Інтагра таблетки вкриті оболонкою по 50 мг 2 блістери по 2шт

Фармакодинаміка. механізм дії. силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. при сексуальному збудженні препарат нормалізує знижену еректильну функцію шляхом посилення припливу крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, який призводить до ерекції, включає вивільнення оксиду азоту (NO) в кавернозних тілах під час сексуального збудження. Вивільнилися NO активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, в свою чергу, викликає розслаблення гладких м'язів кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) в кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосереднього релаксуючого дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно підсилює розслаблюючу дію NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO / цГМФ, що відбувається при сексуальній стимуляції, пригнічення силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того щоб силденафіл викликав необхідний фармакологічний ефект, потрібно сексуальне збудження.

Вплив на фармакодинаміку. Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, яка бере активну участь в процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ-5 могутніше, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект в 10 разів могутніше, ніж ефект на ФДЕ-6, що бере участь в процесах фотоперетворення в сітківці. При застосуванні в максимальних рекомендованих дозах селективність силденафілу в ФДЕ5 в 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ-1, в 700 разів вище ніж в ФДЕ-2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 і -11. Зокрема, селективність силденафілу в ФДЕ5 в 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 - цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь в регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика. Абсорбція. Силденафіл швидко всмоктується. C _max препарату в плазмі крові досягається протягом 30-120 хв (медіана - 60 хв) після перорального застосування натщесерце. Середня біодоступність після перорального застосування становить 41% (діапазон значень - 25 до 63%). У рекомендованому діапазоні доз (25-100 мг) показники AUC і C _max силденафілу після перорального застосування підвищується пропорційно дозі.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Tmax до 60 хв і середнім зниженням C _max на 29%.

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (Vd) становить 105 л, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після одноразового прийому всередину силденафілу в дозі 100 мг середня загальна C _max силденафілу в плазмі крові становить ≈440 нг / мл (коефіцієнт варіації - 40%). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіти з білками плазми крові становить 96%, середня C _max вільного силденафілу в плазмі крові досягає 18 нг / мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які приймали силденафіл одноразово в дозі 100 мг, через 90 хв в еякуляті визначали 0,0002% (в середньому - 188 нг) дози.

Біотрансформація силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP 3A4 (основний шлях) та CYP 2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить приблизно 50% активності вихідної речовини. Концентрації цього метаболіту в плазмі крові становлять ≈40% концентрації силденафілу в плазмі крові. N-деметильованих метаболіт піддається подальшому метаболізму, а його Т _½ становить ≈4 ч.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, обумовлюючи його Т _½ тривалістю 3-5 ч. Як після перорального прийому, так і після в / в застосування, екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином з калом (≈80% введеної всередину дози) і в меншій мірі - з сечею (≈13% введеної всередину дози).

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Пацієнти похилого віку. У здорових добровольців літнього віку (65 років) спостерігалося зниження кліренсу силденафілу, що призводило до підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові та його активного N-деметильованого метаболіту на ≈90% в порівнянні з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодого (18-45 років) віку . У зв'язку з віковими відмінностями в зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становило ≈40%.

Ниркова недостатність. У добровольців з порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну - 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незмінною після його одноразового прийому всередину в дозі 50 мг. Середні AUC і C _max N-деметильованого метаболіту підвищувалися на 126 і 73% відповідно в порівнянні з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальної варіабельності ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середнього підвищення AUC і C _max на 100 і 88% відповідно в порівнянні з добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC і C _max N-деметильованого метаболіту значимо підвищувалися на 200 і 79% відповідно.

Печінкова недостатність. У добровольців з цирозом печінки легкого та середнього ступеня (клас А і В за класифікацією Чайлда - П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84%) і C _max (47%) у порівнянні з добровольцями такого ж віку без порушень функції печінки. Фармакокінетику силденафілу у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не вивчалось.

Препарат інтагра іс рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату Інтагра ІС необхідно сексуальне збудження.

Для перорального застосування.

Дорослі. Рекомендована доза препарату Інтагра ІС становить 50 мг, яку приймають за необхідності приблизно за 1 год до статевого акту. З огляду на ефективність і переносимість, дозу можна підвищити до 100 мг або знизити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг.

Максимальна рекомендована частота прийому - 1 раз на добу. Ефективність препарату може проявлятися пізніше при прийомі з їжею, порівняно з прийомом натщесерце.

Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів похилого віку (≥65 років) змін дози не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну - 30-80 мл/хв) рекомендована доза така ж, як зазначено вище в підрозділі «Дорослі».

