Кларитроміцин таблетки вкриті плівковою оболонкою по 250 мг блістер 10 шт

Діюча речовина: clarithromycin;

1 таблетка містить кларитроміцину, в перерахунку на 100% речовину - 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натріюкрохмальгліколят (тип А); натріюлаурилсульфат; гіпромелоза; кальціюстеарат; суміш для покриття «Opadry II Yellow» (містить: триацетин; гіпромелоза; лактозу, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку таблетки та тисненням "КМП" з іншого. На поперечному розрізі помітно ядро білого кольору.

Протимікробні засоби для системного застосування. макроліди. Код АТС j01f А09.

Фармакодинаміка

Кларитроміцин - напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальну дію кларитроміцину визначається його зв'язуванням з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Препарат проявляє високу ефективність in vitro проти широкого спектра аеробних і анаеробних грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів, в тому числі госпітальних штамів. Мінімальні переважні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай в 2 рази нижче МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний проти Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно відносно Н. pylori, активність кларитроміцину при нейтральному рН вище, ніж при кислому рН. Дані in vitro і in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, нечутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія.

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці відносно більшості штамів таких мікроорганізмів:

аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамотріцател'ние мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метіціллін- і оксацилінорезистентними штамів стафілококів нечутливі до кларитроміцину.

Кларитроміцин активний in vitro відносно більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність і безпеку його застосування не встановлені:

аеробні грамположітел'ние мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи С, F, G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Інші мікроорганізми: Chlamydia trachomatis.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин має бактерицидну дію проти кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori і Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14-гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабкіше, ніж материнська субстанція, за винятком H. influenzae, проти якого ефективність метаболіту в 2 рази вище. В умовах in vitro і in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект проти H. influenzae, в залежності від штаму мікроорганізму.

Фармакокінетика

Кларитроміцин швидко і добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту після перорального застосування препарату у формі таблеток. Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється шляхом метаболізму першого проходження. Кларитроміцин можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність таблеток кларитроміцину. Їжа незначно затримує початок абсорбції кларитроміцину та утворення 14-гідроксиметаболіту.

Фармакокінетика кларитроміцину нелінійна; проте рівноважна концентрація досягається в межах 2 днів застосування препарату. При застосуванні 250 мг 2 рази на добу 15-20% незміненого препарату виводиться з сечею. При дозі 500 мг 2 рази на добу виведення препарату з сечею інтенсивніше (приблизно 36%).

14-гідроксикларитроміцин є основним метаболітом, який виводиться з сечею в кількості 10-15% від прийнятої дози. Велика частина залишку дози виводиться з калом, переважно з жовчю. 5-10% вихідної сполуки виявляється у фекаліях.

При застосуванні 500 мг кларитроміцину 3 рази на добу концентрації кларитроміцину в плазмі крові підвищуються в порівнянні з дозою 500 мг 2 рази на добу.

Концентрації кларитроміцину в тканинах у декілька разів перевищують концентрацію препарату в крові. Підвищені концентрації були виявлені як в тонзиллярной, так і в легеневій тканинах. Кларитроміцин при терапевтичних дозах на 80% зв'язується з білками плазми крові.

Кларитроміцин проникає в слизову оболонку шлунка. Зміст кларитроміцину в слизовій оболонці та тканини шлунка вище при застосуванні кларитроміцину разом з омепразолом, ніж при монотерапії кларитроміцином.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

• інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто носоглотки (тонзиліт, фарингіт) і інфекції придаткових пазух носа;
• інфекції нижніх дихальних шляхів (наприклад, бронхіт, гостра крупозна пневмонія, первинна атипова пневмонія);
• інфекції шкіри та м'яких тканин (такі як імпетиго, фолікуліт, еризипелоїду, фурункульоз, інфіковані рани);
• гострі та хронічні одонтогенні інфекції;
• дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, викликані Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, викликані Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii;
• ерадикація H. pylori у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти (активність кларитроміцину проти H. pylori при нейтральному рН вище, ніж при кислому рН).

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків та інших компонентів препарату. одночасне застосування астемізолу, цизаприду, пімозиду, терфенадину (оскільки це може привести до продовження інтервалу qt і розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків, піруетная шлуночкову тахікардію (torsades de pointes)), алкалоїдів ріжків, наприклад ерготаміну, дигідроерготаміну (оскільки це може привести до ерготоксічності), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статинів), які в значній мірі метаболізуються СYР3А4 (ловастатину або симвастатину) через ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. одночасне застосування кларитроміцину і перорального мідазоламу. пацієнтам, які мають в анамнезі подовження інтервалу qt або шлуночкові серцеві аритмії, включаючи піруетная шлуночкову тахікардію (torsades de pointes). гіпокаліємія (ризик подовження інтервалу qt). тяжка печінкова недостатність і супутня ниркова недостатність. одночасне застосування кларитроміцину (і інших сильних інгібіторів СYР3А4) з колхіцином. одночасне застосування кларитроміцину з тікагрелором або ранолазин.

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів строго протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин. Підвищення рівня цизаприду, пімозиду і терфенадину в сироватці крові може спостерігатися при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином, що може викликати подовження інтервалу QT і появу аритмій, в тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsades de pointes.

Подібні ефекти відзначалися і при сумісному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків. Повідомлялося, що одночасне застосування кларитроміцину і ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом і ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне призначення кларитроміцину і похідних ріжків протипоказано (див. «Протипоказання»).

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини).

Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. «Протипоказання»), оскільки ці статини в значній мірі метаболізуються СYР3А4 і одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх концентрацію в плазмі крові, що, в свою чергу, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Є дані про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину і цих статинів.

Якщо терапію кларитроміцином неможливо уникнути, застосування ловастатину або симвастатину необхідно припинити під час курсу лікування. З обережністю слід призначати кларитроміцин паралельно з іншими статинами. У разі, якщо одночасне застосування кларитроміцину зі статинами неможливо уникнути, рекомендується призначення найменшої ефективної дози статину. Можливо застосування статини, який не залежить від метаболізму СYР3А4 (наприклад, флувастатина).

