоказано (див. Побічна дія).
Терфенадин. Через випадки розвитку важких серцевих аритмій, викликаних подовженням інтервалу Q-Tc у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні препарату у дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q-Tc. Застосування флуконазолу в дозах 400 і 800 мг/добу продемонструвало, що флуконазол у дозі 400 мг/добу або більше значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Одночасне застосування флуконазолу в дозах 400 мг або більше з терфенадином протипоказано (див. Побічна дія). При застосуванні препарату у дозах нижче 400 мг/добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол. Одночасне застосування флюконазолу може знизити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q-Tc і в рідкісних випадках - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флюконазолу протипоказано.
Пімозид і хінідин. Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro і in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі крові може викликати подовження інтервалу Q-Tc і в рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину і флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетна) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказано.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів
Галофантрин. Флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрина в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетна) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.
Одночасне застосування флуконазолу і нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та корекції дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Пероральне застосування флуконазолу з їжею, циметидином, антацидами, а також після повного опромінення тіла при підготовці пацієнта до трансплантації червоного кісткового мозку не викликали клінічно значимого порушення всмоктування флуконазолу.
Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу і рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і зменшення T ½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) і помірним інгібітором CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP 2C19. Крім зазначених / документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Гнітюче дію флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим T ½.
Альфентанілу. У період одночасного застосування альфентанілу в дозі 20 мкг/кг маси тіла і флуконазолу в дозі 400 мг у здорових добровольців виявлено дворазове збільшення AUC 10, можливо, через інгібування CYP 3A4. Може бути необхідна корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол підсилює дію амітриптиліну і нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну і / або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід коригувати дозу амітриптиліну / нортриптиліну.
Амфотерицин B. Одночасне застосування флуконазолу і амфотерицину B у інфікованих мишей з нормальним імунітетом і інфікованих мишей зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепної інфекції Cryptococcus neoformans і антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідомо.
Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематоми, носова кровотеча, шлунково-кишкові кровотечі, гематурії та мелена) в поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину виявлено дворазове збільшення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно приймають кумаринові антикоагулянти. Може виникнути потреба в регулюванні дози варфарину.
Бензодіазепіни короткого дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг і мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC і T ½ в 3,7 і 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазолама перорально призводило до підвищення AUC і T ½ в 4,4 і 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазолама відзначені потенцирование і пролонгація ефектів тріалозама.
Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, необхідно одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належне спостереження за станом пацієнта.
Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і викликає підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може виникнути потреба в регулюванні дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, исрадипин, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенційно може збільшити системні експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) C max і AUC целекоксибу підвищувалися на 68 і 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну і креатиніну в плазмі крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, незважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну і креатиніну в плазмі крові.
Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. Флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може виникнути потреба в регулюванні дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин і симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії і рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатінкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію / рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)
Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію і AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу і циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу відзначали збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину в залежності від його концентрації.
Еверолімус. Хоча досліджень in vitro і in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазмі крові через пригнічення CYP 3A4.
Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 і P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні шляхом пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 в кишечнику. При в / в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E3174), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.
Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідна корекція дози метадону.
НПЗП. При одночасному застосуванні з флуконазолом C max і AUC флурбіпрофен підвищувалися на 23 і 81% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофен. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ибупрофеном (400 мг) C max і AUC фармакологічно активного ізомеру S - (+) - ібупрофену підвищувалися на 15 і 82% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний збільшити системні експозицію інших НПЗП, які метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксен, лорноксикама, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендується періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних з НПЗП. Може виникнути потреба в регулюванні дози НПЗП.
Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу і 250 мг фенітоїну в / в приводить до підвищення AUC 24 фенітоїну на 75% і мінімальної концентрації на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові для виключення розвитку його токсичної дії.
Преднизон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення 3-місячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, викликало посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол і преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після скасування флуконазолу.
Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в плазмі крові, що призводить до збільшення AUC рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу і рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід враховувати симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC і C max саквінавіру приблизно на 50 і 55% відповідно, через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP 3A4 і через пригнічення P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом і саквінавіром / ритонавіром не дослідили, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідна корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує T ½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похіднихсульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.
Теофілін. Застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. Пацієнтів, які застосовують теофілін у високих дозах, або у яких підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід спостерігати для виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку. Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно, через інгібування CYP 3A4, може викликати підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад вінкристину і винбластина), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін A. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретіноеву кислоту (кислотна форма вітаміну A) і флуконазол, відзначали побічні реакції з боку центральної нервової системи у формі псевдотумор головного мозку, який пройшов після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.
