Кеторз розчин для ін'єкцій по 30 мг/мл в флаконах по 1 мл 10 шт

• діюча речовина: кеторолак (ketorolac);
• 1 мл розчину містить кеторолаку трометаміну 30 мг;
• допоміжні речовини: натрію хлорид; кислота лимонна, моногідрат; етанол безводний; вода для ін’єкцій.

Кеторолак протипоказаний:

• пацієнтам, у яких раніше спостерігалися реакції гіперчутливості до кеторолаку, до будь-якої з допоміжних речовин або НПЗЗ та пацієнтам з алергічними реакціями на аспірин, або інші інгібітори синтезу простагландинів в анамнезі (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактичні реакції). Такі реакції включали астму, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янку;
• пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі;
• дітям віком до 16 років;
• пацієнтам з активною пептичною виразкою, з нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею, виразковою хворобою або перфорацією в анамнезі;
• як і інші НПЗЗ, пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, печінковою недостатністю та нирковою недостатністю;
• пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну у сироватці крові більше 160 мкмоль/л) або пацієнтам з ризиком розвитку ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини або дегідратації;
• у період вагітності, під час перейм та пологів; у період годування груддю;
• у якості профілактичного знеболювального засобу перед операцією через пригнічення агрегації тромбоцитів та під час операції через підвищений ризик кровотечі;
• для нейроаксіального (епідурального або інтратекального) введення через вміст алкоголю;
• у комбінації з окспентифіліном;
• одночасне лікування з пробенецидом або солями літію;
• пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом;

З боку шлунково-кишкового тракту. Найчастіше небажаними побічними реакціями, які спостерігаються, є порушення шлунково-кишкового тракту. Може виникати пептична виразка, виразки, перфорація або кровотеча шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком, особливо у пацієнтів літнього віку. Повідомляли про: нудоту, диспепсію, біль/дискомфорт у животі, мелену, блювання кров’ю, стоматит, виразковий стоматит, відрижку, метеоризм, езофагіт, виразку шлунково-кишкового тракту, ректальні кровотечі, панкреатит, відчуття сухості у роті, відчуття переповнення шлунка, загострення коліту або хвороби Крона. Рідше спостерігався гастрит.

Інфекції. Асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з існуючими аутоімунними порушеннями, такими як СЧВ, змішані захворювання сполучної тканини), з такими симптомами як скутість мʼязів шиї, головний біль, нудота, блювання, гарячка або дезорієнтація.

З боку крові та лімфатичної системи. Тромбоцитопенія. Крім того, спостерігаються пурпура, нейтропенія, агранулоцитоз, апластична анемія і гемолітична анемія.

З боку імунної системи. Анафілаксія, анафілактоїдні реакції, подібні до анафілаксії анафілактоїдні реакції, які можуть мати летальний наслідок, реакції гіперчутливості, такі як бронхоспазм, припливи, висипання, гіпотонія, набряк гортані.

Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

Кеторолак призначений для внутрішньом’язової або болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

Болюсні внутрішньовенні введення повинні тривати не менше 15 секунд. Препарат не слід застосовувати для епідурального або спінального введення.

Швидкість досягнення знеболювального ефекту в разі внутрішньом’язового (в/м) та внутрішньовенного (в/в) введення однакова і становить приблизно 30 хвилин, максимальна інтенсивність аналгезії настає протягом 1‒2 годин. Середня тривалість знеболення становить 4‒6 годин.

Дорослі

Рекомендована початкова доза кеторолаку трометаміну, розчину для ін’єкцій, становить 10 мг із наступним введенням по 10‒30 мг кожні 4‒6 годин при необхідності. На початку післяопераційного періоду, якщо необхідно, препарат можна вводити кожні 2 години. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг – для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні.

Застосування у період вагітності або годування груддю

У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки), кеторолак протипоказаний у період вагітності, переймів та пологів.

