Фромілід Уно таблетки з модифікованим вивільненням по 500 мг блістер 5 шт

Фармакодинаміка

Кларитроміцин - напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. антибактеріальну дію кларитроміцину визначається його зв'язуванням з 50s-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. таблетки пролонгованої дії є однорідною кристалічною основою, яка при проходженні через шлунково-кишкового тракту забезпечує тривале вивільнення діючої речовини.

Препарат проявляє високу ефективність in vitro щодо широкого спектра аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, в тому числі госпітальних штамів. МПК кларитроміцину зазвичай удвічі нижче МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний відносно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не ферментують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія. Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansaii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellueare.

β-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Велика частина метіціллін- і оксацилінорезистентними штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність і безпеку його застосування не встановлені.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponemsa pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuri.

Кларитроміцин має бактерицидну дію відносно декількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. і H. Pylori.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-ОН-кларитроміцин. Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабкіше материнської субстанції, за винятком H. influenzae, щодо якого ефективність метаболіту вдвічі вище. В умовах in vitro і in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект щодо H. influenzae в залежності від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика

Кінетика таблеток кларитроміцину пролонгованої дії порівнювалася з такою для таблеток негайного вивільнення по 250 і 500 мг. Величина абсорбції була еквівалентна при застосуванні еквівалентних доз. Абсолютна біодоступність становить близько 50%. При багаторазовому прийомі препарату кумуляція не визначена і характер метаболізму в організмі людини не змінюється.

Здорові особи. Після прийому кларитроміцину, таблеток пролонгованої дії, всередину після їди по 500 мг/добу рівноважні C _max кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину в плазмі крові становили 1,3 і 0,48 мкг/мл відповідно. T _½ препарату і його метаболіти становили відповідно 5,3 і 7,7 ч. Після прийому кларитроміцину пролонгованої дії 1000 мг/добу (2 таблетки по 500 мг) рівноважні C _max кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину становлять у середньому 2,4 і 0,67 мкг/мл відповідно. T _½ препарату і його основного метаболіту становлять відповідно 5,8 і 8,9 ч. Т _max при прийомі доз по 500 і 1000 мг/добу досягався через 6 ч. Рівноважні концентрації 14-ОН-кларитроміцину не підвищують пропорційно дозі кларитроміцину, а T _½ кларитроміцину і його основного метаболіту збільшуються з підвищенням дози. Нелінійний характер фармакокінетики кларитроміцину пов'язаний зі зменшенням утворення 14-гідроксильованого і N-деметильованого метаболітів при застосуванні більш високих доз. Із сечею виводиться близько 40% дози кларитроміцину, через кишечник - 30%.

Пацієнти. Кларитроміцин і його метаболіт широко розподіляються в тканинах і рідинах організму. Після перорального прийому вміст кларитроміцину у спинномозковій рідині залишається невисоким (1-2% рівня в плазмі крові при нормальному стані гематоенцефалічного бар'єру). Концентрація кларитроміцину в тканинах зазвичай в кілька разів вище, ніж в плазмі крові.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки, але зі збереженою функцією нирок корекція дози кларитроміцину не потрібно.

Порушення функції нирок. При порушенні функції нирок підвищуються C _min і C _max в плазмі крові, збільшуються T _½ і AUC кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину. Константа елімінації і виведення з сечею зменшуються. Ступінь зміни цих показників залежить від тяжкості порушення функції нирок - чим важче порушення, тим більше виражені зміни показників.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку рівень кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину в крові був вище, а виведення - повільніше в порівнянні з таким у осіб молодого віку. Зміна фармакокінетики у пацієнтів похилого віку пов'язане в першу чергу з порушенням функціонального стану нирок, а не з віком.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами, у дорослих і дітей віком старше 12 років:

• нижніх дихальних шляхів (наприклад бронхіт, пневмонія тощо.);
• верхніх дихальних шляхів (наприклад синусит, фарингіт і ін.);
• шкіри та м'яких тканин (наприклад фолікуліт, рожа та ін.).

Всередину під час прийому їжі, не розжовуючи та запиваючи водою.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих і дітей у віці старше 12 років становить 500 мг (1 таблетка) кожні 24 год, при тяжких інфекціях дозу можна підвищити до 1000 мг (2 таблетки) через кожні 24 год.

Звичайна тривалість терапії становить 5-14 днів, за винятком лікування позалікарняної пневмонії і синуситів, які вимагають 6-14 днів.

Застосування для пацієнтів з нирковою недостатністю. Цю форму препарату не застосовують у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв), оскільки вона не дозволяє адекватно знизити дозу. Таким хворим призначають таблетки кларитроміцину негайного вивільнення (Фромилид, таблетки по 250 або 500 мг). У пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) дозу знижують на 50% до максимальної дози кларитроміцину - 1 таблетка пролонгованої дії на добу.