При поєднаної терапії зі статинами необхідний моніторинг стану пацієнтів з метою виявлення ознак і симптомів міопатії.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику кларитроміцину.

Лікарські засоби, що є індукторами СYРЗА (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може привести до субтерапевтіческіх рівнями кларитроміцину і зниження його ефективності. Крім того, може знадобитися моніторинг плазмових рівнів індуктора СYРЗА, які можуть бути підвищені через інгібування СYРЗА кларитроміцином (див. Також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора СYР3А4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину може призводити до підвищення рівнів рифабутину і зниження рівнів кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Вплив нижчезазначених лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин. Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, знижуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину - мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна по відношенню до різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через спільне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин. Дія кларитроміцину може послаблюватися етравірину, проте концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину при цьому підвищуються. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має знижену активність проти Mycobacterium avium complex (МАС), загальна активність проти цього патогена може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінюються при одночасному застосуванні з флуконазолом. Зміна дози кларитроміцину не потрібно.

Ритонавір. Застосування ритонавіру і кларитроміцину призводить до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. З _max кларитроміцину підвищується на 31%, С _min - на 182% І AUC - на 77%. Відбувається повне придушення освіти 14-ОН-кларитроміцину. Через велику терапевтичного вікна зменшення дози кларитроміцину у пацієнтів з нормальною функцією нирок не потрібно. Однак для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідна корекція дози: для пацієнтів з CL _CR 30-60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50%. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CL _CR необхідно знизити на 75%. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/добу, не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Таку ж корекцію дози слід проводити у пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір.

Вплив кларитроміцину на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Антиаритмічні засоби. Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникла при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентраціями цих препаратів в сироватці крові.

Під час постмаркетингового застосування препаратів кларитроміцину були повідомлення про гіпоглікемії при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих коштів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби / інсулін. Комбіноване застосування кларитроміцину з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглинид, може викликати гіпоглікемію. В даному випадку рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

СYРЗА-пов'язані взаємодії. Спільне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту СYРЗА, і препарату, що головним чином метаболізується СYРЗА, може привести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що в свою чергу може посилити або подовжити його терапевтичний ефект і ризик виникнення побічних реакцій. Слід дотримуватися обережності при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами - субстратами СYРЗА, особливо якщо СYРЗА-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і / або екстенсивно метаболізується цим ензимом. Може знадобитися зміна дози та, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що метаболізується СYРЗА, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або передбачається), що такі лікарські препарати або групи препаратів метаболізуються одним і тим же СYРЗА ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цілостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад , варфарин), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, які метаболізірутся іншим ізоферментом системи цитохрому Р450.

Омепразол. Існують дані, що застосування кларитроміцину в комбінації з омепразолом у дорослих здорових добровольців призводить до підвищення рівноважних концентрацій омепразолу. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становить 5,2, при сумісному застосуванні омепразолу з кларитроміцином - 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл. Існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібіторів фосфодіестерази (силденафілу, тадалафілу і варденафілу) при їх спільному застосуванні з кларитроміцином, що може потребувати зниження дози інгібіторів фосфодіестерази.

Теофілін, карбамазепін. Існують дані про незначне збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин. Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-изоформой Р450 (СYР2D6). Однак в популяції пацієнтів без СYР2D6 метаболізм відбувається через СYРЗА. У цій популяції пригнічення СYРЗА призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродина. У таких пацієнтів зниження дози толтеродину може знадобитися при його застосуванні з інгібіторами СYРЗА, такими як кларитроміцин.

Тріазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам). Слід уникати комбінованого застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози.

Слід дотримуватися тих же запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються СYРЗА, включаючи триазолам і альпразолам.

Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від СYРЗА (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є дані про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку центральної нервової системи (такі як сонливість і сплутаність свідомості) при сумісному застосуванні кларитроміцину і триазолама. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливе збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій.

Аміноглікозиди. З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами.

Колхицин. Колхицин є субстратом СYРЗА і Р-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди здатні пригнічувати СYРЗА і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і СYРЗА кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення клінічних симптомів токсичності колхіцину. Доза колхіцину повинна бути зменшена при одночасному застосуванні з кларитроміцином для пацієнтів з нормальною нирковою і печінковою функцією. Спільне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказано (див. «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Дигоксин. Дигоксин вважається субстратом Р-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин здатний пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні пригнічення Pgp може привести до підвищення експозиції дигоксину. Відомі дані про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом з дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин. Одночасне застосування таблеток кларитроміцину негайного вивільнення і зидовудину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів може викликати зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Оскільки кларитроміцин здатний перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, слід дотримуватися 4-годинний інтервал між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дідеоксіназіна у дітей не повідомлялося.

Фенітоїн і вальпроат. Були опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів СYРЗА, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не зважають на такими, що метаболізуються СYРЗА (фенітоїн і вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів в сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Є дані про підвищення їх рівнів в сироватці крові.

Двосторонньо спрямовані лікарські взаємодії.

Атазанавір. Застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами СYРЗА, призводить до збільшення експозиції кларитроміцину в 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70% зі збільшенням AUC атазанавіру на 28%. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає необхідності в зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50% у пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв і на 75% у пацієнтів з кліренсом креатиніну день не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази

Блокатори кальцієвих каналів. Через ризик гіпотензії з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються СYР3А4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися плазмові концентрації як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. Відомі дані, що у пацієнтів, які отримували кларитроміцин разом з верапамілом, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадиаритмии та лактоацидоз.

Ітраконазол. Кларитроміцин і ітраконазол є субстратами та інгібіторами СYРЗА, в зв'язку з чим кларитроміцин може підвищувати плазмові рівні ітраконазолу і навпаки. При застосуванні ітраконазолу разом з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення проявів або симптомів посиленого або пролонгованої фармакологічного ефекту.