Було продемонстровано, що кеторолак і його метаболіти попадають до плода і у молоко тварин. У низький концентрації кеторолак був виявлений у грудному молоці людини, тому він протипоказаний для матерів, які годують груддю.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені, тому кеторолак не рекомендується застосовувати дітям віком до 16 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів може спостерігатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння, або депресія після застосування кеторолаку. Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Симптоми та ознаки

Одноразове передозування кеторолаком у різний час призводило до болю в животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту та дисфункції нирок, які минали після припинення прийому препарату.

Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома після прийому НПЗЗ, хоча такі симптоми виникають рідко.

Також спостерігалися: головний біль, біль в епігастрії, дезорієнтація, збудження, сонливість, запаморочення, шум у вухах і непритомність.

Повідомляли про рідкісні випадки діареї та поодинокі конвульсії.

Повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, що можуть виникати і при передозуванні.

Лікування

Пацієнти повинні отримувати симптоматичне лікування та лікування, що підтримує життєво важливі функції після передозування НПЗЗ. Специфічний антидот відсутній. Діаліз не призводить до істотного видалення кеторолаку з крові через високе зв’язування з білками. Протягом 1 години після застосування препарату у потенційно токсичних дозах може бути застосоване активоване вугілля або промивання шлунка в якості терапії дорослих пацієнтів при загрозі життю.

Крім того, слід забезпечити відповідний діурез. Щонайменше протягом 4 годин після прийому слід ретельно наглядати за пацієнтом, контролювати функції печінки і нирок. При виникненні повторних або тривалих судом рекомендується лікування діазепамом внутрішньовенно. Також можливе застосування інших терапевтичних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

діюча речовина: кеторолак (ketorolac);

1 мл розчину містить кеторолаку трометаміну 30 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид; кислота лимонна, моногідрат; етанол безводний; вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико- хімічні властивості: прозорий розчин, світло-жовтого кольору.

Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби.

Код ATX М01A В15.

Фармакодинаміка

Кеторолак є сильним аналгетичним засобом та належить до групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Не є опіоїдом, тому не впливає на рецептори опіатів. В основі знеболювальної дії кеторолаку лежить його здатність пригнічувати синтез ферменту циклооксигенази, у зв’язку з чим у тканинах організму не утворюються простагландини, які сприяють виникненню запалення, гарячки та болю. Аналгетична доза кеторолаку чинить також протизапальну дію.

Фармакокінетика

Після внутрішньом’язового (в/м) введення кеторолак швидко та повністю абсорбується. Середня максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) – 2,2 мкг/мл, яка досягається у середньому через 50 хвилин після введення одноразової дози 30 мг.

Огляд даних щодо впливу віку, функції нирок і печінки на термінальний напівперіод елімінації з плазми крові та середній загальний кліренс викладені у таблиці нижче (отримані після одноразового в/м введення кеторолаку у дозі 30 мг):

Після внутрішньовенного (в/в) введення 10 мг середня максимальна концентрація кеторолаку у плазмі крові (Cmax) ‒ 2,4 мкг/мл, яка досягається в середньому через 5,4 хвилини після введення. Термінальний напівперіод елімінації з плазми (t½) становить 5,1 години, середній об’єм розподілу ‒ 0,15 л/кг і загальний кліренс у плазмі крові ‒ 0,35 мл/хв/кг.

Фармакокінетика кеторолаку у дорослих після одноразової або багаторазових введень препарату є лінійною. Концентрація рівноваги у плазмі досягається за 1 день при введенні кожні 6 годин. Після застосування повторних доз кліренс не змінився. Основним шляхом виведення кеторолаку та його метаболітів є нирковий: у середньому 91,4 % введеної дози виділяється з сечею та 6,1 % ‒ з фекаліями.

Більше 99 % кеторолаку у плазмі крові зв’язано з білками у межах широкого діапазону концентрацій.

Застосовувати короткочасно при помірних і сильних післяопераційних болях.

Лікування слід розпочинати тільки в лікарні. Максимальна тривалість застосування становить 2 дні.