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна підвищити поступово до 50 і 100 мг.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Оскільки у пацієнтів з печінковою недостатністю (наприклад цироз) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна підвищити поступово до 50 і 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP 3A4 (див. Взаємодія з іншими лікарськими), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно з силденафілом не рекомендується - см. Особливості застосування).

З метою мінімізації можливого розвитку постуральноїгіпотензії у пацієнтів, що приймають блокатори α-адреноблокатори, їх стан слід стабілізувати за допомогою блокаторів α-блокаторами до початку застосування силденафілу. Також необхідно розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. Особливості застосування, Взаємодія).

Діти. Препарат не показаний для застосування у осіб у віці до 18 років.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з донорами NO (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказано, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляху метаболізму NO / цГМФ і потенціює гіпотензивну дію нітратів.

Стану, при яких не рекомендується сексуальна активність (наприклад важкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальной передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 чи ні.

Наявність таких захворювань, як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (АТ 90/50 мм рт. Ст.), Недавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда і відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (у невеликої кількості таких пацієнтів відзначають генетичні розлади ФДЕ сітківки), оскільки безпека силденафілу не дослідили в таких підгрупах пацієнтів.

У подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як головний біль, припливи крові, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, припливи жару, порушення зору, ціанопсія і помутніння зору.

Всі клінічно значущі побічні реакції, відмічені під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні плацебо, наведені нижче відповідно до класифікації «Система / орган / клас» і частотою: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 1/10), нечасто (≥1000-1 / 100) і рідко (≥1 / 10 000-1 / 1000). Крім того, частота клінічно значущих побічних реакцій, про які повідомлялося в рамках досвіду застосування препарату після виходу на ринок, визначена як невідома. В рамках кожної частотної групи побічні реакції наведені в порядку зменшення їх серйозності.

Інфекційні та інвазивні захворювання: часто - риніт.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - сонливість, гіпестезія; рідко - інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми *, рецидиви судом *, синкопе.

З боку органу зору: часто - порушення сприйняття кольору (хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, ерітропсія, ксантопсія), розлади зору, помутніння зору; нечасто - порушення сльозовиділення (сухість в очах, порушення сльозовиділення і підвищення сльозотеча), біль в очах, світлобоязнь, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон'юнктивіт; рідко - неартеріальная передня ішемічна нейропатія зорового нерва, оклюзія судин сітківки, ретинальном крововилив, артеріосклеротіческая ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння склоподібного тіла, порушення з боку райдужної оболонки , мідріаз, поява світних кіл навколо джерела світла (гало) в поле зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон'юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто - запаморочення, дзвін у вухах; рідко - глухота.

З боку серця: нечасто - тахікардія, посилене серцебиття (посилене серцебиття); рідко - раптова серцева смерть *, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія *, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку судин: часто - припливи крові до обличчя, приливи жару; нечасто - АГ, артеріальна гіпотензія.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: часто - закладеність носа; нечасто - носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа; рідко - відчуття стиснення в горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість в носі.

З боку травної системи: часто - нудота, диспепсія; нечасто - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювота, біль у верхній частині живота, сухість у роті; рідко - гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - висип; рідко - синдром Стівенса - Джонсона *, токсичний епідермальний некроліз *.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто - біль у м'язах, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - кровотеча зі статевого члена, пріапізм *, гематоспермія, тривала ерекція.

Загальні порушення і реакції в місці введення: нечасто - біль у грудях, підвищена стомлюваність, відчуття жару; рідко - подразнення.

Обстеження: нечасто - підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише при дослідженні після виходу силденафілу на ринок.

Наведені нижче явища відзначали у 2% пацієнтів в ході контрольованих клінічних досліджень силденафілу; причинний взаємозв'язок не визначена. Повідомлення включали явища, що мали ймовірну зв'язок із застосуванням силденафілу. Явища, які не були зазначені, були легкими та повідомлення були дуже неточними, щоб мати значення.

Загальні: набряк обличчя, фотосенсибілізація, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль в животі, раптове ушкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, AV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення показників ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку травної системи: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальні кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

Розлади метаболізму і харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний цукровий діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку кістково-м'язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносіновіт, біль в кістках, міастенія, синовіт.

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, нейропатія, парестезії, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку дихальної системи: БА, задишка, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З боку шкіри: кропив'янка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

З боку органів чуття: раптове зниження або втрата слуху, біль у вухах, крововилив в око, катаракта, сухість в очах.