Саквінавір. Відомо, що застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з саквінавіром (м'які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами СYРЗА, призводить до збільшення AUC рівноважного стану на 177% і С _max на 187% в порівнянні з застосуванням тол'ко саквінавіру. При цьому AUC і С _max кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40% в порівнянні з застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в корекції доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу і в вищевказаних дозах і лікарських формах. Дані лікарського взаємодії із застосуванням м'яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектів, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Дані лікарського взаємодії із застосуванням тільки саквінавіру можуть не відповідати ефектів, які спостерігаються при терапії саквінавіром / ритонавіром. Коли саквінавір застосовується разом з ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. Вище).

Препарат містить лактозу, як допоміжна речовина, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози / галактози.

Тривале або повторне застосування антибіотиків може викликати надмірне зростання нечувствітел'них бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід припинити застосування кларитроміцину і розпочати відповідну терапію.

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

При застосуванні кларитроміцину повідомлялося про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярному і / або холестатическом гепатиті з жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня і зазвичай воно оборотне. У деяких випадках повідомлялося про печінкову недостатність з летальним результатом, яка в основному була асоційована з серйозними основними захворюваннями та / або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких проявів і симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль в області живота.

Про розвиток діареї від легкого ступеня тяжкості до псевдомембранозного коліту з летальним результатом, викликаного Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, в тому числі кларитроміцину. Слід завжди пам'ятати про можливість розвитку діареї, викликаної Clostridium difficile, у всіх пацієнтів з діареєю після застосування антибіотиків. Крім того, необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, викликаної Clostridium difficile, повідомлялося навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

Повідомлялося про посилення симптомів myasthenia gravis у пацієнтів, які застосовували кларитроміцин.

Препарат виводиться через печінку і нирки. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки, з середньою або важким ступенем порушення функції нирок.

Повідомлялося про розвиток колхіціновой токсичності (у тому числі з летальним результатом) при спільному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів похилого віку, в тому числі на тлі ниркової недостатності. Якщо одночасне застосування колхіцину та кларитроміцину необхідно, потрібно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих клінічних симптомів токсичності колхіцину. Дозу колхіцину необхідно знизити для всіх пацієнтів, які отримують одночасно колхіцин і кларитроміцин. Спільне застосування кларитроміцину з колхіцином пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю протипоказано (див. «Протипоказання»).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та Тріазолбензодіазепіни, наприклад, триазолам, внутрішньовенний мідазолам (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами. Слід проводити моніторинг вестибулярної і слухової функції під час і після лікування.

Через ризик подовження інтервалу QT слід з обережністю застосовувати кларитроміцин пацієнтам з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, гіпомагніємією, брадикардією (препаратами, які асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам з вродженими або наявними в анамнезі подовженням інтервалу QT, або зі шлуночкової серцевою аритмією в анамнезі (див. «Протипоказання»).

Пневмонія. Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин слід застосовувати в комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м'яких тканин від легкого до середнього ступеня тяжкості. Ці інфекції найчастіше викликані мікроорганізмами Staphylococcus aureus і Streptococcus pyogenes, які можуть бути резистентними до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, алергія), як препарати першого вибору можуть застосовуватися інші антибіотики, наприклад, кліндаміцин. Нині макроліди відіграють роль тільки в лікуванні деяких інфекцій шкіри та м'яких тканин (наприклад, інфекції, викликані Corynebacterium minutissimum (еритразма), acne vulgaris, бешихове запалення) і в ситуаціях, коли не можна застосовувати лікування пеніцилінами.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчувствітел'ності, таких як анафілаксія, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS, хвороба Шенляйн-Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та відразу ж почати відповідне лікування.

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином і іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, в т.ч. кларитроміцину, для лікування інфекції H. pylori може привести до виникнення мікробної резистентності. У незначної кількості пацієнтів може розвинутися резистентність мікроорганізмів H. pylori до кларитроміцину.

Пероральні гіпоглікемічні засоби / інсулін. Комбіноване застосування кларитроміцину і пероральних гіпоглікемічних засобів і / або інсуліну може викликати виражену гіпоглікемію. При спільному застосуванні з гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід, піоглітазон, репаглинид і розиглітазон, кларитроміцин може інгібувати ензим СYРЗА, що може викликати гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральніантикоагулянти. При спільному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНО (міжнародне нормалізоване відношення) і протромбінового часу. Поки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральніантикоагулянти, необхідно регулярно контролювати показник МНО і протромбіновий час.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини). Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. «Протипоказання»). Слід з обережністю призначати кларитроміцин паралельно з іншими статинами. Є дані про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при сумісному застосуванні кларитроміцину і статинів. При поєднаної терапії зі статинами необхідний моніторинг стану пацієнтів з метою виявлення ознак і симптомів міопатії. У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами неможливо уникнути, рекомендується призначення найменшої ефективної дози статину. Можливе застосування статини, який не залежить від метаболізму СYРЗА (наприклад, флувастатина).

Кларитроміцин потрібно застосовувати з обережністю при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYР3А4.

Діти

Кларитроміцин в даній лікарській формі протипоказаний дітям до 12 років. дітям до 12 років застосовувати кларитроміцин у формі оральної суспензії.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Безпека застосування кларитроміцину в період вагітності та годування груддю не встановлена.

Кларитроміцин не слід застосовувати в період вагітності (особливо в I триместрі) без ретельної оцінки співвідношення користь / ризик.

Кларитроміцин надходить в грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дані відсутні. однак при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати ймовірність появи побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація і ін.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих і дітей старше 12 років становить 250 мг кожні 12 годин, при більш тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 500 мг кожні 12 годин. звичайна тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості інфікування і становить від 6 до 14 днів.

Кларитроміцин можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність кларитроміцину.