• Підвищена чутливість до кларитроміцину або інших макролідних антибіотиків або до будь-яких компонентів препарату; одночасне застосування з будь-яким з наступних лікарських засобів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин (оскільки це може призвести до подовження інтервалу q-t і розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та шлуночкову тахікардію типу пірует (torsades de pointes); алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може привести до ерготоксічності); інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), які в значній мірі метаболізуються cyp 3a4 (ловастатин або симвастатин) через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз (див . особливі вказівки, взаємодії). одночасне застосування кларитроміцину і перорального мідазоламу (див. особливі вказівки, взаємодії). подовження інтервалу q-t або шлуночкові аритмії серця в анамнезі, включаючи шлуночкову тахікардію типу пірует (torsade de pointes) (див. особливі вказівки , взаємодії); гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу q-t); тяжка печінкова н едостаточность і супутня ниркова недостатність; одночасне застосування кларитроміцину (і інших потужних інгібіторів cyp 3a4) з колхіцином у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю (див. особливі вказівки, взаємодії); одночасне застосування кларитроміцину з тікагрелором або ранолазин; кліренс креатиніну 30 мл/хв (оскільки ця форма не дозволяє знизити дозу нижче 500 мг/добу).

Частими та загальними побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих і дітей є біль в животі, діарея, нудота, блювота і перекручення смаку. кларитроміцин може викликати функціональні шлунково-кишкові порушення.

Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються з відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Не існує значних відмінностей в частоті цих побічних реакцій між групами пацієнтів, у яких були або були відсутні мікобактеріальні інфекції.

З обережністю застосовують кларитроміцин з триазоламом через ризик виникнення порушень з боку центральної нервової системи (наприклад сонливість і сплутаність свідомості).

Побічні ефекти, які можуть виникнути при терапії кларитроміцином, класифіковано за системами органів.

Інфекції та інвазії: целюліт ^1, кандидоз ротової порожнини, гастроентерит ^2, інфекції ^3, вагінальна інфекція; псевдомембранознийколіт, бешиха, еритразма.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія ^4, тромбоцитемія ^3, еозинофілія ^4, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції ^1, гіперчутливість.

З боку метаболізму та харчування: анорексія, зниження апетиту, гіпоглікемія ^5.

З боку психіки: безсоння, тривожність, нервозність ^3, скрик ^3, психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

З боку центральної нервової системи: дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль, збочення смаку, втрата свідомості ^1, дискінезія ^1, запаморочення, сонливість, тремор, судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезії.

З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах, втрата слуху.

З боку серця: зупинка серця ^1, фібриляція передсердь ^1, подовження інтервалу Q-T, екстрасистоли ^1, серцебиття, шлуночковатахікардія піруетна (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія.

З боку судин: вазодилатація ^1, крововилив.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: БА ^1, носова кровотеча ^2, емболія судин легенів ^1.

З боку травної системи: діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль в животі, езофагіт ^1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба ^2, гастрит, прокталгія ^2, стоматит, глосит, здуття живота ^4, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм, гострий панкреатит , зміна кольору язика, зміна кольору зубів.

З боку гепатобіліарної системи: відхилення від норми функціональних тестів печінки, холестаз ^4, гепатит ^4, підвищення рівня АлАТ, АсАТ, гамма-глутамілтрансферази ^4, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, гіпергідроз; бульозний дерматит ^1, свербіж, кропив'янка, макулопапульозний висип ^3, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), акне, хвороба Шенлейна - Геноха.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: м'язові спазми ^3, скелетно-м'язова ригідність ^1, міалгія ^2, рабдоміоліз ² (в деяких повідомленнях про виникнення рабдоміолізу кларитроміцин застосовували сумісно зі статинами, фібратами, колхіцином або алопуринолом), міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: підвищення рівня креатиніну в крові ^1, сечовини крові ^1, ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення і порушення в місці введення: флебіт у місці введення ^1, біль, запалення в місці введення ^1, нездужання ^4, лихоманка ^3, астенія, біль у грудях ^4, озноб ^4, підвищена стомлюваність ^4.

Лабораторні дослідження: зміна співвідношення альбумін-глобулін ^1, підвищення в крові ⁴ рівня ЛФ, ЛДГ ^4, міжнародного нормалізованого відношення (МНО), збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

^1,2,3,4 Про даних побічних реакціях повідомлялося тільки при застосуванні препарату у формі:

¹ порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, ² таблеток пролонгованої дії, ³ суспензії, ⁴ таблеток негайного вивільнення.

Опис окремих побічних реакцій. Повідомлялося про артралгії, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції і парестезії.

Були дуже рідкісні повідомлення про увеіте, переважно у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин. Велика частина випадків була оборотна.

Повідомлялося про розвиток колхіціновой токсичності, особливо у пацієнтів похилого віку (див. Особливості застосування).

Пацієнти з порушенням імунної системи. У хворих на СНІД і з іншими порушеннями імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендується для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, і симптоми основного і супутніх захворювань.

У дорослих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювота, порушення смаку, біль у животі, діарея, висип, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення рівнів АЛТ і АСТ. Також виникали диспное, безсоння та сухість у роті, значне підвищення рівнів АЛТ і АСТ і значне зменшення кількості лейкоцитів і тромбоцитів в крові, підвищення вмісту сечовини.

Тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть таким же, як і у дорослих.

Призначати кларитроміцин вагітним, особливо в i триместр, можливо у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду (див. Застосування в період вагітності та годування груддю).

Тривале або повторне застосування антибіотиків може викликати надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з нирковою недостатністю (див. Побічна дія).