Кеторолак протипоказаний:

- пацієнтам, у яких раніше спостерігалися реакції гіперчутливості до кеторолаку, до будь-якої з допоміжних речовин або НПЗЗ та пацієнтам з алергічними реакціями на аспірин, або інші інгібітори синтезу простагландинів в анамнезі (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі анафілактичні реакції). Такі реакції включали астму, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янку;

- пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі;

- дітям віком до 16 років;

- пацієнтам з активною пептичною виразкою, з нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею, виразковою хворобою або перфорацією в анамнезі;

- як і інші НПЗЗ, пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, печінковою недостатністю та нирковою недостатністю;

- пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну у сироватці крові більше 160 мкмоль/л) або пацієнтам з ризиком розвитку ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини або дегідратації;

- у період вагітності, під час перейм та пологів; у період годування груддю;

- у якості профілактичного знеболювального засобу перед операцією через пригнічення агрегації тромбоцитів та під час операції через підвищений ризик кровотечі;

- через пригнічення функції тромбоцитів пацієнтам з підозрою або підтвердженою цереброваскулярною кровотечею, пацієнтам з високим ризиком кровотечі або не повною зупинкою кровотечі, а також пацієнтам з високим ризиком кровотеч, таким як геморагічні діатези, включаючи порушення коагуляції;

- пацієнтам, які отримують антикоагулянти, включаючи варфарин і низькі дози гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин);

- при одночасному лікуванні ацетилсаліциловою кислотою або іншими НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2);

- для нейроаксіального (епідурального або інтратекального) введення через вміст алкоголю;

- у комбінації з окспентифіліном;

- одночасне лікування з пробенецидом або солями літію;

- пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом;

Кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2 %), зв’язування не залежить від концентрації.

Лікарські засоби, які не можна застосовувати одночасно з кеторолаком

Інші НПЗЗ та аспірин. Кеторолак не слід застосовувати з препаратами ацетилсаліцилової кислоти або з іншими НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, оскільки в такому випадку може бути підвищений ризик індукції серйозних небажаних явищ, пов’язаних з дією НПЗЗ.

Тромбоксан. Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує концентрацію тромбоксану і збільшує час кровотечі. На відміну від тривалих ефектів аспірину, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин після припинення прийому кеторолаку.

Антикоагулянти. Не рекомендують кеторолак у поєднанні з антикоагулянтами, такими як варфарин, оскільки сумісне застосування НПЗЗ та антикоагулянтів може спричиняє посилення антикоагуляційного ефекту (див. розділи «Протипоказання»).

Хоча дослідження не вказують на значний ступінь взаємодії між кеторолаком та варфарином або гепарином, одночасне застосування кеторолаку і терапевтичних препаратів, які впливають на гемостаз, у тому числі терапевтичних доз антикоагулянтів (варфарину), профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин) і декстранів, може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі.

Літій. У пацієнтів, які застосовують препарати літію одночасно з НПЗЗ, можливе пригнічення виведення літію нирками, що призводить до підвищення концентрацій останнього у плазмі крові. Є повідомлення про підвищення концентрацій літію у плазмі при одночасному застосуванні з кеторолаком.

Пробенецид. Одночасне застосовування кеторолаку і пробенециду протипоказано, оскільки він зменшує виведення кеторолаку з плазми та об’єм розподілу, тим самим збільшує концентрацію у плазмі крові та період напіввиведення.

Міфепристон. НПЗЗ не слід застосовувати впродовж періоду від 8 до 12 днів після останнього застосування міфепристону, оскільки НПЗЗ зменшують його дію.

Окспентифілін. Кеторолак не можна застосовувати одночасно з пентоксифіліном, оскільки збільшується ризик кровотечі.

Лікарські засоби, які в комбінації з кеторолаком слід застосовувати з обережністю

Діуретики. У здорових добровольців з нормальним об’ємом крові кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20 %, тому при призначенні кеторолаку пацієнтам із серцевою декомпенсацією необхідна особлива увага. Одночасне застосування з сечогінними лікарськими засобами може зменшити діуретичний ефект і збільшити ризик нефротоксичності НПЗЗ.