З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ринок. Після виходу препарату силденафілу на ринок ідентифіковані нижченаведені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно і повідомлення надходять від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту і встановити причинний зв'язок з експозицією лікарського засобу. Ці явища відзначені як через їх серйозності, частоти повідомлення, відсутності чіткої альтернативної зв'язку, так і через комбінації цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинних, цереброваскулярних і судинних явищах, включаючи цереброваскулярні кровотеча, субарахноїдальний та внутрішньоцеребральному кровотеча і легенева кровотеча, які були пов'язані в часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато хто з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності, а кілька явищ виникли відразу при застосуванні силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин або днів після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв'язок із застосуванням силденафілу, з сексуальною активністю, з наявними факторами ризику або з комбінацією цих факторів, або з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазоокклюзівний криз. У невеликому завчасно загальмованому дослідженні застосування препарату силденафілу для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинної серпоподібноклітинної анемією, про розвиток вазоокклюзівних кризів, при яких була потрібна госпіталізація, повідомлялося частіше, ніж при застосуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які приймають препарат силденафілу з метою лікування порушень ерекції, невідомо.

Нервова система: тривога, транзиторна амнезія.

Органи відчуттів

Слух. Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки раптового зниження або втрати слуху, пов'язаних з часу із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів і інших чинників, які могли зіграти роль в розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація про подальше медичне спостереження відсутній. Визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів або з іншими факторами, неможливо.

Зір. Тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печіння в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки або кровотеча, відшарування скловидного тіла.

Після виходу препарату силденафілу на ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальной передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які пов'язані в часі із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5, включаючи силденафіл. Багато з пацієнтів, але не всі, мали анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальной передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але не обов'язково обмежуючись) наступні: низьке співвідношення діаметра екскавації і диска зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік 50 років, АГ, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія і куріння. Неможливо визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 або з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, або з комбінацією цих всіх факторів, або з іншими факторами.

Звіт про підозрюваних побічних реакціях. Звіт про підозрюваних побічних реакціях після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього препарату. Лікарям слід звітувати про будь-яких підозрюваних побічних реакціях відповідно до вимог законодавства.

До початку терапії слід зібрати медичний анамнез пацієнта і провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції і визначення її можливих причин.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань. Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування при еректильної дисфункції лікар повинен оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл має судинорозширювальну дію, яке проявляється легким і короткочасним зниженням артеріального тиску. До призначення силденафілу лікар повинен ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів з певними основними захворюваннями, особливо в поєднанні з сексуальною активністю. До пацієнтів з підвищеною чутливістю до вазодилататорам відносяться особи з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти з рідкісним синдромом багатосистемні атрофії, одним з проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів (див. Побічна дія).

У постмаркетинговий період повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, АГ і гіпотензія, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій відзначено під час або відразу після статевого акту і тільки кілька сталося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи пов'язано розвиток таких побічних реакцій безпосередньо з факторами ризику або їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Приапизм. Засоби для лікування при еректильної дисфункції, в тому числі та силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляция, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серповидно-клітинна анемія, множинна миелома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженою ерекції і пріапізму. Якщо ерекція триває більше 4 годин, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. При відсутності негайного лікування пріапізм може привести до пошкодження тканин пеніса і до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами фосфодіестерази-5 або іншими препаратами для лікування при еректильної дисфункції. Безпека і ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами фосфодіестерази-5 або іншими препаратами для лікування при гіпертензії легеневої артерії, що містять силденафіл, або з іншими препаратами для лікування при еректильної дисфункції не вивчалась. Тому застосування таких комбінацій не рекомендується.

Вплив на зір. Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційоване із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів фосфодіестерази-5 (див. Побічна дія). Про випадки неартеріальной передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення і повідомлялося в наглядовій дослідженні, асоційоване із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів фосфодіестерази-5 (див. Побічна дія). Пацієнтів слід попередити, що в разі раптового порушення зору застосування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. Побічна дія).

Одночасне застосування з ритонавіром. Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Одночасне застосування блокаторів α-адренорецепторів. Пацієнтам, які приймають блокатори α-адреноблокатори, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких пацієнтів зі схильністю. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації ризику можливого розвитку постуральноїгіпотензії у пацієнтів, що приймають блокатори α-адреноблокатори, їх стан необхідно стабілізувати за допомогою блокаторів α-блокаторами до початку застосування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. Спосіб застосування). Крім того, потрібно проінформувати пацієнтів, як діяти в разі появи симптомів ортостатичноїгіпотензії.

