Гемцитабін-Віста порошок ліофілізований для розчину для інфузій по 1000 мг у флаконі 1 шт

Діюча речовина - гемцитабін (1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 1140 мг, що еквівалентно 1000 мг гемцитабіну).

Допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат; натрію гідроксид.

• підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату;
• період годування груддю.

Гемцитабін необхідно застосовувати тільки у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак жовчних проток

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза препарату «Гемцитабін-Віста» - 1000 мг / м ^2, що слід вводити протягом 30-ти хвилин. Інфузію проводити 1 раз в тиждень 3 тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Препарату «Гемцитабін-Віста» в комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг / м ² в 1-й день циклу шляхом інфузії, далі вводити препарату «Гемцитабін-Віста» в дозі 1250 мг / м ^2. «Гемцитабін-Віста» вводити в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг / м ² і вводиться шляхом 30-хвилинної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3-х тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг / м ² і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30-ти хвилин в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг / м ² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак підшлункової залози

Дорослі. Рекомендована доза препарату «Гемцитабін-Віста» становить 1000 мг / м ^2, що вводиться шляхом внутрішньовенного вливання протягом 30-ти хвилин 1 раз на тиждень протягом 7-ми тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються з щотижневих інфузій протягом 3-х тижнів поспіль з перервою кожну 4-у тижні. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза препарату «Гемцитабін-Віста» - 1000 мг / м ^2, що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг / м ² в перший день після препарату «Гемцитабін-Віста» або в інший день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Дорослі. Препарат «Гемцитабін-Віста» в комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити в такому режимі: паклітаксел (175 мг / м ²⁾ вводити в 1-й день протягом 3-годинної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг / м ²⁾ протягом 30-хвилинної інфузії в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну і паклітакселу у пацієнтів повинно бути абсолютна кількість гранулоцитів мінімум 1500 (× 10 ⁶ / л).

Рак яєчників

Комбіноване застосування. Дорослі. Препарат «Гемцитабін-Віста» в комбінації з карбоплатином рекомендується вводити в дозах: гемцитабін 1000 мг / м ² шляхом 30-хвилинного вливання в 1-й і 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після препарату «Гемцитабін-Віста» вводити карбоплатин в дозі, яка забезпечує AUC 4 мг/мл * хвилину. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов'язаної з токсичністю

Модифікація дози, пов'язана з негематологічної токсичністю. Для виявлення негематологічної токсичності необхідно проводити періодичне об'єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити в залежності від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Загалом при виявленні негематологічної токсичності значній мірі (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювоти, дозу препарату «Гемцитабін-Віста» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичності не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов'язана з гематологічною токсичністю. На початку циклу лікування: у пацієнтів, які отримують «Гемцитабін-Віста», перед застосуванням кожної дози слід проводити підрахунок тромбоцитів і гранулоцитів; абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу має становити не менше 1500 (× 10 ⁶ / л), а тромбоцитів - 100000 (× 10 ⁶ / л). Протягом циклу лікування: в разі необхідності дозу препарату «Гемцитабін-Віста» можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності.

Модифікація дози, пов'язана з гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для всіх показань. Дози гемцитабина слід зменшити до 75% від початкової дози, яка вводилася на початку лікування, в разі таких проявів гематологічної токсичності:

• абсолютна кількість гранулоцитів <500 × 10 ⁶ / л протягом більше 5-ти діб;
• абсолютна кількість гранулоцитів <100 × 10 ⁶ / л протягом більше 3-х діб;
• фебрильна нейтропенія;
• кількість тромбоцитів <25000 × 10 ⁶ / л;
• відкладення циклу в зв'язку з проявами токсичності більш ніж на один тиждень.

Методи застосування

Гемцитабін добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У разі екстравазації необхідно негайно припинити введення інфузії і продовжити введення в іншу посудину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Приготування розчину (і подальшого розведення, якщо це необхідно)

Єдиним випробуваним розчинником для стерильного порошку «Гемцитабін-Віста» є 0,9% розчин натрію хлориду для ін'єкцій без консервантів.

У відповідності зі значеннями розчинності максимальна концентрація для «Гемцитабін-Віста» після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40-ка мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.

1. Приготування розчину і подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.
2. Для приготування розчину додати не менше 25 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій у флакон, який містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний обсяг після розчинення становить 26,3 мл. Збовтати, щоб розчинити. Розведення забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує обсяг заміщення ліофілізату. Можливо подальше розведення приготовленого розчину 0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій без консервантів. Отриманий розчин повинен бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.
3. Засоби для парентерального введення необхідно перевіряти перед введенням на наявність сторонніх часток і зміна забарвлення. При наявності сторонніх частинок розчин не можна застосовувати.

Невикористаний розчин або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Вагітні

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. З огляду на результати досліджень на тваринах і механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін в період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабином і повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Невідомо, чи проникає гемцитабін в грудне молоко і не виключена поява побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю. Тому слід припинити годування груддю протягом лікування гемцитабином.

В ході досліджень фертильності гемцитабін викликав у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабином, не рекомендується планувати народження дітей в ході та протягом 6-ти місяців після терапії. З огляду на можливість втрати фертильності в результаті терапії гемцитабином, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Діти

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію про безпеку та ефективність лікування цієї групи пацієнтів.

Водії

Ніяких досліджень по вивченню здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами не проводили. Оскільки «Гемцитабін-Віста» може викликати сонливість від легкого до помірного, особливо в поєднанні з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезгадане явище не зникне.