Вориконазол (інгібітор CYP 2C9 та CYP 3A4). Одночасне застосування вориконазолу всередину (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) і флуконазолу перорально (400 мг в 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год в протягом 4 днів) у добровольців чоловічої статі призвело до підвищення C max і AUC вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20%, 107%) і 79% (90% ДІ 40%, 128%) відповідно. Невідомо, чи приводить зниження дози та / або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження з приводу розвитку побічних ефектів, асоційованих з вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол підвищує C max і AUC зидовудину на 84 і 74% відповідно, що обумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. T ½ зидовудину також збільшився приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу і зидовудину. Пацієнтів, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати з приводу розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин. При одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину і флуконазолу в дозах 1200 і 800 мг відповідно ніяких значимих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Оральні контрацептиви. При застосуванні препарату у дозі 200 мг/добу відзначено збільшення AUC етинілестрадіолу на 40% і левоноргестрелу - на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Отримано повідомлення про передозування флуконазолу, яка супроводжувалася галюцинаціями та параноїдальною поведінкою.
При передозуванні слід провести симптоматичну підтримуючу терапію і при необхідності промити шлунок.
Флуконазол в значній мірі виводиться з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%.
При температурі не вище 25 °C.
Опис препарату Флузамед капс. 150мг №1 на цій сторінці — спрощена авторська версія сайту apteka911, створена на підставі інструкції/ій по застосуванню. Перед придбанням або використанням препарату ви повинні проконсультуватися з лікарем і ознайомитися з оригінальною інструкцією виробника (додається до кожної упаковки препарату).
Інформація про препарат надана виключно з ознайомлювальною метою і не має бути використана як керівництво до самолікування. Тільки лікар може прийняти рішення про призначення препарату, а також визначити дози та способи його застосування.
діюча речовина: флуконазол;
1 капсула містить флуконазолу 150 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; крохмаль кукурудзяний, прежелатинізований; кремнію діоксид колоїдний безводний; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;
склад капсули твердої: азорубін (Е 122), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), патентований синій V (Е 131), діамантовий чорний BN (Е 151), желатин.
Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, ковпачок зеленого кольору, корпус білого з жовтуватим відтінком кольору, що містять білий або майже білий порошок.
Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.
Механізм дії.
Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.
Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400 мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.
Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.
Чутливість in vitro.
Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність щодо видів Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C. krusei є до нього резистентною.
Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.
Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.
Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видами Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між площею під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію, є менш задовільним.
Механізм резистентності.
Мікроорганізми роду Candida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. albicans, видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад, C. krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Контрольні точки (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).
Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливості in vitro та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу для мікроорганізмів роду Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведені нижче.
Протигрибковий засіб | Контрольні точки, пов’язані з певним видом S ≤ / R > | Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa S ≤ / R > | ||||
Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsilosis | Candida tropicals | ||
Флуконазол | 2/4 | IE | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
S = чутливий;
R = резистентний;
а – контрольні точки, не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації і не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувалися лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;
-- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії;
IE – доказів щодо того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.
Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.
Абсорбція.
Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень флуконазолу у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при його внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування флуконазолу при його пероральному застосуванні. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 0,5–1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце. Концентрація флуконазолу у плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4–5 добу лікування флуконазолом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на 2-й день лікування при застосуванні у 1-й день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.
Розподіл.
Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12 %).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні подібний до концентрації флуконазолу у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують плазмові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-й день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.
Метаболізм.
Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується із сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є помірним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19.
Виведення.
Період напіввиведення із плазми крові (t1/2) становить близько 30 годин. Більша частина флуконазолу виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.
Тривалий t1/2 дає можливість разового застосування флуконазолу при вагінальному кандидозі, а також застосування флуконазолу 1 раз на тиждень при інших показаннях.
Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.
У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації t1/2 збільшується з 30 до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.
Застосування у період годування груддю.
Концентрації флуконазолу у плазмі крові і материнському молоці впродовж 48 годин після прийому одноразової дози 150 мг оцінювали у процесі фармакокінетичного дослідження за участю 10 жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю. У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98 % від тої, що відзначали у плазмі крові матері. Через 5,2 години після прийому дози середня Сmax у материнському молоці становила 2,61 мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям з материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150 мл/кг/добу), розрахована на основі середньої Сmax у молоці, що дорівнює 0,39 мг/кг/добу, становить приблизно 40 % від дози, рекомендованої новонародженим (віком
Застосування дітям.