Вплив на кровотечі. Дослідження тромбоцитів людини показали, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає ніякої інформації про безпеку застосування силденафілу у пацієнтів з порушеннями згортання крові або гострою виразковою хворобою. Таким чином, застосування силденафілу у пацієнтів цієї групи можливо тільки після ретельної оцінки співвідношення користь / ризик.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати чоловікам з такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після прийому 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухливість сперматозоїдів (див. Фармакологічні властивості).

Втрата слуху. Лікарям слід рекомендувати пацієнтам припинити застосування інгібіторів фосфодіестерази-5, включаючи силденафіл, і негайно звернутися за медичною допомогою у разі раптового зниження або втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах і запамороченням, повідомлялося з асоціацією за часом із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5, включаючи силденафіл. Визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5 або з іншими факторами, неможливо.

Одночасне застосування з гіпотензивними препаратами. Силденафіл надає системне судинорозширювальну дію і може надалі знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 або 10 мг) і силденафілу (100 мг) перорально відзначено середнє додаткового зниження артеріального тиску на 8 мм рт. ст. і діастолічного АТ - на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом. Застосування препарату Інтагра ІС не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних заходів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи ВІЛ.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Препарат Інтагра IС не застосовують у жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами не проводили.

Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу спостерігалися випадки запаморочення та порушення з боку органу зору, пацієнти повинні знати свою реакцію на прийом препарату Інтагра IС, перш ніж керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл

Дослідження in vitro. Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів здатні знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP 3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP 3A4 підвищення частоти побічних явищ не спостерігалося, початкова доза силденафілу становить 25 мг.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ ритонавіру, дуже потужного інгібітора Р450, в стані рівноважної концентрації (500 мг 2 рази на добу) і силденафілу (разова доза - 100 мг) призводило до підвищення C _max силденафілу на 300% (в 4 рази) і підвищення AUC силденафілу на 1000% (в 11 разів). Через 24 год рівень силденафілу в плазмі крові все ще становив ≈200 нг / мл, у порівнянні з рівнем ≈5 нг / мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані, одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. Особливості застосування); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу при ніяких обставинах не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 год.

Одночасне застосування інгібітора протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітора CYP 3A4, в дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг 3 рази на добу), і силденафілу (100 мг одноразово) призводило до підвищення C _max силденафілу на 140% і збільшення системної експозиції AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. Спосіб застосування). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP 3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть надавати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг одноразово) і еритроміцину, специфічного інгібітору CYP 3A4, в рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення системної експозиції силденафілу на 182% (АUC). У здорових добровольців чоловічої статі не виявлено впливу азитроміцину (500 мг/добу протягом 3 діб) на AUC, С _max, Tmax, константу швидкості елімінації і подальший T _½ силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP 3A4) в дозі 800 мг при одночасному застосуванні з силденафілом в дозі 50 мг у здорових добровольців спричиняв підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові на 56%.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP 3A4 в стінці кишечника і може викликати помірне підвищення рівня силденафілу в плазмі крові.

Одноразове застосування антацидних засобів (магнію гідроксиду, алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювався при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які належать до групи інгібіторів CYP 2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP 2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних і тіазидоподібних діуретиків, петльових і калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію, антагоністів β-блокатори або індукторів метаболізму CYP 450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

В ході дослідження за участю здорових добровольців - чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентан (помірний індуктор CYP 3A4, індуктор CYP 2C9 та, можливо, CYP 2C19) в рівноважному стані (125 мг 2 рази на добу) і силденафілу в рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до зниження AUC і C _max силденафілу на 62,6 і 55,4% відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP 3A4, як рифампіцин, може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби

Дослідження in vitro. Силденафіл - слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 (ІК ₅₀ 150 мкмоль) цитохрому Р450. Оскільки C _max силденафілу в плазмі крові становить приблизно 1 мкмоль, вплив препарату Інтагра IC на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані про взаємодію силденафілу і таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo. Оскільки відомо, що силденафіл впливає на метаболізм NO / цГМФ, встановлено, що цей препарат потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами NO або нітратами в будь-якій формі протипоказано (див. Побічна дія).

У деяких пацієнтів зі схильністю одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-блокаторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії, яка найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування). В ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адреноблокатори доксазозин (4 і 8 мг) і силденафіл (25; 50 і 100 мг) застосовували одночасно у пацієнтів з доброякісну гіперплазію передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 7/7; 9/5 і 8/4 мм рт. ст. і середнє зниження АТ в положенні стоячи на 6/6; 11/4 і 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях говорилося про випадки запаморочення та предобморочного стану, але без синкопе.