При застосуванні кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярному і / або холестатическом гепатиті з жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня і є зазвичай оборотним. У деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним результатом, яка в основному була асоційована з серйозним основним захворюванням і / або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів і симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль в області живота.

Про розвиток псевдомембранозного коліту від помірного до загрозливого життя повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, в тому числі макролідів. Про розвиток діареї, викликаної Clostridium difficile (CDAD), від помірного ступеня до коліту з летальним результатом повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, в тому числі кларитроміцину. Терапія антибактеріальними лікарськими засобами порушує нормальну мікрофлору кишечника, що може призвести до надмірного росту C. difficile. Слід пам'ятати про можливість розвитку діареї, викликаної Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про виникнення діареї, викликаної Clostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Препарат виводиться печінкою і нирками. Слід дотримуватися обережності при його застосуванні у пацієнтів з порушенням функції печінки, з середньою або важким ступенем порушення функції нирок.

Повідомлялося про розвиток колхіціновой токсичності (у тому числі з летальним результатом) при одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у хворих похилого віку, в тому числі на тлі ниркової недостатності. Якщо одночасне призначення колхіцину і кларитроміцину необхідно, потрібно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити у всіх хворих, які отримують одночасно колхіцин і кларитроміцин. Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю протипоказано (див. Побічна дія).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та Тріазолбензодіазепіни, наприклад триазолам, в / в мідазолам (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід проводити моніторинг вестибулярної і слухової функції під час і після лікування.

Через ризик подовження інтервалу Q-T слід з обережністю застосовувати кларитроміцин у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, брадикардією (50 уд. / Хв) або при одночасному призначенні з препаратами, які асоціюються з подовженням інтервалу Q-T (див. Взаємодія з іншими лікарськими). Кларитроміцин не можна застосовувати у пацієнтів з вродженими або наявними в анамнезі подовженням інтервалу Q-T або шлуночкової аритмії (див. Побічна дія).

Пневмонія. Оскільки може існувати резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування позалікарняної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати в комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м'яких тканин легкого та середнього ступеня тяжкості. Дані інфекції найчастіше викликані мікроорганізмами Staphylococcus aureus і Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати β-лактамні антибіотики (наприклад алергія), в якості препаратів першого вибору можна призначати інші антибіотики, наприклад клиндамицин. Нині макроліди відіграють роль тільки в лікуванні деяких інфекцій шкіри та м'яких тканин, наприклад: інфекції, спричинені Corynebacterium minutissimum (еритразма), acne vulgaris, бешихове запалення; і в ситуаціях, коли протипоказано застосовувати терапію пеніцилінами.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS, хвороба Шенлейна - Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та відразу ж почати відповідне лікування.

Кларитроміцин необхідно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СУР 3A4 (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином і іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, в тому числі кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може привести до мікробної резистентності.

Препарат містить лактозу, тому у пацієнтів з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід його застосовувати.

Пероральні гіпоглікемічні засоби / інсулін. Комбінована терапія кларитроміцином і пероральними гіпоглікемічними средст і / або інсуліном може викликати виражену гіпоглікемію. При одночасному застосуванні з гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід, піоглітазон, репаглинид і розиглітазон, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP 3A, що здатне викликати гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральніантикоагулянти. При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, підвищення показника МНО та протромбінового часу. Поки пацієнти приймають одночасно кларитроміцин та пероральніантикоагулянти, необхідно регулярно контролювати показник МНО і протромбіновий час.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. Побічна дія), оскільки ці статини в значній мірі метаболізуються СYP 3A і одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх концентрацію в плазмі крові, що, в свою чергу, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину і цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити на цей період. Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу рекомендовану дозу статину. Можливо застосування статини, який не залежить від метаболізму СYP 3A (наприклад флувастатина).

Слід з обережністю одночасно призначати з іншими ототоксичними лікарськими засобами, особливо з аміноглікозидами, і під час і після лікування здійснювати моніторинг вестибулярної і слухової функції.

Безпека застосування кларитроміцину в період вагітності та годування груддю не встановлена. Кларитроміцин можна призначати тільки у випадках, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плоду, особливо в першому триместрі вагітності.

Кларитроміцин протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Діти. Застосування таблеток кларитроміцину у дітей до 12 років не вивчалась. Пацієнтам цього віку слід призначати кларитроміцин у формі суспензії.

Дані відсутні. Однак перед управлінням автотранспортом та іншими механізмами необхідно враховувати можливість виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування інших препаратів строго протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол та терфенадин. Підвищення рівня цизаприду, пімозиду і терфенадину в плазмі крові спостерігалося при їх сумісному застосуванні з кларитроміцином, що може викликати подовження інтервалу Q-T і поява аритмій, в тому числі шлуночкових тахікардій, фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні пімозиду і кларитроміцину (див. Побічна дія).

Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, приводячи до підвищення рівня терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу Q-T, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsade de pointes (див. Побічна дія). В ході дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні терфенадину і кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину в 2-3 рази та подовження інтервалу Q-T, яке не привело ні до якого клінічного ефекту. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків. Постмаркетингові повідомлення показують, що одночасне застосування кларитроміцину і ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне призначення кларитроміцину і похідних ріжків протипоказано (див. Побічна дія).