Відомого антидоту в разі передозування гемцитабіну немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг / м2 шляхом 30-хвилинної інфузії кожні два тижні. У разі підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, в разі необхідності слід призначати симптоматичну терапію.

Найбільш поширеними побічними ефектами, пов'язаними з лікуванням гемцитабином, про яких найчастіше повідомляли: нудота і блювота, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ / АЛТ) і лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60% пацієнтів; про протеинурию і гематурію повідомляли приблизно у 50% пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40% пацієнтів (найбільша частота спостерігалася у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції спостерігалися у 25% пацієнтів, а у 10% вони супроводжувалися свербежем.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C, в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

Відновлені розчини «Гемцитабін-Віста» залишаються хімічно і фізично стабільними протягом 24-х годин при зберіганні при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно.

Розчини відновленого гемцитабина забороняється охолоджувати, оскільки можлива кристалізація.

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду 228 мг або 1140 мг, або 2280 мг, що еквівалентно 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат; натрію гідроксид.

Порошок ліофілізований для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізат.

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С05.

Фармакодинаміка

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації і часу.

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у ході семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Абсорбція.

Пікові концентрації у плазмі крові (отримані протягом 5 хвилин після завершення інфузії) 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно

30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об’єм розподілу у центральній крові 12,4 л/м² – у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу у периферичній крові 47,4 л/м²(не залежав від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми незначне і ним можна знехтувати.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактивний і виявляється у плазмі і сечі.

Виведення.

Системний кліренс від 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м², залежно від статі та віку (індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну у рекомендованій дозі 1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: менше 10 % препарату виділяється у незмінному вигляді.

Нирковий кліренс 2-7 л/ч/м².

Час напіввиведення від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, 92-98 %, з яких 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCTP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Час повного виведення – 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату у дозі 1000 мг/м²/30 хв перевищують 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Пікові концентрації у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату у дозі 1000 мг/м² протягом 30 хв) 28-52 мкг/мл.

Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.

Середній об’єм розподілу у центральній крові – 18 л/м² (у діапазоні 11-22 л/м²).

Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м² (у діапазоні 96-228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1-4 л/ч/м²).

Виведення із сечею повне.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Рак жовчних проток.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією слід призначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. До роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення препарату необхідно здійснювати персоналу, який пройшов відповідну підготовку. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити шкіру водою.

Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія. Супутня токсичність (одночасно або ≤ 7 днів після), спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого, загрозливого для життя мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено у ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², 4 рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

При збільшенні тривалоcтi інфузії і частоти введення доз підвищується токсичність.

Гематологічна токсичність. Застосування Гемцитабіну-Віста може спричинити мієлосупресію, що проявляється у лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів з порушенням кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і при застосуванні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні Гемцитабіну-Віста з одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.

Пацієнти, які одержують Гемцитабін-Віста, повинні перебувати під пильним наглядом. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу Гемцитабіну-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватися і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова та ниркова недостатність. Застосування Гемцитабіну-Віста пацієнтам із супутніми метастазами у печінці чи гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Гемцитабін-Віста слід з обережністю призначати пацієнтам з печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Супутня радіотерaпія.

У ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностується за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судина система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначені Гемцитабіну-Віста пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування».

Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система.

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування Гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували Гемцитабін-Віста. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад, при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Згідно з доклінічними даними гемцитабін є мутагенним у мутаційному тесті in vitro та у мікронуклеарному тесті на клітинах кісткового мозку in vivo.

Натрій.

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у наступній кількості:

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 200 мг, містить 3,56 мг (

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 1000 мг, містить 17,81 мг (

1 флакон Гемцитабіну-Віста, дозування по 2000 мг, містить 35,6 мг (>1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти у ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки Гемцитабін-Віста може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак жовчних проток.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста – 1000 мг/м², що слід вводити внутрішньовенно впродовж 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцитабін-Віста у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін-Віста вводити у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/ м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак підшлункової залози

Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хвилин 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій упродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабін-Віста – 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м² у перший день після Гемцитабін-Віста або в другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м ) вводити у 1-й день упродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м ) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1500 (х10 /л).

Рак яєчників

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Віста у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцитабін-Віста вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабін-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які одержують Гемцитабін-Віста, перед застосуванням кожнї дози слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Упродовж циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну-Віста можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності, як описано нижче:

*Від введення дози впродовж циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (×10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань

Дози Гемцитабіну слід зменшити до 75 % від первісної дози, що вводилася на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:

· Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л упродовж понад 5 діб

· Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л упродовж понад 3 діб

· Фебрильна нейтропенія

· Кількість тромбоцитів 6/л

· Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш ніж на 1 тиждень.

Методи застосування

Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку(˃65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю.

Гемцитабін з обережністю призначати пацієнтам із печінковою недостатністю або нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для стерильного порошку Гемцитабін-Віста є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабіну-Віста після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну, або 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 2000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну), та 52,6 мл (флакони, що містять 2000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно перевіряти перед введенням на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. При наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

Невикористаний розчин або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності слід призначати симптоматичну терапію.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов’язаними з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомляли: нудота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів; про протеїнурію і гематурію повідомляли приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозозалежні небажані реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростають.

Таблиця з побічними реакціями та частотою появи.

У кожній групі побічні реакції надані у порядку зменшення проявів, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і  

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення цих побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

*Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалася у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Комбіноване застосування при раку яєчників

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням тільки карбоплатину.

3 роки.

Відновлені розчини Гемцитабіну-Віста залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм 24 годин при зберіганні при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно.

Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

По 200 мг або 1000 мг, або 2000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Актавіс Італія С. п. А.

Віа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Мілан), Італія.