Дані з фармакокінетики були оцінені у 113 дітей під час 5 досліджень: 2 дослідження одноразового застосування, 2 дослідження багаторазового застосування та 1 дослідження недоношених новонароджених.
Після введення 2–8 мг/кг флуконазолу дітям віком від 9 місяців до 15 років AUC становила близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. Після багаторазового застосування середній t1/2 флуконазолу із плазми крові варіювався між 15 та 18 годинами; об’єм розподілу становив 880 мл/кг. Більш тривалий t1/2, що становив приблизно 24 години, спостерігався після одноразового застосування флуконазолу. Цей показник є співставним із t1/2 флуконазолу після одноразового застосування дози 3 мг/кг внутрішньовенно дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об’єм розподілу у пацієнтів цієї вікової групи становив близько 950 мл/кг.
Досвід застосування флуконазолу новонародженим обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при застосуванні першої дози становив 24 години (від 9 до 36 годин); середня маса тіла при народженні становила 900 г (від 750 до 1100 г). Для 7 пацієнтів протокол дослідження було виконано. Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній t1/2 становив 74 години (44–185) в 1-й день, потім знизився до 53 годин (30–131) на 7-й день та до 47 (27–68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173–385) в 1-й день, збільшилася до 490 (292–734) на 7-й день, потім знизилася до 360 (167–566) на 13-й день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у 1-й день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-й день та до 1328 (1040–1680) на 13-й день.
Застосування пацієнтам літнього віку.
Фармакокінетичне дослідження проводили за участю 22 пацієнтів (віком від 65 років), які застосовували 50 мг флуконазолу перорально. 10 пацієнтів одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4±20,3 мкг*год/мл. Середній t1/2 – 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0–24 години, 22 %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функції нирок.
Терапію лікарським засобом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень, однак після отримання результатів досліджень протиінфекційну терапію слід скоригувати відповідним чином.
Необхідно брати до уваги офіційні рекомендації щодо відповідного застосування протигрибкових засобів.
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів протипоказане.
Цизаприд.
Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Терфенадин.
Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовували азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих засобів. У процесі одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що прийом флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при їх одночасному застосуванні. Одночасне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол.
Одночасне застосування з флуконазолом може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT, у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Пімозид та хінідин.
Одночасне застосування з флуконазолом може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Еритроміцин.
Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу може призводити до збільшення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Одночасне застосування цих засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів не рекомендується.
Галофантрин.
Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може призводити до підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Спричинене цим підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати одночасного застосування цих засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.
Аміодарон.
Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону може призвести до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування цих засобів вимагає обережності, особливо у разі прийому високої дози флуконазолу (800 мг).
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.
Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.
Дослідження взаємодії продемонстрували, що пероральне застосування флуконазолу одночасно із вживанням їжі, прийомом циметидину, антацидів або подальшим опроміненням усього тіла для пересадження кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу.
Рифампіцин.
Одночасне застосування з рифампіцином призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало t1/2 флуконазолу на 20 %. У разі одночасного застосування цих засобів слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.
Гідрохлоротіазид.
У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багаторазове застосування гідрохлоротіазиду здоровим добровольцям підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно приймають сечогінні засоби.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.
Флуконазол є помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі засоби одночасно з флуконазолом слід з обережністю, при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим t1/2 (див. розділ «Протипоказання»).
Альфентаніл.
Одночасне застосування альфентанілу (у дозі 20 мкг/кг) здоровим добровольцям призводило до двократне збільшення AUC10 флуконазолу (у дозі 400 мг) можливо, через інгібування CYP3A4. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін.
Одночасне застосування з флуконазолом призводило до посилення дії амітриптиліну або нортриптиліну. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В.
Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм цих засобів при системній інфекції Aspergillus fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у процесі цих досліджень, невідоме.
Антикоагулянти.
Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. У разі одночасного застосування флуконазолу з кумариновими антикоагулянтами або інданедіоном слід ретельно контролювати протромбіновий час. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянтів.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам.
Одночасне застосування з флуконазолом призводило до значного підвищення концентрації перорального мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасний прийом флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та t1/2 мідазоламу у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Одночасний прийом флуконазолу у дозі 200 мг/на добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та t1/2 триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. У разі одночасного застосування флуконазолу з бензодіазепінами слід зменшити дозу бензодіазепінів встановити належний моніторинг за станом пацієнта.