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини). Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. Побічна дія), оскільки ці статини в значній мірі метаболізується CYP 3A4 і одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх концентрацію в плазмі крові, що, в свою чергу, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину і цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. У разі, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати мінімальну ефективну дозу статину. Можливо застосування статини, який не залежить від метаболізму CYP 3A (наприклад флувастатин). Необхідний моніторинг стану пацієнта з метою виявлення ознак і симптомів міопатії.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину. Лікарські засоби, що є індукторами CYP 3A (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може привести до субтерапевтіческіх рівнями кларитроміцину і зниження його ефективності. Крім того, може знадобитися моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP 3A, які можуть бути підвищені шляхом пригнічення CYP 3A кларитроміцином (див. Інструкцію по застосуванню відповідного індуктора CYP 3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину і зниження рівня кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику розвитку увеїту.

Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин.

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, знижуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину - мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через поєднаного застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин. Дія кларитроміцину послаблювалося етравірину; проте концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалися. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має знижену активність щодо Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність щодо цього патогена може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути доцільність застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібно.

Ритонавір. Застосування ритонавіру і кларитроміцину викликало значне пригнічення метаболізму кларитроміцину. C _max кларитроміцину підвищувалася на 31%, C _min - на 182% і AUC - на 77%. Зазначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через велику терапевтичного вікна зниження дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібно. Однак для хворих з нирковою недостатністю необхідна корекція дози: для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50%. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) дозу кларитроміцину необхідно знизити на 75%. Кларитроміцин в дозах, що перевищують 1 г/добу, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Такі ж корекції дози слід проводити у пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами протеази ВІЛ, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Антиаритмічні препарати. Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу Q-T. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в плазмі крові.

Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемії при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози в крові при одночасному застосуванні цих коштів.

Пероральні гіпоглікемічні препарати / інсулін. При одночасному застосуванні з певними гіпоглікемічними лікарськими засобами, такими як натеглінід і репаглинид, кларитроміцин може інгібувати фермент СYP 3A, що може привести до гіпоглікемії. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP 3A-пов'язані взаємодії. Одночасне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP 3A, і препарату, головним чином метаболізується CYP 3A, може викликати підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, в свою чергу, здатне посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні кларитроміцину у пацієнтів, які отримують терапію лікарськими засобами - субстратами CYP 3A, особливо якщо CYP 3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад карбамазепін) і / або екстенсивно метаболізується цим ензимом.

Може знадобитися зміна дози та, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, яке метаболізується CYP 3A у пацієнтів, які одночасно приймають кларитроміцин.

Такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP 3A ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цілостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), пімозид, хінідин , рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол. Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 год) в комбінації з омепразолом (40 мг/добу) у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу (C _max, AUC _0-24, T _½ підвищувався на 30; 89 і 34% відповідно) . При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином - 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Одночасне призначення кларіротміціна з силденафілом, тадалафілом або варденафілом, які як мінімум частково метаболізуються CYP 3A, швидше за все, призведе до збільшення експозиції інгібітора фосфодіестерази, що може потребувати зниження дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін. Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (р ≤0,05) підвищення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин. Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-изоформой Р450 (CYP 2D6). Однак у пацієнтів без CYP 2D6 метаболізм відбувається через CYP 3A. У цій популяції придушення CYP 3A призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів зниження дози толтеродину може знадобитися в разі його застосування з інгібіторами CYP 3A, такими як кларитроміцин.

Тріазолбензодіазепіни (наприклад альпразолам, мідазолам, триазолам). При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася в 2,7 рази після введення і в 7 разів після прийому мідазоламу внутрішньо. Слід уникати одночасного застосування мідазоламу перорально і кларитроміцину. При в / в застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасної корекції дози.

Слід дотримуватися таких самих заходів безпеки при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP 3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP 3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Існують постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (таких як сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину і триазолама. Слід спостерігати за станом пацієнта, враховуючи можливість підвищення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Аміноглікозиди. З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними лікарськими засобами, особливо з аміноглікозидами (див. Особливості застосування).

Колхицин. Колхицин є субстратом CYP 3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть пригнічувати CYP 3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і CYP 3A кларитроміцином може спричинити підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину слід знизити при одночасному застосуванні з кларитроміцином у пацієнтів з нормальною нирковою і печінковою функцією. Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином у хворих з нирковою або печінковою недостатністю протипоказано (див. Побічна дія, Особливості застосування).

Дигоксин. Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може привести до підвищення експозиції дигоксину. При постмаркетинговомуу спостереженні повідомлялося про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин одночасно з дигоксином. У деяких хворих розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин. Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може викликати зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, але цього в багатьох випадках можна уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дідеоксіназіна у дітей не повідомлялося. Така взаємодія малоймовірно при призначенні кларитроміцину для в / в введення.

Фенітоїн і вальпроат. Існують спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP 3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не зважають на метаболізуються CYP 3A (наприклад фенітоїн і вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів в сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомлялося про підвищення їх рівнів в сироватці крові.

Двостороння вплив лікарських засобів

Атазанавір. Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP 3A, призводило до підвищення експозиції кларитроміцину в 2 рази та зниження експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70% зі збільшенням AUC атазанавіру на 28%. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності знижувати дозу у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50% у хворих з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75% для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30 мл/хв. Дози кларитроміцину вище 1000 мг/добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів. Через ризик гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP 3A4 (наприклад верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадиаритмии та лактоацидоз.