Лікування одонтогенних інфекцій. Рекомендована доза становить 250 мг кожні 12 годин протягом 5 днів.

Застосування у пацієнтів з мікобактеріальній інфекцією. Початкова доза для дорослих становить 500 мг 2 рази на добу. Якщо протягом 3-4 тижнів лікування не спостерігається поліпшення клінічних ознак або бактеріологічних показників, доза кларитроміцину може бути підвищена до 1000 мг 2 рази на добу.

Лікування дисемінованих інфекцій, спричинених МАК, у хворих на СНІД продовжується стільки, скільки триває клінічна та мікробіологічна ефективність препарату, що має медичне підтвердження. Кларитроміцин можна застосовувати в комплексі з іншими антимікобактеріальними засобами.

Ерадикація H. pylori у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки (дорослі).

Потрійна терапія (7-10 днів). Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу слід застосовувати разом з амоксициліном 1000 мг 2 рази на добу і омепразолом 20 мг на добу протягом 7-10 днів.

Потрійна терапія (10 днів). Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу, ланзопразол 30 мг 2 рази на добу і амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу протягом 10 днів.

Подвійна терапія (14 днів). Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом з омепразолом 40 мг 1 раз на добу всередину протягом 14 днів, потім омепразол 20 мг або 40 мг 1 раз на добу всередину протягом наступних 14 днів.

Подвійна терапія (14 днів). Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом з ланзопразолом 60 мг 1 раз на добу всередину протягом 14 днів. Може знадобитися подальше пригнічення секреції соляної кислоти для зменшення проявів виразки.

Кларитроміцин також застосовували в таких терапевтичних схемах:

кларитроміцин + тинідазол і омепразол або лансопразол; кларитроміцин + метронідазол і омепразол або лансопразол; кларитроміцин + тетрациклін, вісмуту субсалицилат і ранітидин; кларитроміцин + амоксицилін і ланзопразол; кларитроміцин + ранітидин вісмуту цитрат.

Застосування особами похилого віку: як для дорослих.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю: для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну вполовину, наприклад, 250 мг 1 раз на добу або 250 мг 2 рази на добу при більш тяжких інфекціях. У таких пацієнтів тривалість лікування не повинна перевищувати 14 днів.

Симптоми. існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцином може спричинити появу симптомів з боку шлунково-кишкового тракту.

Є дані про 1 випадок розвитку змін розумового стану, параноидного поведінки, гіпокаліємії та гіпоксемії у пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 грамів кларитроміцину.

Лікування. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою промивання шлунка і симптоматичної терапії. Як і у випадку з іншими макролідами, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво впливали на вміст кларитроміцину в сироватці крові.

Найчастішими та поширеними побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих і дітей є біль в животі, діарея, нудота, блювота і порушення смаку. побічні реакції, пов'язані з кларитроміцином, розподілені по системам. в межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість можна оцінити.

Інфекції та інвазії: целюліт, кандидоз ротової порожнини, гастроентерит, інфекція, вагінальна інфекція, псевдомембранозний коліт, бешиха.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитемія, еозинофілія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції, гіперчутливість, анафілактичні реакції.

З боку метаболізму та харчування: анорексія, зниження апетиту, гіпоглікемія.

З боку психіки: безсоння, тривожність, нервозність, психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

З боку центральної нервової системи: дізгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль, спотворення смаку, втрата свідомості, дискінезія, запаморочення, сонливість, тремор, судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезії.

З боку органів слуху та лабіринту: запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах, втрата слуху.

Кардіальні порушення: зупинка серця, фібриляція передсердь, подовження інтервалу QT, екстрасистоли, відчуття серцебиття, піруетная шлуночковатахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія.

З боку судин: вазодилатація, крововилив.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: астма, носова кровотеча, емболія судин легенів.

З боку травної системи: діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль в животі, езофагіт, гастроезофагіальное рефлюксна хвороба, гастрит, прокталтія, стоматит, глосит, здуття живота, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм, гострий панкреатит, зміна кольору язика , зміна кольору зубів.

З боку гепатобіліарної системи: відхилення від норми функціональних тестів печінки, холестаз, гепатит, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ, печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярна жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: висип, гіпергідроз, бульозний дерматит, свербіж, кропив'янка, макулопапуллезние висип, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), акне, хвороба Шенляйн-Геноха.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: м'язові спазми, скелетно-м'язова ригідність, міалгія, рабдоміоліз (в деяких повідомленнях про виникнення рабдоміолізу кларитроміцин застосовували спільно з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдомиолизом (такі як статини, фібрати, колхіцин або алопуринол)), міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: підвищення креатиніну крові, підвищення сечовини крові, ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення і реакції в місці введення: флебіт у місці введення, біль, запалення в місці введення, нездужання, лихоманка, астенія, біль у грудях, озноб, втома.

Лабораторні дослідження: зміна співвідношення альбумін-глобулін, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

Існують дані про можливість виникнення парестезій, артралгії, ангіоневротичногонабряку, а також увеїту, який може виникнути у пацієнтів, які одночасно приймали рифабутин. Більшість реакцій були оборотними. Є дані про випадки розвитку колхіціновой токсичності (у тому числі з летальним результатом) при спільному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів похилого віку, в тому числі на тлі ниркової недостатності.

Очікується, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

З боку імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів з порушенням імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину довше, ніж рекомендовано для лікування мікобактеріал'них інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, і симптоми основного або супутніх захворювань.

Існують дані, що у дорослих хворих, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювота, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висип, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення рівня АЛТ, АСТ. Нечасто виникали диспное, безсоння, сухість у роті. У деяких пацієнтів може спостерігатися значне підвищення рівня АЛТ, АСТ і значне зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів в крові. В окремих випадках можливе підвищення рівня сечовини в крові.