Не виявлено ніяких значимих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарином (40 мг), які метаболізуються CYP 2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводило до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) потенцировать гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу в крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які приймали силденафіл, не виявлено ніяких відмінностей в профілі побічних ефектів у порівнянні з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів, як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії ), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів і блокатори α-адреноблокатори.

У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну у пацієнтів з АГ відзначали додаткового зниження артеріального тиску в положенні лежачи на 8 мм рт. ст., зниження діастолічного АТ - на 7 мм рт. ст. За величиною це додаткове зниження артеріального тиску було порівняти з тим, яке спостерігали при застосуванні тільки силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів протеази ВІЛ, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP 3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу в рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призводило до підвищення AUC і C _max босентан (125 мг 2 рази на добу) на 49,8 і 42% відповідно.

В ході клінічних досліджень за участю добровольців при застосуванні разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібні до тих, які відзначали при застосуванні силденафілу в більш низьких дозах, але були частіше і важчими. застосування силденафілу в дозі 200 мг призводило до підвищення ефективності, але викликало збільшення числа випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органу зору).

Лікування. У разі передозування при необхідності звертаються до звичайних підтримує заходам. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу з сечею.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: sildenafil citrate;

1 таблетка містить силденафілу цитрату (у перерахунку на силденафіл) 25 мг (0,025 г), 50 мг (0,05 г) або 100 мг (0,1 г);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, натрію кроскармелоза, натрію гідрокарбонат, желатин, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), поліетиленгліколь (макрогол), титану діоксид (Е 171), калію ацесульфам, кандурин (для таблеток по 25 мг – калію алюмосилікат (Е 555), заліза оксид червоний (Е 172); для таблеток по 50 мг – калію алюмосилікат (Е 555), титану діоксид (Е 171); для таблеток по 100 мг – калію алюмосилікат (Е 555), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, бронзового (дозування 0,025 г) або срібного (дозування 0,05 г), або золотистого (дозування 0,1 г) кольору.

Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТХ G04B E03.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Силденафіл є препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення притоку крові до пеніса.

Фізіологічний механізм, що зумовлює ерекцію, включає вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозних тілах під час статевого збудження. Вивільнений оксид азоту активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), що, у свою чергу, спричиняє розслаблення гладкої мускулатури кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.

Силденафіл є потужним та селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) у кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Ефекти силденафілу на ерекцію мають периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосередньої релаксуючої дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно посилює розслаблюючу дію NO на дану тканину. При активації метаболічного шляху NO/цГМФ, що відбувається при статевій стимуляції, інгібування силденафілом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл спричиняв потрібний фармакологічний ефект, необхідне статеве збудження.

Вплив на фармакодинаміку.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5, що бере активну участь у процесі ерекції. Ефект силденафілу на ФДЕ5 потужніший, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей ефект у 10 разів потужніший, ніж ефект на ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці. При застосуванні максимальних рекомендованих доз селективність силденафілу до ФДЕ5 у 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ1, у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, ФДЕ3, ФДЕ4, ФДЕ7, ФДЕ8, ФДЕ9, ФДЕ10 та ФДЕ11. Зокрема, селективність силденафілу до ФДЕ5 у 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 – цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що бере участь у регуляції серцевої скоротливості.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Силденафіл швидко абсорбується. Максимальні плазмові концентрації препарату досягаються протягом 30-120 хвилин (із медіаною 60 хвилин) після його перорального застосування натще. Середня абсолютна біодоступність після перорального застосування становить 41 % (з діапазоном значень від 25 до 63 %). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC та Сmax силденафілу після його перорального застосування підвищуються пропорційно до дози.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Tmax до 60 хвилин і середнім зниженням Cmax на 29 %.

Розподіл.

Середній рівноважний об’єм розподілу (Vd) становить 105 літрів, що свідчить про розподіл препарату в тканинах організму. Після однократного перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня максимальна загальна плазмова концентрація силденафілу становить приблизно 440 нг/мл (коефіцієнт варіації становить 40 %). Оскільки зв’язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіту з білками плазми досягає 96 %, середня максимальна плазмова концентрація вільного силденафілу досягає 18 нг/мл (38 нмоль). Ступінь зв’язування з білками плазми не залежить від загальних концентрацій силденафілу.