Ітраконазол. Кларитроміцин і ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP 3A, в зв'язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу і навпаки. У разі застосування ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення проявів або симптомів посиленого або пролонгованої фармакологічного ефекту.

Саквінавір. Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з саквінавіром (м'які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP 3A, призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177% і підвищенню З _max на 187% по порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC збільшувалася і С _max кларитроміцину підвищувалася приблизно на 40% в порівнянні з застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в корекції доз, якщо обидва лікарських засоби застосовувати одночасно протягом обмеженого проміжку часу і в вищевказаних дозах / лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м'яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектів, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням тільки саквінавіру можуть не відповідати ефектів, які спостерігаються при терапії саквінавіром / ритонавіром. Якщо саквінавір застосовують одночасно з ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. Вище).

Симптоми. існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцину може призвести до появи симптомів з боку шлунково-кишкового тракту. у одного пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 г кларитроміцину, розвинулися порушення ментального статусу, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія.

Лікування. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою негайного промивання шлунка і симптоматичної терапії. Як і у інших макролідів, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво змінювали рівень кларитроміцину в плазмі крові.

В оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25°C.

діюча речовина: кларитроміцин;

1 таблетка містить 500 мг кларитроміцину;

допоміжні речовини: натрію альгінат, натрію альгінат кальцієвий, лактози моногідрат, повідон, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, тальк, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь.

Таблетки з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, коричнювато-жовтого кольору з витисненою літерою «U» з одного боку.

Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Макроліди, лінкозаміди та стрептограміни. Кларитроміцин. Код АТХ J01F A09.

Фармакодинаміка

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій та пригніченням біосинтезу білка. Таблетки з модифікованим вивільненням є однорідною кристалічною основою, яка при проходженні через шлунково-кишковий тракт забезпечує пролонговане вивільнення діючої речовини.

Препарат проявляє високу ефективність in vitro відносно широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай вдвічі нижчі за МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний стосовно Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Має бактерицидну дію проти H. pylori; активність кларитроміцину вища при нейтральному рН, ніж при кислому рН. Кларитроміцин ефективний проти клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не ферментують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічної практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів:

Грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus (чутливість до метициліну); Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грамнегативні бактерії: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Мікоплазма: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Інші організми: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Анаеробні: Чутливий до макролідів Bacteriodes fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. та Helicobacter pylori.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-гідроксикларитроміцин. Метаболіт менш активний, ніж вихідна речовина для більшості організмів, включаючи Mycobacterium spp. Винятком є Haemophilus influenza, де 14-гідроксиметаболіт є вдвічі активнішим, ніж вихідна сполука.

Фармакокінетика

Кінетика таблеток кларитроміцину пролонгованої дії порівнювалася з такою для таблеток негайного вивільнення по 250 і 500 мг. Величина абсорбції була еквівалентна при застосуванні еквівалентних доз. Абсолютна біодоступність становить близько 50 %. При багаторазовому прийомі препарату кумуляції не виявлено і характер метаболізму в організмі людини не змінюється.

Здорові суб’єкти

Після прийому кларитроміцину, таблеток пролонгованої дії, внутрішньо після їжі по 500 мг на день рівноважні максимальні концентрації (Cmax) кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину у плазмі крові становили 1,3 і 0,48 мкг/мл відповідно. Періоди напіввиведення препарату і його метаболіту становили відповідно 5,3 та 7,7 години. Після прийому 1000 мг кларитроміцину з пролонгованою дією на добу (2 таблетки по 500 мг) рівноважні максимальні концентрації кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину становили у середньому 2,4 мкг/мл і 0,67 мкг/мл відповідно. Періоди напіввиведення препарату та його основного метаболіту становили відповідно 5,8 та 8,9 години. Тmax при прийомі доз по 500 мг і 1000 мг на день досягався через 6 годин. Рівноважні концентрації і 14-гідроксикларитроміцину не збільшуються пропорційно до дози кларитроміцину, а періоди напіввиведення кларитроміцину і його основного метаболіта збільшуються з підвищенням дози. Нелінійний характер фармакокінетики кларитроміцину пов’язаний зі зменшенням утворення 14-гідроксильованого та N-деметильованого метаболітів при застосуванні більш високих доз. З сечею виводиться близько 40 % дози кларитроміцину, через кишечник – 30 %.

Пацієнти

Кларитроміцин і його метаболіт широко розподіляються у тканинах і рідинах організму. Після перорального прийому вміст кларитроміцину у спинномозковій рідині залишається невисоким (1-2 % від рівня у сироватці крові при нормальному стані гематоенцефалічного бар’єра). Концентрація кларитроміцину у тканинах зазвичай у кілька разів вища, ніж у сироватці крові.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з помірними та тяжким порушенням функції печінки, але зі збереженою функцією нирок корекція дози кларитроміцину не потрібна.

Порушення функції нирок.