3 роки.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25°C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

діюча речовина: clarithromycin;

1 таблетка містить кларитроміцину, у перерахуванні на 100 % речовину – 250 мг або 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); натрію лаурилсульфат; гіпромелоза; кальцію стеарат; суміш для покриття «Opadry II Yellow» (містить: триацетин; гіпромелозу; лактозу, моногідрат; титану діоксид (Е 171); поліетиленгліколь; заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку таблетки та тисненням «КМП» з іншого боку. На поперечному зрізі помітно ядро білого кольору.

Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди. Код АТХ J01F A09.

Фармакодинаміка

Кларитроміцин – напівсинтетичний антибіотик групи макролідів. Антибактеріальна дія кларитроміцину визначається його зв’язуванням з 50S-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій і пригніченням біосинтезу білка. Препарат виявляє високу ефективність in vitro щодо широкого спектра аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, у тому числі госпітальних штамів. Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) кларитроміцину зазвичай у два рази нижчі ніж МПК еритроміцину.

Кларитроміцин in vitro високоефективний щодо Legionella pneumophila і Mycoplasma pneumonie. Діє бактерицидно щодо H. Pylori, активність кларитроміцину при нейтральному pH є вища, ніж при кислому pH. Дані in vitro та in vivo свідчать про високу ефективність кларитроміцину щодо клінічно значущих штамів мікобактерій. Дослідження in vitro показали, що штами Enterobacteriaceae і Pseudomonas, як і грамнегативні бактерії, що не продукують лактозу, не чутливі до кларитроміцину.

Мікробіологія.

Кларитроміцин активний in vitro і в клінічній практиці щодо більшості штамів таких мікроорганізмів:

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Інші мікроорганізми: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази мікроорганізмів не впливають на ефективність кларитроміцину.

Більшість метицилін- та оксацилінрезистентних штамів стафілококів не чутливі до кларитроміцину.

Helicobacter: H. pylori.

Кларитроміцин активний in vitro щодо більшості штамів таких мікроорганізмів, однак клінічна ефективність та безпека його застосування не встановлені:

Аеробні грампозитивні мікроорганізми: Streptococcus agalactiae, Streptococci (групи C, F, G), Viridans group streptococci.

Аеробні грамнегативні мікроорганізми: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми: Bacteriodes melaninogenicus.

Спірохети: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин чинить бактерицидну дію щодо кількох штамів бактерій: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori та Campylobacter spp.

Основним метаболітом кларитроміцину в організмі людини є мікробіологічно активний 14‑гідроксикларитроміцин (14-ОН-кларитроміцин). Для більшості мікроорганізмів мікробіологічна активність метаболіту дорівнює або в 1-2 рази слабша за материнську субстанцію, за винятком H. influenzae, відносно якого ефективність метаболіту в 2 рази вища. В умовах in vitro та in vivo материнська субстанція і її основний метаболіт виявляють або адитивний, або синергічний ефект щодо H. іnfluenzae, залежно від штаму мікроорганізму.

Тести на чутливість

Кількісні методи, що вимагають вимірювання діаметра зони, дають точнішу оцінку чутливості бактерій до протимікробних препаратів. В одній із рекомендованих процедур для тестування чутливості використовують диски, імпрегновані 15 мкг кларитроміцину (дифузійний тест Кірбі-Бауера); при інтерпретації співвідносять діаметр зони пригнічення для цього диска зі значеннями МПК для кларитроміцину. МПК визначається методом розведення в бульйоні або агарі.

При проведенні цих процедур висновок лабораторії «чутливість» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, відповість на терапію. Висновок «резистентний» вказує на те, що інфікуючий мікроорганізм, найімовірніше, не відповість на терапію. Висновок «проміжна чутливість» говорить про те, що терапевтичний ефект даного препарату може бути сумнівним або ж мікроорганізм буде чутливим, якщо застосовувати вищі дози (про проміжну чутливість говорять також як про помірну чутливість).

Необхідно брати до уваги специфічні для країни або регіону відомості щодо абсолютних меж діапазону чутливості, резистентності і проміжної чутливості.

Фармакокінетика

Кларитроміцин швидко та добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту після перорального застосування препарату у формі таблеток. Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється шляхом метаболізму першого проходження. Кларитроміцин можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність таблеток кларитроміцину. Їжа незначно затримує початок абсорбції кларитроміцину та утворення 14-гідроксиметаболіту. Фармакокінетика кларитроміцину нелінійна, проте рівноважна концентрація досягається в межах 2 днів застосування препарату. При застосуванні 250 мг 2 рази на добу 15–20 % незміненого препарату виводиться із сечею. При дозі 500 мг 2 рази на добу виведення препарату з сечею інтенсивніше (приблизно 36 %). 14-гідроксикларитроміцин є основним метаболітом, що виводиться із сечею у кількості 10-15 % застосованої дози. Більша частина залишку дози виводиться з фекаліями, переважно з жовчю. 5-10 % вихідної сполуки виявляється у фекаліях.

При застосуванні 500 мг кларитроміцину 3 рази на добу концентрації кларитроміцину в плазмі крові підвищуються порівняно з такими при застосуванні дози 500 мг 2 рази на добу.

Концентрація кларитроміцину в тканинах у кілька разів перевищує концентрацію препарату у крові. Підвищені концентрації були виявлені як у тонзилярній, так і у легеневій тканинах. Кларитроміцин при терапевтичних дозах на 80 % зв’язується з білками плазми крові.

Кларитроміцин проникає в слизову оболонку шлунка. Вміст кларитроміцину в слизовій оболонці та тканині шлунка вищий при застосуванні кларитроміцину разом із омепразолом, ніж при монотерапії кларитроміцином.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:

· Інфекції верхніх дихальних шляхів, тобто носоглотки (тонзиліт, фарингіт), та інфекції придаткових пазух носа.

· Інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, гостра крупозна пневмонія та первинна атипова пневмонія) (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Особливості застосування» щодо тестування на чутливість).