Антигіпертензивні та діуретичні засоби. При одночасному застосуванні з кеторолаком дія цих лікарських засобів слабшає. Кеторолак та інші НПЗЗ можуть зменшити антигіпертензивну дію бета-блокаторів, інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювального ферменту) і антагоністів рецепторів ангіотензину-ΙΙ, а також збільшити ризик порушення функції нирок; особливо це стосується пацієнтів зі зниженим обʼємом крові або пацієнтів літнього віку. Тому цю комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом і необхідно періодично контролювати функції нирок після початку та закінчення супутньої терапії, зокрема – при застосуванні діуретиків та інгібіторів АПФ.

Серцеві глікозиди. НПЗЗ можуть посилювати серцеву недостатність, зменшувати швидкість клубочкової фільтрації та підвищувати плазмові рівні серцевих глікозидів при одночасному застосуванні з останніми.

Метотрексат. Одночасно призначати слід з обережністю, оскільки деякі НПЗЗ інгібують синтез простогландину, зменшивши таким чином кліренс метотрексату, можливе збільшення його токсичності.

Циклоспорин. Як і при застосуванні всіх НПЗ З, з обережністю слід одночасно призначати циклоспорин через підвищений ризик виникнення нефротоксичної дії.

Кортикостероїди. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати кортикостероїди через підвищений ризик утворення виразок або кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Хіноліни. У пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські засоби групи хінолонів, підвищений ризик виникнення судом.

Антитромботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Підвищується ризик кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Такролімус. НПЗЗ можуть збільшити ризик нефротоксичності.

Зидовудин. Одночасне застосування НПЗЗ із зидовудином призводить до підвищення ризику гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик розвитку гематоми у ВІЛ‑інфікованих, які страждають на гемофілію та які лікуються одночасно з зидовудином та ібупрофеном.

Варфарин, дигоксин, саліцилати і гепарин.

Кеторолак не впливає на зв’язування дигоксину з протеїнами плазми крові. Дослідження in  vitro вказують, що при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 % до 97,5 %, що вказувало на потенційне дворазове збільшення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку трометаміну з білками плазми крові.

Показано, що при застосуванні кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується необхідність одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

Антациди. Не впливали на ступінь всмоктування.

Немає доказів того, що кеторолак індукує або інгібує ферменти печінки, які беруть участь у метаболізмі самого кеторолаку або інших ліків. Тому малоймовірно, що кеторолак міг би змінити фармакокінетику інших препаратів через індукцію або інгібування ферментів.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що кеторолак може бути пов’язаний з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗЗ, особливо при використанні не за затвердженими показаннями та/або протягом тривалого часу (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Лікарю слід знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин або навіть довше після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення ліків.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку та інших НПЗЗ, а також селективних інгібіторів циклооксигенази-2.

Небажані побічні реакції (ПР) можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу і протягом якомога коротшого періоду часу для контролю симптомів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кровотеча, виразка і перфорація шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

При застосуванні всіх НПЗЗ спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорація, в деяких випадках із летальним наслідком, при наявності або при відсутності попереджувальних симптомів або серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

У нерадомізованому постмаркетиговому спостережувальному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч із ШКТ спостерігалися у пацієнтів у віці ˂ 65 років, які отримували середню добову дозу ˃ 90 мг кеторолаку внутрішньом’язово порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.

У людей літнього віку спостерігається підвищена частота побічних реакцій на тлі застосування НПЗЗ, особливо шлунково-кишкових кровотеч і перфорацій, у деяких випадках із летальним наслідком. Віковий ризик шлунково-кишкових кровотеч і перфорації є загальним для всіх НПЗЗ. Порівняно з пацієнтами молодшого віку, пацієнти літнього віку мають збільшений напівперіод елімінації з плазми крові і знижений кліренс кеторолаку у плазмі крові. Рекомендується більш тривалий інтервал дозування.

Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації шлунково-кишкового тракту збільшується при прийомі більш високих доз НПЗЗ, у тому числі кеторолаку, у пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо якщо з’явилися ускладнення: кровотеча або перфорація (див. розділ «Протипоказання»), а також у людей літнього віку.

Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Цим пацієнтам слід починати лікування у разі можливості з найменшої дози НПЗЗ. У цих випадках, а також у разі застосування аспірину в низьких дозах або інших ліків, які можуть підвищити ризик небажаних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, можна розглядати додаткове застосування гастропротекторів, наприклад, мізопростолу, або інгібіторів протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з хворобами шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо в літньому віці, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі зі шлунково-кишкового тракту), важливо на початкових стадіях лікування. Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування препарату слід припинити.