У здорових добровольців, які застосовували силденафіл однократно в дозі 100 мг, через 90 хвилин в еякуляті визначалося менше 0,0002 % (в середньому 188 нг) застосованої дози.

Біотрансформація.

Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином з участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (головний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту відносно ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а in vitro активність метаболіту відносно ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять приблизно 40 % концентрації силденафілу у плазмі крові. N-деметильований метаболіт зазнає подальшого метаболізму, а період його напіввиведення становить приблизно 4 години.

Елімінація.

Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, зумовлюючи період його напіввиведення тривалістю 3-5 годин. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином із калом (приблизно 80 % введеної пероральної дози) та меншою мірою з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що зумовлювало підвищення плазмових концентрацій силденафілу та його активного N-деметильованого метаболіту приблизно на 90 % порівняно з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодшого віку (18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення плазмової концентрації вільного силденафілу становило приблизно 40 %.

Ниркова недостатність.

У добровольців із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незміненою після його однократного перорального застосування у дозі 50 мг. Середні AUC та Cmax N-деметильованого метаболіту підвищувалися на максимум 126 % та максимум 73 % відповідно порівняно з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Однак через високу індивідуальну варіабельність ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до середніх підвищень AUC та Cmax на 100 % та 88 % відповідно порівняно із добровольцями такого ж віку без порушень функції нирок. Крім того, значення AUC та Cmax N-деметильованого метаболіту значуще підвищувалися на 200 % та 79 % відповідно.

Печінкова недостатність.

У добровольців із цирозом печінки легкого та помірного ступеня (класів А та В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84 %) та Cmax (47 %) порівняно з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із порушеннями функцій печінки тяжкого ступеня не вивчалася.

Препарат ІНТАГРА^® ІС рекомендується застосовувати чоловікам з еректильною дисфункцією, яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату ІНТАГРА^® ІС потрібне статеве збудження.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказане, оскільки відомо, що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітратів.

Одночасне застосування інгібіторів ФДЕ5 (у тому числі силденафілу) зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стани, при яких не рекомендована статева активність (наприклад, тяжкі серцево-судинні розлади, такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, чи пов’язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (ФДЕ5).

Наявність таких захворювань як порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50 мм рт. ст.), нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки, такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки), оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається переважно з участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу, а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося, слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25 мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру, дуже потужного інгібітору Р450, у стані рівноважної концентрації (500 мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100 мг) призводило до підвищення максимальної концентрації (Cmax) силденафілу на 300 % (у 4 рази) та підвищення системної експозиції (AUC) силденафілу на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5 нг/мл, характерним для застосування силденафілу окремо, що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»); в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у дозі, що забезпечує рівноважну концентрацію (1200 мг тричі на добу), та силденафілу (100 мг разово) призводило до підвищення Cmax силденафілу на 140 % та збільшення AUC силденафілу на 210 %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Передбачається, що більш потужні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100 мг разово) та еритроміцину, помірного інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення АUC силденафілу на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 діб) на AUC, Сmax, Tmax, константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800 мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50 мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56 %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може спричинити помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами, що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід, варфарин, фенітоїн), групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків, петльових та калійзберігаючих діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністів кальцію, антагоністів β-адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин, барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4, індуктор CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) у рівноважному стані (125 мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та Cmax силденафілу на 62,6 % та 55,4 % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу у плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл – слабкий інгібітор ізоформ 1А2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК50 > 150 мкмоль). Оскільки пікові плазмові концентрації силденафілу дорівнюють приблизно 1 мкмоль, вплив препарату ІНТАГРА^® ІС при застосуванні у рекомендованому діапазоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо, що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), було встановлено, що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ріоцигуат. Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний системний ефект зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Клінічні дослідження продемонстрували, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ5. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, не спостерігалось позитивного клінічного ефекту від одночасного застосування інгібіторів ФДЕ5 з ріоцигуатом. Протипоказане одночасне застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ5 (у тому числі силденафілом) (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів α-адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4 годин після застосування силденафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). У ході 3 досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг та 8 мг) та силденафіл (25 мг, 50 мг та 100 мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. та 8/4 мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст., 4/5 мм рт. ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів, стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину, іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю, але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50 мг) і толбутаміду (250 мг) або варфарину (40 мг), що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50 мг) не призводив до подовження часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80 мг/дл.

У пацієнтів, які застосовували силденафіл, не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину ІІ, антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії), блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів та блокатори α-адренорецепторів.