· Інфекції шкіри та м’яких тканин (імпетиго, фолікуліт, еризипелоїд, фурункульоз, інфіковані рани) (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» та «Особливості застосування» щодо тестування на чутливість).

· Гострі та хронічні одонтогенні інфекції.

· Дисеміновані або локалізовані мікобактеріальні інфекції, спричинені Mycobacterium avium або Mycobacterium intracellulare. Локалізовані інфекції, спричинені Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum або Mycobacterium kansasii.

· Ерадикація H. pylori у пацієнтів із виразкою дванадцятипалої кишки при пригніченні секреції соляної кислоти (активність кларитроміцину щодо H. pylori при нейтральному pH вища, ніж при кислому pH).

Підвищена чутливість до макролідних антибіотиків та до інших компонентів препарату.

Одночасне застосування кларитроміцину та будь-якого з нижчезазначених препаратів: астемізол, цизаприд, пімозид, терфенадин (оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та torsades de pointes), алкалоїди ріжків, наприклад ерготамін, дигідроерготамін (оскільки це може призвести до ерготоксичності), інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Одночасне застосування кларитроміцину та перорального мідазоламу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вроджене або встановлене набуте подовження інтервалу QT або шлуночкові серцеві аритмії в анамнезі, включаючи torsades de pointes (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Кларитроміцин не слід призначати пацієнтам з електролітними порушеннями (гіпокаліємія або гіпомагніємія, обумовлена ризиком подовження інтервалу QT).

Тяжка печінкова недостатність у комбінації з нирковою недостатністю.

Одночасне застосування кларитроміцину та інших сильних інгібіторів CYP3A4 із колхіцином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Особливості застосування»).

Одночасне застосування кларитроміцину з тикагрелором або ранолазином.

Одночасне застосування кларитроміцину з ломітапідом протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кларитроміцин не взаємодіє з пероральними контрацептивами.

Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії.

Цизаприд, пімозид, астемізол, терфенадин.

Підвищення рівня цизаприду в сироватці крові зафіксовано у пацієнтів, які отримували кларитроміцин та цизаприд одночасно. Це може призвести до подовження інтервалу QT і появи аритмій, в тому числі шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків і torsades de pointes. Подібні ефекти відзначалися у пацієнтів, які приймали кларитроміцин і пімозид одночасно (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомляли про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, призводячи до підвищення рівня терфенадину в сироватці крові, що іноді асоціювалося з аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і torsades de pointes (див. розділ «Протипоказання»). У ході дослідження у 14 добровольців при одночасному застосуванні кларитроміцину і терфенадину спостерігалося підвищення рівня кислотного метаболіту терфенадину у 2-3 рази та подовження інтервалу QT, що не призвело ні до якого клінічно видимого ефекту. Подібні ефекти відзначалися і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.

Алкалоїди ріжків.

Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину й ерготаміну або дигідроерготаміну асоціювалося з появою ознак гострого ерготизму, що характеризувалося вазоспазмом та ішемією кінцівок і інших тканин, включаючи центральну нервову систему (ЦНС). Одночасне призначення кларитроміцину та алкалоїдів ріжків протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пероральний мідазолам.

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) мідазоламу збільшувалася у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Одночасне застосування перорального мідазоламу і кларитроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори Гмг-КоА-редуктази (статини).

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4, одночасне застосування із кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, зі свого боку, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Зафіксовано розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та цих статинів. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.

Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. В ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

Вплив інших лікарських засобів на кларитроміцин

Лікарські засоби, що є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть індукувати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним моніторинг плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного індуктора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину і кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину та зниження рівня кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.

Нижче зазначено лікарські засоби, вплив яких на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози кларитроміцину або застосування альтернативної терапії.

Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин.

Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію в плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину і 14-ОН-кларитроміцину різна відносно різних бактерій, очікуваний терапевтичний ефект може бути не досягнутий через одночасне застосування кларитроміцину та індукторів ферментів цитохрому Р450.

Етравірин.

Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувались. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність щодо Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність щодо цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.

Флуконазол.

Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу і кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу у 21 здорового добровольця призводило до підвищення рівноважної Cmin кларитроміцину на 33 % та AUC – на 18 %. Рівноважні концентрації активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину значно не змінювалися при одночасному застосуванні флуконазолу. Зміна дози кларитроміцину не потрібна.

Ритонавір.

Фармакокінетичне дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин і кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. Cmax кларитроміцину підвищувалася на 31 %, Cmin – на 182 % і AUC – на 77 % при одночасному застосуванні ритонавіру. Відзначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через широкий терапевтичний діапазон зменшення дози кларитроміцину для пацієнтів із нормальною функцією нирок не потрібне. Проте для пацієнтів з нирковою недостатністю необхідне коригування дози: для пацієнтів із CLCR 30–60 мл/хв дозу кларитроміцину необхідно знизити на 50 %. Для пацієнтів із CLCR кларитроміцину необхідно знизити на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г/добу, не слід застосовувати разом із ритонавіром.

Таке ж коригування дози слід проводити для пацієнтів із порушеннями функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази, включаючи атазанавір і саквінавір (див. нижче «Двобічно спрямовані лікарські взаємодії»).

Вплив кларитроміцину на інші лікарські засоби

Антиаритмічні засоби.

Існують постмаркетингові повідомлення про розвиток torsades de pointes, що виникло при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується проводити ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT під час одночасного застосування кларитроміцину з цими препаратами. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентрацією цих препаратів у сироватці крові.

Під час постмаркетингового застосування були повідомлення про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину і дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих засобів.

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін.

При одночасному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

CYP3A-пов’язані взаємодії.

Одночасне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, і препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього у плазмі крові, що, зі свого боку, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і побічні ефекти. Слід бути обережними при застосуванні кларитроміцину пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) і/або екстенсивно метаболізується цим ензимом. Може бути потрібна зміна дози і, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що головним чином метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які одночасно застосовують кларитроміцин.