НПЗЗ слід призначати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися.

Особливу обережність слід дотримуватися пацієнтам, які одночасно застосовують ліки, що можуть підвищити ризик виразки і кровотечі, наприклад пероральні кортикостероїди, СІЗЗС або антитромботичні засоби (наприклад аспірин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано.

Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, частота і тяжкість порушень ШКТ можуть збільшуватися від підвищення дози та тривалості лікування кеторолаком. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу кеторолаку більше 60 мг/добу. Ймовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час терапії кеторолаком збільшує наявність виразкової хвороби в анамнезі.

Гематологічні прояви

Не можна призначати кеторолак пацієнтам з порушеннями коагуляції. У пацієнтів, які застосовують антикоагулянти, підвищений ризик кровотечі при одночасному застосуванні кеторолаку. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку та профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин), варфарину та декстранів широко не вивчено, але може бути пов’язано з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам, які застосовують антикоагулянти або приймають гепарин у малих дозах, не можна вводити кеторолак. Під час лікування кеторолаком необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які приймають будь-які інші ліки, що впливають на гемостаз. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1 %.

Кеторолак затримує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів з нормальною функцією кровотечі, її тривалість збільшується, але не перевищує меж норми ‒ від 2 до 11 хвилин. На відміну від тривалої дії аспірину, функції тромбоцитів повертаються до норми протягом 24‒48 годин після припинення застосування кеторолаку.

Отримано повідомлення про кровотечі післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку під час операції. Тому кеторолак не можна призначати пацієнтам, яким проведено операції з великим ризиком кровотечі або у яких неповний гемостаз. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад, при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі ран, а також кровотеча з носа. Призначаючи кеторолак, слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку.

Реакції шкіри

При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках ‒ з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса‒Джонсона та токсичного епідермального некролізу (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являються у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Застосування кеторолаку слід припинити, якщо на шкірі з’являється висип, ушкодження слизових оболонок і будь-які інші ознаки підвищеної чутливості.

Системний червоний вовчак (СЧВ) і змішане захворювання сполучної тканини

У пацієнтів із СЧВ та змішаним захворюванням сполучної тканини можливий підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Затримка натрію/рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках

Слід проявити обережність у пацієнтів з гіпертонією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку з застосуванням НПЗЗ.

Затримка рідини, гіпертонія і набряки відзначалися у деяких пацієнтів, які приймали НПЗЗ, в тому числі кеторолак, таким чином, кеторолак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертонією або аналогічними захворюваннями.

Вплив на серцево-судинну систему та судини головного мозку

Необхідно пильно спостерігати за станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або з легкою і помірною застійною серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомлялося про затримку рідини та набряки на тлі терапії НПЗЗ.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах і тривало) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні з використанням кеторолаку не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб включити такий ризик при застосуванні кеторолаку.

У разі неконтрольованої артеріальної гіпертензії, застійної серцевої недостатності, діагностованої ішемічної хвороби серця, хвороби периферичних артерій та/або цереброваскулярної хвороби кеторолак можна призначати тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків необхідності його застосування. Подібна оцінка необхідна також у тих випадках, коли пацієнту з факторами ризику серцево-судинних хвороб (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) передбачається розпочати тривале лікування.

Вплив на функцію нирок

Як і інші НПЗЗ, кеторолак слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок або з хворобами нирок в анамнезі, оскільки він пригнічує синтез простагландинів. Слід дотримуватися обережності, оскільки при застосуванні кеторолаку та інших НПЗЗ спостерігалася нефротоксичність у пацієнтів з патологіями, що могли призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль при підтримці ниркової перфузії.

У таких випадках застосування кеторолаку або інших НПЗЗ може дозозалежно стати причиною зниження продукування простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. До групи ризику відносяться пацієнти з порушеною функцією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, з порушенням функції печінки, пацієнти, які застосовують діуретики, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування кеторолаком або іншими НПЗЗ стан пацієнта повертається до початкового, який був до початку лікування.