У спеціальному дослідженні взаємодії при одночасному застосуванні силденафілу (100 мг) та амлодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи на 8 мм рт. ст. Відповідне зниження діастолічного артеріального тиску становило 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були співставними з тими, що спостерігалися при застосуванні лише силденафілу у здорових добровольців.

Силденафіл у дозі 100 мг не впливав на фармакокінетичні показники інгібіторів ВІЛ-протеази, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами CYP3A4.

У здорових добровольців чоловічої статі застосування силденафілу у рівноважному стані (80 мг тричі на добу) призводило до підвищення AUC та Cmax босентану (125 мг двічі на добу) на 49,8 % 42 % відповідно.

До початку терапії слід зібрати медичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Оскільки статева активність супроводжується певним ризиком з боку серця, до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію, що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску. До призначення силденафілу лікар має ретельно зважити, чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями, особливо у комбінації зі статевою активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти з обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти із рідкісним синдромом мультисистемної атрофії, одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Силденафіл потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцево-судинну подію з летальним наслідком, шлуночкову аритмію, цереброваскулярні крововиливи, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів, але не у всіх, існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без статевої активності. Тому неможливо визначити, чи пов’язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику, чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисфункції, у тому числі і силденафіл, слід призначати з обережністю пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії, які містять силденафіл, чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір.

Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано з застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з блокаторами α-адренорецепторів.

Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4 годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 мг здоровим добровольцям не спостерігалося впливу на морфологію або рухомість сперматозоїдів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Втрата слуху.

Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл, та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища, які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи з іншими факторами, неможливо.

Одночасне застосування з гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може у подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів, які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. В окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8 мм рт. ст. та діастолічного – на 7 мм рт. ст.

Захворювання, що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА^® ІС не захищає від захворювань, що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань, що передаються статевим шляхом, включаючи вірус імунодефіциту людини.

Препарат ІНТАГРА^® ІС не призначений для застосування жінкам.

Лікарський засіб ІНТАГРА^® ІС може мати незначний вплив на керування автотранспортом або іншими механізмами. Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору, перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами, пацієнтам необхідно з’ясувати, якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату ІНТАГРА^® ІС.

Препарат застосовувати перорально.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату ІНТАГРА^® ІС становить 50 мг та застосовується у разі необхідності приблизно за 1 годину до статевої активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100 мг або зменшити до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить 1 раз на добу. При застосуванні препарату ІНТАГРА^® ІС під час прийому їжі дія препарату може наставати пізніше, ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти літнього віку.

Необхідність у корекції дози пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) відсутня.

Пацієнти із нирковою недостатністю.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж, як наведено вище у розділі «Дорослі».

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 

Пацієнти із печінковою недостатністю.

Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад, цирозом) кліренс силденафілу знижений, слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50 мг та 100 мг.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби.

Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру, застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується, див. розділ «Особливості застосування»).

З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів α-адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Препарат не показаний для застосування особам віком до 18 років.

У ході клінічних досліджень за участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але виникали частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів зору).

Лікування. У разі передозування при необхідності слід вдатися до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

У подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції як головний біль, припливи, диспепсія, закладеність носа, біль у спині, запаморочення, нудота, порушення зору, ціанопсія та затьмарення зору.

Усі клінічно значущі побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень частіше, ніж при застосуванні плацебо, наведено нижче відповідно до класифікації «Система-орган-клас» та частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - 

Інфекційні та інвазивні захворювання: нечасто – риніт.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення; нечасто – сонливість, гіпестезія; рідко – інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми*, рецидиви судом*, синкопе.

З боку органів зору: часто – порушення сприйняття кольору (хлоропсія, хроматопсія, ціанопсія, еритропсія, ксантопсія), розлади зору, затьмарення зору; нечасто – розлади сльозовиділення (сухість в очах, порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення), біль в очах, фотофобія, фотопсія, гіперемія очей, яскравість зору, кон’юнктивіт; рідко – неартеріальна передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, ретинальний крововилив, артеріосклеротична ретинопатія, порушення з боку сітківки, глаукома, дефекти поля зору, диплопія, зниження гостроти зору, міопія, астенопія, плаваючі помутніння скловидного тіла, порушення з боку райдужної оболонки, мідріаз, поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору, набряк очей, припухлість очей, порушення з боку очей, гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, аномальні відчуття в очах, набряк повік, знебарвлення склери.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто – запаморочення, дзвін у вухах; рідко – глухота.