Відомо (або припускається), що такі лікарські засоби або групи препаратів метаболізуються одним і тим же CYP3A-ізоферментом: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин, але цей список не є повним. Подібний механізм взаємодії відзначений при застосуванні фенітоїну, теофіліну і вальпроату, що метаболізуються іншими ізоферментами системи цитохрому Р450.

Омепразол.

Кларитроміцин (500 мг кожні 8 годин) застосовували у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) у дорослих здорових добровольців. Рівноважні концентрації омепразолу в плазмі підвищувалися (Cmax, AUC0-24 і t1/2 підвищувалися на 30 %, 89 % і 34 % відповідно). При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при одночасному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.

Силденафіл, тадалафіл і варденафіл.

Кожен із цих інгібіторів фосфодіестерази метаболізується (принаймні частково) за участю CYP3A, а CYP3A може інгібуватися одночасно прийнятим кларитроміцином. Одночасний прийом кларитроміцину з силденафілом, тадалафілом або варденафілом може призводити до збільшення експозиції інгібітора фосфодіестерази, тому слід розглядати питання про зниження дози силденафілу, тадалафілу або варденафілу.

Теофілін, карбамазепін.

Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще (p≤0,05) збільшення концентрації теофіліну або карбамазепіну в плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Толтеродин.

Толтеродин головним чином метаболізується 2D6-ізоформою цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у популяції пацієнтів без CYP2D6 метаболізм відбувається через CYP3A. У цій популяції пригнічення CYP3A призводить до значного підвищення плазмових концентрацій толтеродину. У таких пацієнтів зниження дози толтеродину може бути необхідним при його застосуванні з інгібіторами CYP3A, такими як кларитроміцин.

Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам).

При застосуванні мідазоламу з таблетками кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення мідазоламу. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта для своєчасного коригування дози. При оромукозному шляху введення мідазоламу, при якому пресистемна елімінація препарату може виключатися, ймовірніше, буде спостерігатися взаємодія на зразок тієї, що спостерігається при внутрішньовенному введенні мідазоламу, а не при пероральному. Слід дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам. Для бензодіазепінів, елімінація яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.

Є постмаркетингові повідомлення про лікарську взаємодію і розвиток побічних явищ з боку ЦНС (таких як сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину і триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом, враховуючи можливе збільшення фармакологічних ефектів з боку ЦНС.

Інші види взаємодій

Колхіцин.

Колхіцин є субстратом CYP3A і ефлюксного переносника – P-глікопротеїну (Pgp). Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди можуть пригнічувати CYP3A і Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину пригнічення Pgp і/або CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину. Одночасне застосування кларитроміцину і колхіцину протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Дигоксин.

Дигоксин вважається субстратом ефлюксного переносника – Pgp. Відомо, що кларитроміцин може пригнічувати Pgp. При одночасному застосуванні кларитроміцину і дигоксину пригнічення Pgp кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції дигоксину. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про підвищення концентрації дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які застосовували кларитроміцин разом із дигоксином. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальні аритмії. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів при його одночасному застосуванні з кларитроміцином.

Зидовудин.

Одночасне пероральне застосування таблеток кларитроміцину і зидовудину у ВіЛ‑інфікованих дорослих пацієнтів може спричиняти зниження рівноважних концентрацій зидовудину в сироватці крові. Оскільки кларитроміцин може перешкоджати абсорбції перорального зидовудину при одночасному прийомі, цього значною мірою можна уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину і зидовудину. Про таку взаємодію при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або диданозину ВІЛ-інфікованим дітям не повідомляли. Така взаємодія малоймовірна у разі застосування кларитроміцину у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Фенітоїн та вальпроат.

Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, із лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівнів цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному призначенні їх з кларитроміцином. Повідомляли про підвищення їх рівнів у сироватці крові.

Двобічно спрямовані лікарські взаємодії

Атазанавір.

Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має широкий терапевтичний діапазон, немає необхідності у зниженні дози для пацієнтів з нормальною функцією нирок. Дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 % для пацієнтів з CLCR 30–60 мл/хв і на 75 % – для пацієнтів з CLCR кларитроміцину. Дози кларитроміцину, вищі ніж 1000 мг на добу, не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.

Блокатори кальцієвих каналів.

Через ризик артеріальної гіпотензії з обережністю слід застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, верапаміл, амлодипін, дилтіазем). При взаємодії можуть підвищуватися концентрації в плазмі як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів. У пацієнтів, які отримували кларитроміцин і верапаміл одночасно, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадіаритмії та лактоацидоз.

Ітраконазол.

Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, у зв’язку у чим кларитроміцин може підвищувати рівень ітраконазолу в плазмі крові та навпаки. При застосуванні ітраконазолу одночасно з кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак чи симптомів підсиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.

Саквінавір.

Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) і саквінавіру (м’які желатинові капсули, 1200 мг 3 рази на добу), які є субстратами та інгібіторами CYP3A, у 12 здорових добровольців призводило до збільшення AUC рівноважного стану і Сmax саквінавіру на 177 % і 187 % відповідно порівняно з тими ж показниками, які спостерігалися при застосуванні тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає необхідності в коригуванні доз, якщо обидва лікарські засоби застосовують одночасно протягом обмеженого проміжку часу у досліджених дозах/лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням лише саквінавіру можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. Коли саквінавір застосовують разом із ритонавіром, необхідно враховувати можливі ефекти ритонавіру на кларитроміцин (див. вище).

Пероральні антикоагулянти прямої дії (DOACs) (рівароксабан, апіксабан)

Дабігатран є субстратом для транспортера еффлюкса P-gp.

Ривароксабан та апіксабан метаболізується через CYP3A4, а також є субстратом для P-gp.

Потрібно обережно застосовувати кларитроміцин одночасно з цими препаратами, особливо у пацієнтів з високим ризиком кровотечі.

Ломітапід

При одночасному застосуванні кларитроміцину з ломітапідом можливе підвищення рівня трансаміназ (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат містить лактозу як допоміжну речовину, тому препарат не слід застосовувати пацієнтам із непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози/галактози.