При порушенні функції нирок збільшуються мінімальні і максимальні концентрації у плазмі крові, період напіввиведення і площа під кривою «концентрація/час» кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину. Константа елімінації та виведення із сечею зменшуються. Ступінь зміни цих показників залежить від ступеня порушення функції нирок – чим тяжче порушення, тим більше виражені зміни показників.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку рівень кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину в крові був вищим, а виведення – повільніше порівняно з таким у людей молодшого віку. Зміна фармакокінетики у пацієнтів літнього віку пов’язана у першу чергу з порушенням функціонального стану нирок, а не з віком пацієнта.

Для лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

– Інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія тощо).

– Інфекції верхніх дихальних шляхів (синусит, фарингіт тощо).

– Інфекції шкіри та м’яких тканин (фолікуліт, бешиха тощо).

Кларитроміцин призначати дорослим та дітям від 12 років.

Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.

– Підвищена чутливість до кларитроміцину або до інших макролідних антибіотиків чи до будь-яких інгредієнтів лікарського засобу.

– Одночасне застосування з такими препаратами: астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид, терфенадин — оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT і розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Вроджене чи встановлене набуте подовження інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії в анамнезі, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію (torsade de pointes) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування кларитроміцину й ерготаміну або дигідроерготаміну — оскільки це може призвести до ерготоксичності.

– Одночасне застосування кларитроміцину з ломітапідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин), — через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Одночасне застосування кларитроміцину і перорального мідазоламу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

– Електролітні порушення (гіпокаліємія або гіпомагніємія) — через ризик подовження інтервалу QT.

– Тяжка печінкова недостатність та супутня ниркова недостатність.

– Одночасне застосування кларитроміцину (та інших сильних інгібіторів CYP3A4) з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

– Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

– Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв — оскільки ця лікарська форма не дозволяє зменшити дозу нижче 500 мг на добу.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказане через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії

Астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид, і терфенадин

Підвищення рівнів цизаприду у сироватці крові спостерігалося при супутньому застосуванні з кларитроміцином, що може спричинити подовження інтервалу QT і появу аритмій, у тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsade de pointes. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні пімозиду та кларитроміцину (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомляли про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівнів терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsade de pointes (див. розділ «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при сумісному застосуванні терфенадину та кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело до клінічно значущого ефекту. Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Ерготамін/дигідроерготамін

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину та ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне призначення кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Одночасне застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину протипоказане (див. «Протипоказання»).

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини)

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4 і одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, своєю чергою, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомляли про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо ознак і симптомів міопатії.

Ломітапід

Одночасний прийом кларитроміцину з ломітапідом протипоказаний через можливість значного підвищення рівнів трансаміназ (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним контроль плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівнів рифабутину та зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину у крові відомий або допускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-гідроксикларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-гідроксикларитроміцину різна по відношенню до різних бактерій, очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто через одночасне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином; однак концентрації активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-гідроксикларитроміцин має знижену активність щодо Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність щодо цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол

Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-гідроксикларитроміцину значно не змінювалися при сумісному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір

Застосування 200 мг ритонавіру кожні 8 годин і 500 мг кларитроміцину кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалася на 31 %, Cmin – на 182 % і AUC – на 77 % при одночасному застосуванні ритонавіру. Визначалося повне пригнічення утворення 14-гідроксикларитроміцину. Через велике терапевтичне вікно зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібне. Для пацієнтів із нирковою недостатністю необхідне коригування дози: при CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 %; при CLCR

Такі ж коригування дози слід проводити для пацієнтів з ослабленою функцією нирок при застосуванні ритонавіру в якості фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

CYP3A-пов’язані взаємодії|

Одночасне застосування кларитроміцину, відомого інгібітору ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, у свою чергу, може посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій.

Застосування кларитроміцину протипоказано пацієнтам, які отримують субстрати CYP3A астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид і терфенадин, через ризик подовження інтервалу QT і серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Також протипоказано застосування кларитроміцину з алкалоїдами ріжків, пероральним мідазоламом, інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, які метаболізуються переважно CYP3A4 (наприклад, ловастатин і симвастатин), колхіцином, тикагрелором та ранолазином (див. розділ «Протипоказання»).

Необхідна обережність при одночасному застосуванні кларитроміцину з іншими препаратами, які є субстратами ферменту CYP3A, особливо якщо субстрат CYP3A має вузький запас безпеки (наприклад, карбамазепін) та/або субстрат інтенсивно метаболізується цим ферментом. У такому разі може бути потрібним коригування дози, і, якщо можливо, слід ретельно контролювати концентрації у сироватці крові препаратів, які метаболізуються переважно CYP3A. Лікарські засоби або класи лікарських засобів, про які відомо або припускається, що вони метаболізуються тим самим ізоферментом CYP3A, включають (список не вичерпний): алпразолам, карбамазепін, цилостазол, циклоспорин, дизопірамід, ібрутиніб, метилпреднізолон, мідазолам (внутрішньовенно), омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин, ривароксабан, апіксабан), атипові нейролептики (наприклад, кветіапін), хінідин, рифабутин, силденафіл, сиролімус, такролімус, триазолам і вінбластин.

Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Пероральні антикоагулянти прямої дії (ПАПД)

ПАПД дабігатран є субстратом ефлюксного переносника P-gp (P-глікопротеїну). Ривароксабан та апіксабан метаболізуються з участю CYP3A4 і також є субстратами P-gp. Слід бути обережним при одночасному застосуванні кларитроміцину з цими препаратами, особливо пацієнтам із високим ризиком кровотечі (див. «Особливості застосування»).

Антиаритмічні засоби

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-контроль для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів у сироватці крові.

Повідомляли про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

При сумісному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Омепразол

Застосування кларитроміцину (500 мг кожні 8 годин) у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців призводило до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу (Cmax, AUC0-24, t1/2 підвищувалися на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл

Одночасне застосування клариротміцину з силденафілом, тадалафілом або варденафілом, які як мінімум частково метаболізуються CYP3A, швидше за все призведе до збільшення експозиції інгібітора фосфодіестерази, що може потребувати зменшення дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p ≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином. Може знадобитися зменшення дози.

Толтеродин

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3А. У цій популяції пригнічення CYP3А призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. Для таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3А, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам)

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення та у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельне спостереження за станом пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Існують постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливість посилення фармакологічних ефектів з боку центральної нервової системи.

Інші види взаємодій Аміноглікозиди Рекомендується обережність при одночасному застосуванні кларитроміцину з іншими ототоксичними препаратами, особливо з аміноглікозидами (див. розділ «Особливості застосування»). Колхіцин

Колхіцин є субстратом CYP3A і P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Дигоксин

Дигоксин вважається субстратом P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Повідомляли про підвищення концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальної аритмії. Слід ретельно контролювати концентрації дигоксину у сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин

Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВіЛ-інфікованих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину у сироватці крові. Кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі; цього значною мірою можна уникнути, дотримуючись 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиінозину дітям не повідомляли. Така взаємодія малоймовірна при призначенні кларитроміцину для внутрішньовенного введення.

Фенітоїн та вальпроат

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомляли про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії Атазанавір

Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-гідроксикларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності у зниженні дози у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75 % для пацієнтів з кліренсом креатиніну 000 мг на добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів.

У пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадиаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин та інраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, у зв’язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу та навпаки. При застосуванні інраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення проявів або симптомів підсиленого або пролонгованого ефекту.

Саквінавір

Застосування кларитроміцину з саквінавіром (м’які желатинові капсули 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення AUC рівноважного стану на 177 % та Сmax на 187 % порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40 % порівняно з застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності у коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовувати одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах і лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванні м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Якщо саквінавір застосовувати разом з ритонавіром, необхідно врахувати можливий вплив ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Кларитроміцин не слід призначати вагітним без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Тривале або повторне застосування антибіотиків може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Кларитроміцин в основному виводиться через печінку. Тому слід з обережністю призначати антибіотик пацієнтам з порушеннями функції печінки. Також слід бути обережним у разі призначення кларитроміцину пацієнтам із помірною та тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час застосування кларитроміцину повідомляли про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит з жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня та є зазвичай оборотним. У деяких випадках повідомляли про печінкову недостатність з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»), яка в основному була асоційована з серйозними основними хворобами та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів та симптомів гепатиту як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним наслідком, спричиненого Clostridium difficile (CDAD), повідомляли при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile, повідомляли навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів. У разі виникнення псевдомембранозного коліту необхідно припинити лікування кларитроміцином незалежно від показань, за якими його було призначено. Необхідно провести мікробіологічне дослідження та розпочати необхідне лікування. Слід уникати препаратів, що пригнічують перистальтику.

Повідомлялося про загострення симптомів міастенії у пацієнтів, які отримували терапію кларитроміцином.

Препарат виводиться печінкою і нирками. Слід бути обережним при застосуванні препарату пацієнтам із порушенням функції печінки, із середнім або тяжким ступенем порушення функції нирок.

Колхіцин

Повідомляли про розвиток колхіцинової токсичності (у тому числі з летальним наслідком) при сумісному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо пацієнтам літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни, наприклад, триазолам, внутрішньовенний мідазолам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід проводити моніторинг вестибулярної та слухової функції під час та після лікування.

Серцево-судинні ускладнення

Подовження інтервалу QT, яке відображає вплив на реполяризацію серця, що створює ризик розвитку серцевої аритмії та torsades de pointes, спостерігалося у пацієнтів при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див. розділ «Побічні реакції»). Через підвищений ризик подовження інтервалу QT та шлуночкових аритмій (включаючи torsade de pointes) застосування кларитроміцину протипоказано: пацієнтам, які приймають астемізол, цизаприд, домперидон, пімозид та терфенадин; пацієнтам з гіпокаліємією; пацієнтам із подовженням інтервалу QT або шлуночковою серцевою аритмією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Крім того, кларитроміцин слід з обережністю застосовувати нижчезазначеним групам пацієнтів.

– Пацієнти з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або з клінічно значущою брадикардією.

– Пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, які сприяють подовженню інтервалу QT, крім тих, які протипоказані.

Результати епідеміологічних досліджень щодо ризику несприятливих серцево-судинних наслідків застосування макролідів досить різні. Деякі спостереження виявили рідкісний короткотерміновий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та летального серцево-судинного наслідку, пов’язаного з застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Розгляд цих результатів при призначенні кларитроміцину має бути збалансованим щодо переваг лікування.