Як і інші інгібітори синтезу простагландину, кеторолак може підвищити рівень сечовини, креатиніну і іонів калію в сироватці крові; відхилення від норми спостерігаються навіть після введення однієї дози.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок

Оскільки кеторолак і його метаболіти виводяться в основному нирками, його не можна вводити пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у сироватці крові > 160  мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підібрати менші дози (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і періодично контролювати функції нирок.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та напівперіод термінальної елімінації клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників тесту печінки. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж у 1 % пацієнтів спостерігалося підвищення АЛТ і АСТ (більш ніж у 3 рази вище норми). Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування кеторолаку слід припинити.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку внутрішньовенно, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою) або поліпами у носі. Такі анафілактоїдні реакції, як анафілаксія, можуть бути із летальним наслідком. Тому таким пацієнтам з астмою в анамнезі та пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Заходи безпеки, пов’язані з фертильністю

При застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази/простагландинів застосування кеторолаку може негативно впливати на фертильність; не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми з заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Затримка рідини та набряки

Повідомляли про затримку рідини, гіпертонію та набряк під час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, артеріальною гіпертензією або подібними станами.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метотрексату з препаратами, які пригнічують синтез простагландинів, оскільки вони зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Зловживання та залежність від лікарського засобу

Кеторолак не спричиняє залежність. Ніяких симптомів, пов’язаних з відміною препарату, після раптового припинення застосування кеторолаку не спостерігалося.

Цей лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю) менше 100 мг/дозу.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність

У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки), кеторолак протипоказаний у період вагітності, переймів та пологів.

Безпека застосування у вагітних жінок не була підтверджена. У дослідженнях на щурах і кроликах у токсичних для матері дозах препарату тератогенну дію не виявлено. У щурів відзначено подовження терміну гестації та/або затримка пологів. Були зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗЗ у людей, проте їх частота низька і не спостерігається будь-якої помітної тенденції.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих аномалій та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик появи серцево-судинних аномалій збільшився з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що цей ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості терапії. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і після- імплантаційних втрат і загибелі ембріона і плода. Крім того, повідомляли про підвищену захворюваність вродженими вадами розвитку, в тому числі серцево-судинними захворюваннями у тварин, у яких застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.

У період вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть сприяти розвитку у плода наступних порушень:

- серцево-легеневої токсичності (передчасне закриття відкритої артеріальної протоки і легенева гіпертензія);

- ниркової дисфункції, яка може розвинутися у ниркову недостатність з олігогідроамніоном;

під кінець вагітності у матері і новонародженого:

- можливість збільшення часу кровотечі, оскільки антиагрегатний ефект може спостерігатися при малих дозах;

- інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.

Приблизно 10 % кеторолаку проникає через плаценту.

Перейми та пологи

Застосування кеторолаку протипоказане під час перейм та пологів, тому що в результаті інгібуючої дії синтезу простагландинів він може негативно впливати на кровотворення плода та пригнічувати імовірність кровотеч як у матері, так і у дитини.

Годування груддю

Було продемонстровано, що кеторолак і його метаболіти попадають до плода і у молоко тварин. У низький концентрації кеторолак був виявлений у грудному молоці людини, тому він протипоказаний для матерів, які годують груддю.

У деяких пацієнтів може спостерігатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння, або депресія після застосування кеторолаку. Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Кеторолак призначений для внутрішньом’язової або болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

Болюсні внутрішньовенні введення повинні тривати не менше 15 секунд. Препарат не слід застосовувати для епідурального або спінального введення.

Швидкість досягнення знеболювального ефекту в разі внутрішньом’язового (в/м) та внутрішньовенного (в/в) введення однакова і становить приблизно 30 хвилин, максимальна інтенсивність аналгезії настає протягом 1‒2 годин. Середня тривалість знеболення становить 4‒6 годин.

Підбір та корекцію дози слід проводити відповідно до інтенсивності болю та реакції пацієнта у відповідь на введення препарату. Небажані побічні реакції можна зменшити, застосовуючи найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу, необхідного для контролю симптомів.