Карбамазепін.
Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та ефектів.
Блокатори кальцієвих каналів.
Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується ретельне спостереження щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб.
Одночасне застосування з флуконазолом (у дозі 200 мг на добу) підвищувало Cmax та AUC целекоксибу (у дозі 200 мг) на 68 % та 134 % відповідно. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним зменшення дози целекоксибу в 2 рази.
Циклофосфамід.
Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в плазмі крові. Ці засоби можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення плазмової концентрації білірубіну та креатиніну.
Фентаніл.
Повідомлялося про 1 летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю здорових добровольців було продемонстровано, що одночасне застосування з флуконазолом значно уповільнювало елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання. У разі одночасного застосування цих засобів слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих засобів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази в плазмі крові. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Олапариб.
Одночасне застосування з помірними інгібіторами CYP3A4, такими як флуконазол, збільшує плазмові концентрації олапарибу. Одночасне застосування цих засобів не рекомендується. Якщо такої комбінації не можна уникнути, прийом олапарибу обмежують дозою 200 мг 2 рази на добу.
Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).
Циклоспорин.
Одночасне застосування з флуконазолом значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному прийомі флуконазолу у дозі 200 мг на добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус.
Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, відомо, що флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазмі крові через пригнічення CYP3А4.
Сиролімус.
Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці засоби можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та його ефектів.
Такролімус.
Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрації такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. У разі одночасного застосування цих засобів дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від його концентрації.
Лозартан.
Одночасне застосування з флуконазолом пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E‑3174), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.
Метадон.
Одночасне застосування з флуконазолом може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози метадону.
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).
Одночасне застосування з флуконазолом підвищувало Cmax та AUC флурбіпрофену на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену. Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол може підвищувати системну експозицію інших НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити періодичне спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із НПЗЗ. Може бути потрібне коригування дози НПЗЗ.
Фенітоїн.
Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування флуконазолу у дозі 200 мг та фенітоїну внутрішньовенно у дозі 250 мг призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75 % та Сmin на 128 %. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у плазмі крові для уникнення розвитку його токсичної дії.
Преднізон.
Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. У разі тривалого одночасного застосування цих засобів слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин.
Одночасне застосування з флуконазолом підвищує концентрацію рифабутину в плазмі крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. У разі одночасного застосування цих засобів слід врахувати симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір.
Одночасне застосування з флуконазолом підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. У разі одночасного застосування цих засобів може бути необхідним коригування дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини.
Одночасне застосування з флуконазолом пролонгує t1/2 пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. У разі одночасного застосування цих засобів рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини.
Теофілін.
У плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу в дозі 200 мг протягом 14 діб призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18 %. У разі одночасного застосування цих засобів за пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід проводити спостереження щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Тофацитиніб.
Вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад, флуконазол). У разі одночасного застосування з такими засобами рекомендується зменшити дозу тофацитинібу до 5 мг 1 раз на добу.
Алкалоїди барвінку.
Хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А.
Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку; даний ефект зник після відміни флуконазолу. Ці засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4).
Одночасне пероральне застосування вориконазолу (в дозі 400 мг кожні 12 годин протягом 1 доби, потім у дозі 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 доби) та флуконазолу (в дозі 400 мг у 1-у добу, потім у дозі 200 мг кожні 24 години протягом 4 діб) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення Сmax та AUCτ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. У разі застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин.
Одночасне застосування з флуконазолом підвищує Сmax та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. t1/2 зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. У разі одночасного застосування цих засобів слід проводити спостереження щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин.
При одночасному пероральному одноразовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200 мг та 800 мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.
Пероральні контрацептиви.
При застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.
Івакафтор.
Одночасне застосування з флуконазолом підвищує експозицію івакафтору (підсилювача муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності) в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9 раза. У разі одночасного застосування помірних інгібіторів CYP3A, таких як флуконазол і еритроміцин, з івакафтором рекомендується зниження його дози до 150 мг 1 раз на добу.
Застосування при дерматофітії.
Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому лікарський засіб не слід застосовувати для лікування дерматофітії.
Застосування при криптококозі.
Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.
Застосування при глибоких ендемічних мікозах.
Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму лікарського засобу для лікування таких захворювань немає.
Вплив на нирки.
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ризик недостатності надниркових залоз.
Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Вплив на печінку.
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.
За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування лікарського засобу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.
Вплив на серцево-судинну систему.
Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол подовжує інтервал QТ шляхом пригнічення випрямляючого калієвого каналу (Ikr). Подовження інтервалу QТ внаслідок дії інших лікарських засобів (наприклад, аміодарону) може посилюватися в результаті пригнічення ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.
Пацієнти з гіпокаліємією та прогресуючою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення загрозливих для життя шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует.
Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з галофантрином.
Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ризик дерматологічних реакцій.
Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування лікарського засобу слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування лікарського засобу слід припинити.
Ризик гіперчутливості.
Під час застосування флуконазолу у рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).
Взаємодія з ферментами цитохрому Р450.
Флуконазол є помірним інгібітором ферментів CYP2C9 та CYP3А4. Також флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з терфенадином.
Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливі застереження щодо допоміжних речовин.
Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Вагітність.
За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом I триместру вагітності.
Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800 мг на добу) протягом принаймні 3-х або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
У період вагітності не слід застосовувати лікарський засіб у звичайних дозах та для короткотривалих курсів лікування, за винятком крайньої необхідності. Також не слід застосовувати лікарський засіб у високих дозах та/або для тривалих курсів лікування, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.
Період годування груддю.
Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації, подібної до рівня у плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози лікарського засобу, що становить 150 мг. Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні лікарського засобу або при застосуванні високих доз. Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у лікарському засобі і будь-які потенційні побічні реакції флуконазолу або основного захворювання матері для дитини, яку годують груддю.
Фертильність.
Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.
Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.
Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реакції») під час застосування лікарського засобу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими. Прийом лікарського засобу не залежить від вживання їжі.
Дорослі.
Лікарський засіб слід застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.
Пацієнти літнього віку.
При відсутності ознак порушення функції нирок для лікування цієї категорії пацієнтів застосовують звичайну дозу для дорослих.
Порушення функції нирок.
Флуконазол виводиться в основному із сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні лікарського засобу коригувати дозу цій категорії пацієнтів не потрібно.
Порушення функції печінки.
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
Діти.
Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Наявна на сьогодні інформація наведена у розділі «Побічні реакції». Якщо існує нагальна потреба застосування лікарського засобу підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.
Отримано повідомлення про передозування флуконазолом, одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.
При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримувальну терапію та у разі необхідності промити шлунок.
Флуконазол значною мірою екскретується із сечею; форсований діурез може прискорити його виведення. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.
Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази крові, висипання.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до ≥ 1/10000 до
З боку системи крові та лімфатичної системи:
нечасто – анемія; рідко – агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.
З боку імунної системи:
рідко – анафілаксія.
З боку метаболізму та харчування:
нечасто – зниження апетиту; рідко – гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.
З боку психіки:
нечасто – безсоння, сонливість.
З боку нервової системи:
часто – головний біль; нечасто – судоми, парестезія, запаморочення, порушення смаку; рідко – тремор.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату:
нечасто – вертиго.
З боку серця:
рідко – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу QT (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку травного тракту:
часто – біль у черевній порожнині, нудота, діарея, блювання; нечасто – запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи:
часто – підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня лужної фосфатази (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярне ураження (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку шкіри та підшкірної тканини:
часто – висипання (див. розділ «Особливості застосування»); нечасто – медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, свербіж, підвищене потовиділення (див. розділ «Особливості застосування»); рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція (див. розділ «Особливості застосування»); частота невідома – медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:
нечасто – міалгія.
Загальні розлади та реакції у місці введення:
нечасто – підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.
Діти.
Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у процесі клінічних досліджень за участю дітей порівнянні з такими у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за балансом користь/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
4 роки.
Зберігати при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.
1 капсула тверда у блістері; по 1 або 2 блістера у картонній коробці.
Капсули № 1 – без рецепта. Капсули № 2 – за рецептом.
К. О. Ромфарм Компані С. Р. Л./
S.C. Rompharm Company S.R.L.
м. Отопень, вул. Ероілор № 1А, 075100, округ Ілфов, Румунія/
Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.
УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД/
WORLD MEDICINE LTD.
Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України
УВАГА! Ціни актуальні лише в разі оформлення замовлення в електронній медичній інформаційній системі Аптека 9-1-1. Ціни на товари в разі купівлі безпосередньо в аптечних закладах-партнерах можуть відрізнятися від тих, що зазначені на сайті!
Додавання відгуку
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}