З боку серця: нечасто – тахікардія, пальпітація (посилене серцебиття); рідко – серцево-судинна подія з летальним наслідком*, інфаркт міокарда, шлуночкова аритмія*, фібриляція передсердь, нестабільна стенокардія.

З боку судин: часто – припливи; нечасто – гіпертензія, гіпотензія.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння: часто – закладеність носа; нечасто – носова кровотеча, закладеність придаткових пазух носа; рідко – відчуття стиснення у горлі, набряк слизової оболонки носа, сухість у носі.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, диспепсія; нечасто – гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, біль у верхній частині живота, сухість у роті; рідко – гіпестезія ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто – висипання; рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – міалгія, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: нечасто – гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – кровотеча зі статевого члена, пріапізм*, гематоспермія, подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: нечасто – біль у грудях, підвищена втомлюваність, відчуття жару; рідко – подразнення.

Обстеження: нечасто – підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише під час дослідження після виходу препарату силденафілу на ринок.

Нижчезазначені явища спостерігалися у 

Загальні: набряк обличчя, реакції фоточутливості, шок, астенія, біль, раптове падіння, біль у животі, раптове пошкодження.

З боку серцево-судинної системи: стенокардія, АV-блокада, мігрень, постуральна гіпотензія, ішемія міокарда, тромбоз судин головного мозку, раптова зупинка серця, порушення результатів на ЕКГ, кардіоміопатія.

З боку шлунково-кишкового тракту: глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, порушення результатів печінкових проб, ректальна кровотеча, гінгівіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.

З боку метаболізму та харчування: спрага, набряк, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпернатріємія.

З боку скелетно-м’язової системи: артрит, артроз, розрив сухожилля, теносиновіт, біль у кістках, міастенія, синовіт.

З боку нервової системи: атаксія, невралгія, невропатія, парестезія, тремор, вертиго, депресія, безсоння, аномальні сновидіння, зниження рефлексів.

З боку дихальної системи: астма, диспное, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, посилене слиновиділення, посилення кашлю.

З боку шкіри: кропив’янка, герпес, свербіж, пітливість, виразки шкіри, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження або втрата слуху, біль у вухах, крововилив у око, катаракта, сухість в очах.

З боку урогенітальної системи: цистит, ніктурія, підвищена частота сечовипускань, збільшення молочних залоз, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк статевих органів, аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ринок.

Після виходу препарату силденафілу на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомого розміру, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв’язок з експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність, частоту повідомлення, відсутність чіткого альтернативного зв’язку, так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні, цереброваскулярні та судинні явища, включаючи цереброваскулярну кровотечу, субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу, що були пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів, але не всі, мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося, що багато з цих явищ виникли під час або одразу після статевої активності, та декілька явищ виникли одразу під час застосування силденафілу без статевої активності. Інші явища виникли протягом наступних годин або днів після застосування силденафілу та статевої активності. Неможливо встановити, чи мають ці явища прямий зв’язок із застосуванням силденафілу, з статевою активністю, з наявними факторами ризику або з комбінацією цих факторів, чи з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування препарату силденафілу для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії, при застосуванні силденафілу про розвиток вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, повідомлялося частіше, ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів, які застосовують препарат силденафілу з метою лікування еректильної дисфункції, є невідомим.

Нервова система: тривожність, транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Слух. Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки раптового зниження або втрати слуху, пов’язані у часі із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів, що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням силденафілу, з наявними факторами ризику втрати слуху, з комбінацією цих факторів або з іншими факторами, неможливо.

Зір. Тимчасова втрата зору, почервоніння очей, печія в очах, підвищення внутрішньоочного тиску, набряк сітківки, судинні захворювання сітківки або кровотеча, відшарування склоподібного тіла.

Після виходу препарату силденафілу на ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є причиною зниження зору, включаючи постійну втрату зору, які були пов’язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5, включаючи силденафіл. Багато з пацієнтів, але не всі, мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи (але необов’язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметра екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва), вік більше 50 років, гіпертензія, захворювання коронарних артерій, гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити, чи ці явища прямо пов’язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику, чи з комбінацією цих всіх факторів, чи з іншими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки, вкриті оболонкою, по 0,025 г, 0,05 г та 0,1 г № 1, № 2 (2 × 1) та № 4 (2 × 2) у блістері в пачці.

За рецептом.

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

Адреса

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиївської дороги, 40-А.