Максимальна тривалість безперервного лікування при введенні багаторазових добових доз кеторолаку в/м або в/в не повинна перевищувати 2 дні, оскільки при тривалому застосуванні збільшується ризик розвитку небажаних побічних реакцій. Немає достатнього досвіду тривалого застосування, оскільки переважну більшість пацієнтів переводили на пероральний прийом препарату або пацієнти більше не мали потреби у знеболювальній терапії.

Дорослі

Рекомендована початкова доза кеторолаку трометаміну, розчину для ін’єкцій, становить 10 мг із наступним введенням по 10‒30 мг кожні 4‒6 годин при необхідності. На початку післяопераційного періоду, якщо необхідно, препарат можна вводити кожні 2 години. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг – для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні.

Пацієнтам із масою тіла менше 50 кг дозу необхідно зменшити.

Можливе супутнє застосування опіоїдних анальгетиків (наприклад морфін, петидин), щоб досягти оптимального аналгетичного ефекту на початку післяопераційного періоду, коли біль найсильніший. Кеторолак не має негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів. При використанні у комбінації з парентеральною формою кеторолаку зазвичай застосовують нижчу добову дозу опіоїду, ніж при застосуванні їх окремо. Тим не менше, побічні реакції на опіоїди все ще слід розглядати, особливо при проведені невеликих амбулаторних хірургічних маніпуляцій.

Для пацієнтів, які парентерально отримують препарат і яких переводять на пероральну лікарську форму, загальна денна доза комбінованого лікарського засобу не повинна перевищувати 90 мг (60 мг для пацієнтів літнього віку, для пацієнтів з порушеннями функції нирок і для пацієнтів з масою тіла менше 50 кг), а в той день, коли змінюють лікарську форму, доза перорального компонента не повинна перевищувати 40 мг. На прийом пероральної форми пацієнтів слід переводити якнайшвидше.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам віком понад 65 років рекомендовано призначати найнижче можливе дозування. Загальна добова доза не повинна перевищувати 60 мг. У пацієнтів літнього віку збільшений ризик прояву побічних реакцій, тому слід застосовувати у разі можливості найменшу ефективну дозу протягом найменшого періоду часу. Під час лікування НПЗЗ слід регулярно контролювати функцію шлунково-кишкового тракту через можливі кровотечі.

Порушення функції нирок

Препарат протипоказаний при порушенні функції нирок помірного та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно зменшувати дозування (не вище 60 мг/добу в/в або в/м).

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені, тому кеторолак не рекомендується застосовувати дітям віком до 16 років.

Симптоми та ознаки

Одноразове передозування кеторолаком у різний час призводило до болю в животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту та дисфункції нирок, які минали після припинення прийому препарату.

Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома після прийому НПЗЗ, хоча такі симптоми виникають рідко.

Також спостерігалися: головний біль, біль в епігастрії, дезорієнтація, збудження, сонливість, запаморочення, шум у вухах і непритомність.

Повідомляли про рідкісні випадки діареї та поодинокі конвульсії.

Повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, що можуть виникати і при передозуванні.

Лікування

Пацієнти повинні отримувати симптоматичне лікування та лікування, що підтримує життєво важливі функції після передозування НПЗЗ. Специфічний антидот відсутній. Діаліз не призводить до істотного видалення кеторолаку з крові через високе зв’язування з білками. Протягом 1 години після застосування препарату у потенційно токсичних дозах може бути застосоване активоване вугілля або промивання шлунка в якості терапії дорослих пацієнтів при загрозі життю.