Пневмонія

Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У випадку госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості

Дані інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, алергія), в якості препаратів першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, наприклад, кліндаміцин. У даний час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, наприклад: інфекції, спричинені Corynebacterium minutissimum (еритразма), acne vulgaris, бешихове запалення; та у ситуаціях, коли не можна застосовувати лікування пеніцилінами.

У випадку розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS, хвороба Шенляйна-Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, у т. ч. кларитроміцину, для лікування інфекції Helicobacter pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності.

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомлялося про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину і статинів. Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії. У разі коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину).

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

Комбіноване застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (таких як похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пероральні антикоагулянти

При сумісному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) та протромбінового часу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Поки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин і пероральні антикоагулянти, потрібно часто контролювати показник МНВ та протромбіновий час.

Слід бути обережними при одночасному застосуванні кларитроміцину з пероральними антикоагулянтами прямої дії, такими як дабігатран, ривароксабан та апіксабан, особливо пацієнтам з високим ризиком кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Вагітність

Безпека застосування кларитроміцину у період вагітності або годування груддю не встановлена. Виходячи з результатів, отриманих у дослідженнях на тваринах, та досвіду застосування кларитроміцину людям, не можна виключити можливість негативного впливу на ембріональний розвиток. Деякі обсерваційні дослідження, що оцінювали вплив кларитроміцину протягом I та II триместру, виявили підвищений ризик викидня порівняно з відсутністю застосування антибіотиків або використанням інших антибіотиків протягом того ж періоду. Доступні дані епідеміологічних досліджень щодо ризику серйозних вроджених вад розвитку при застосуванні макролідів, включаючи кларитроміцин, під час вагітності суперечливі.

Кларитроміцин можна призначати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода, особливо протягом перших трьох місяців вагітності.

Годування груддю

Кларитроміцин у невеликих кількостях виділяється у грудне молоко людини. Визначено, що дитина, яка знаходиться виключно на грудному вигодовуванні, отримає близько 1,7 % дози кларитроміцину (скоригованої за вагою) матері.

Тому кларитроміцин протипоказаний жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Дослідження фертильності на щурах не виявили жодних ознак шкідливого впливу.

Дані про вплив відсутні. Однак перед керуванням автотранспортом та іншими механізмами необхідно брати до уваги можливе виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, сплутаність свідомості, дезорієнтація.

Застосовувати внутрішньо під час прийому їжі, не розжовуючи і запиваючи водою.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих та дітей віком від 12 років становить 500 мг (1 таблетка) через кожні 24 години, при тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 1000 мг (2 таблетки) через кожні 24 години.

Звичайна тривалість лікування становить від 5 до 14 днів, за винятком лікування негоспітальної пневмонії і синуситів, які вимагають 6-14 днів терапії.

Застосування для пацієнтів із нирковою недостатністю: цю форму препарату не застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Діти.

Застосування таблеток кларитроміцину дітям віком до 12 років не вивчали. Таким пацієнтам слід застосовувати кларитроміцин у формі суспензії.

Симптоми. Існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцину може спричинити появу симптомів з боку шлунково-кишкового тракту. В одного пацієнта з біполярним розладом в анамнезі, який застосував 8 грамів кларитроміцину, розвинулися порушення ментального статусу, параноїдальна на поведінка, гіпокаліємія і гіпоксемія.

Лікування. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою негайного промивання шлунка і симптоматичної терапії. Як і щодо інших макролідів, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз істотно змінювали рівень кларитроміцину в сироватці крові.

Найчастішими та поширеними побічними реакціями, пов’язаними з терапією кларитроміцином, як у дорослих, так і у дітей, були біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначні за інтенсивністю і відповідають відомому профілю безпеки макролідних антибіотиків (див. розділ «Побічні реакції»). Не було суттєвої різниці в частоті цих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту під час клінічних досліджень між популяцією пацієнтів із мікобактеріальними інфекціями і пацієнтів без таких інфекцій.

З обережністю застосовувати кларитроміцин із триазоламом через ризик виникнення порушень з боку центральної нервової системи (наприклад, сонливість та сплутаність свідомості).

Побічні ефекти, що можуть виникнути при терапії кларитроміцином, класифіковано за системами органів:

^1,2,3,4 Про дані побічні реакції повідомляли тільки при застосуванні препарату у формі: 1 – порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Опис окремих побічних реакцій*

Повідомляли про артралгію, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції та парестезію.

Були дуже рідкісні повідомлення про увеїт переважним чином у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин. Більшість випадків були оборотними.

Повідомляли про розвиток колхіцинової токсичності, особливо у пацієнтів літнього віку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

*Частота невідома, оскільки про ці реакції повідомлялося спонтанно і розмір популяції пацієнтів невизначений. Не завжди вдається встановити частоту побічних реакцій чи причинний зв’язок із застосуванням препарату. Загальні дані про застосування кларитроміцину — понад 1 мільярд пацієнто-днів.

Частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей подібні таким же у дорослих.

Інші групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів із порушеннями імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано, для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг і 2000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху. За цим критерієм, у 2–3 % цих пацієнтів спостерігалося значне аномальне підвищення рівнів АЛТ та АСТ та аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівнів азоту сечовини крові.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

По 7 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д. д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.