Крім того, слід забезпечити відповідний діурез. Щонайменше протягом 4 годин після прийому слід ретельно наглядати за пацієнтом, контролювати функції печінки і нирок. При виникненні повторних або тривалих судом рекомендується лікування діазепамом внутрішньовенно. Також можливе застосування інших терапевтичних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

Наступні небажані реакції можуть виникати у пацієнтів, які отримують кеторолак, розчин для ін’єкцій, частота невідома, оскільки це були добровільні повідомлення від популяції невизначеного розміру.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Найчастіше небажаними побічними реакціями, які спостерігаються, є порушення шлунково-кишкового тракту. Може виникати пептична виразка, виразки, перфорація або кровотеча шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком, особливо у пацієнтів літнього віку. Повідомляли про: нудоту, диспепсію, біль/дискомфорт у животі, мелену, блювання кров’ю, стоматит, виразковий стоматит, відрижку, метеоризм, езофагіт, виразку шлунково-кишкового тракту, ректальні кровотечі, панкреатит, відчуття сухості у роті, відчуття переповнення шлунка, загострення коліту або хвороби Крона. Рідше спостерігався гастрит.

Інфекції.

Асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з існуючими аутоімунними порушеннями, такими як СЧВ, змішані захворювання сполучної тканини), з такими симптомами як скутість мʼязів шиї, головний біль, нудота, блювання, гарячка або дезорієнтація.

З боку крові та лімфатичної системи.

Тромбоцитопенія. Крім того, спостерігаються пурпура, нейтропенія, агранулоцитоз, апластична анемія і гемолітична анемія.

З боку імунної системи.

Анафілаксія, анафілактоїдні реакції, подібні до анафілаксії анафілактоїдні реакції, які можуть мати летальний наслідок, реакції гіперчутливості, такі як бронхоспазм, припливи, висипання, гіпотонія, набряк гортані.

Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

З боку обміну речовин і харчування.

Анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Порушення мислення, депресія, безсоння, тривожність, нервозність, психотичні реакції, незвичні сновидіння, галюцинації, ейфорія, порушення здатності до концентрації, сонливість.

Спостерігалися сплутаність свідомості і збудження.

З боку нервової системи.

Головний біль, запаморочення, судоми, парестезії, гіперкінезія, порушення смаку.

З боку органів зору.

Розлади зору, нечіткість зору, неврит, порушення зорового нерва.

З боку органів слуху та рівноваги.

Шум у вухах, втрата слуху, запаморочення.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, затримка сечі, олігурія, гемолітико-уремічний синдром, біль у боці (з або без крові в сечі, з або без азотемія). Також, як і для інших інгібіторів синтезу простагландину, повідомляли про ознаки ниркової недостатності, включаючи (але не обмежуючись) підвищення рівня креатиніну та калію на тлі застосування кеторолаку, які можуть виникнути після внутрішньовенного введення однієї дози препарату.

Серцеві порушення.

Серцебиття, брадикардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи.

Гіпертензія, гіпотензія, гематоми, припливи, блідість, післяопераційна кровоточивість ран.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у високих дозах) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт).

Хоча при лікуванні з використанням кеторолаку не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, проте даних недостатньо, щоб виключити такий ризик при використанні препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Жіноче безпліддя.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.

Астма, задишка, набряк легень. Крім того, спостерігалася носова кровотеча.

Гепатобіліарні порушення.

Гепатит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірних тканин.

Ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, свербіж, кропив’янка, пурпура, ангіоневротичний набряк, пітливість, бульозні шкірні реакції, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко). Крім того, спостерігалася мультиформна еритема і фоточутливість шкіри.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини.

Міалгія, функціональні порушення.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення препарату.

Надмірна спрага, астенія, набряки, реакції і біль у місці ін’єкції, гарячка, біль у грудях. Також відзначалися нездужання, підвищена стомлюваність і збільшення маси тіла.

Лабораторні дослідження.

Подовжений час кровотечі, підвищений рівень сечовини і креатиніну в сироватці крові, підвищення активності печінкових трансаміназ.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Препарат не слід змішувати у малому об’ємі (наприклад у шприці) з морфіну сульфатом,

петидину гідрохлоридом, прометазину гідрохлоридом і гідроксизину гідрохлоридом, оскільки можливе випадання кеторолаку в осад.

Кеторолаку трометамін сумісний з фізіологічним розчином, 5 % розчином глюкози, розчином Рінгера, розчином Рінгера-лактату або замінниками плазми.

Сумісність кеторолаку з іншими лікарськими засобами невідома.

По 1 мл у флаконі; по 5 або по 10 флаконів у коробці.

За рецептом.

Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.