Застосування будь-якої антимікробної терапії, в т. ч. кларитроміцином, для лікування інфекції H. pylori може призвести до виникнення мікробної резистентності.

Кларитроміцин не слід призначати вагітним без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик, особливо у І триместрі вагітності.

Тривале застосування кларитроміцину, як і інших антибіотиків, може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів.

При виникненні суперінфекції слід почати відповідну терапію.

Оскільки кларитроміцин метаболізується у печінці і виводиться головним чином через печінку та нирками, слід з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки, помірними або тяжкими порушеннями функції нирок та пацієнтам літнього віку (віком від 65 років).

З обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час застосування кларитроміцину повідомляли про порушення функції печінки, включаючи підвищений рівень печінкових ферментів, і про гепатоцелюлярний та/або холестатичний гепатит із жовтяницею або без неї. Це порушення функції печінки може бути тяжкого ступеня, зазвичай воно оборотне. У деяких випадках повідомляли про печінкову недостатність з летальним наслідком, яка переважно була асоційована з серйозними основними захворюваннями та/або супутнім медикаментозним лікуванням. Необхідно негайно припинити застосування кларитроміцину при виникненні таких ознак і симптомів гепатиту, як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або чутливість у ділянці живота.

Про розвиток псевдомембранозного коліту від помірного до загрожуючого життю ступеня тяжкості повідомляли при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі макролідів. Про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile (CDAD), від легкого ступеня тяжкості до коліту з летальним наслідком, повідомляли при застосуванні практично всіх антибактеріальних препаратів, у тому числі кларитроміцину. Терапія антибактеріальними препаратами порушує нормальну мікрофлору кишечнику, що може призвести до надмірного росту C. difficile. Слід завжди пам’ятати про можливість розвитку діареї, спричиненої C. difficile, у всіх пацієнтів із діареєю після застосування антибіотиків. Необхідно ретельно зібрати анамнез, оскільки про розвиток діареї, спричиненої C.difficile, повідомляли через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів. У разі виникнення псевдомембранозного коліту необхідно припинити лікування кларитроміцином незалежно від показань, за якими його було призначено. Необхідно провести мікробіологічне дослідження та розпочати необхідне лікування. Слід уникати препаратів, що пригнічують перистальтику.

Колхіцин

Зафіксовано розвиток колхіцинової токсичності при одночасному застосуванні кларитроміцину і колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі ниркової недостатності. Повідомляли про летальні наслідки у деяких із цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування кларитроміцину з колхіцином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

З обережністю слід застосовувати одночасно кларитроміцин та триазолбензодіазепіни, такі як триазолам, внутрішньовенний або оромукозний мідазолам (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцево-судинні ускладнення

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, що свідчить про ризик розвитку серцевої аритмії та torsades de pointes, спостерігалося при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин (див. розділ «Побічні реакції»). З огляду на те, що нижчезазначені ситуації можуть призвести до підвищеного ризику шлуночкових аритмій (включаючи torsades de pointes), кларитроміцин слід з обережністю застосовувати нижчезазначеним групам пацієнтів:

· Пацієнтам з ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.

· Пацієнтам, які одночасно приймають інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом і терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або встановленим набутим подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження, що вивчають ризик розвитку несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів, показали мінливі результати. В ході деяких спостережних досліджень виявлено рідкий короткостроковий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та смертності від серцево-судинних заворювань, пов’язаний із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Врахування цих результатів слід співставляти з перевагами лікування при призначенні кларитроміцину.

Пневмонія

З огляду на те, що розвивається резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У разі госпітальної пневмонії кларитроміцин потрібно застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.

Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня

Ці інфекції найчастіше спричинені мікроорганізмами Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У разі, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, при алергії), як препарати першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, наприклад, кліндаміцин. Дотепер макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин (наприклад, інфекцій, спричинених Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, бешихового запалення) та у ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніциліни.

У разі розвитку тяжких гострих реакцій гіперчутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS), хвороба Шенлейна–Геноха, терапію кларитроміцином слід негайно припинити та одразу ж розпочати відповідне лікування.

Кларитроміцин потрібно з обережністю застосовувати при одночасному призначенні з індукторами ферменту цитохрому СYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами. Повідомляли про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину і статинів. Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.

У ситуаціях, коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатину) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін

Одночасне застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (таких як похідні сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик виникнення серйозної кровотечі, значного підвищення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) та протромбінового часу. Доки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, потрібно часто контролювати показник МНС та протромбіновий час.

Слід бути обережними при сумісному застосуванні кларитроміцину з пероральними антикоагулянтами прямої дії, такими як дабігатран, ривароксабан та апіксабан, особливо пацієнтам з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека застосування кларитроміцину у період вагітності та годування груддю не встановлена. Ґрунтуючись на змінних результатах, отриманих в результаті досліджень на тваринах та досвіді застосування на людях, не можна виключати можливість негативного впливу на розвиток ембріона. В деяких дослідженнях, що оцінювали вплив кларитроміцину протягом першого та другого триместру вагітності, повідомлялося про підвищений ризик викидню порівняно з контрольною групою пацієнтів, які не приймали антибіотиків або застосовували антибіотики інших груп.

Наявні епідеміологічні дослідження щодо ризику розвитку у немовлят вроджених вад розвитку при застосуванні макролідів, включаючи кларитроміцин під час вагітності. Хоча дані результати є суперечливими, все ж кларитроміцин не слід застосовувати у період вагітності без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Кларитроміцин виділяється у грудне молоко в невеликих кількостях. Було підраховано, що немовля, яке перебуває виключно на грудному вигодовуванні, отримуватиме близько 1,7% дози кларитроміцину з поправкою на вагу матері.

Дані про вплив відсутні. Однак при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід зважати на можливе виникнення побічних реакцій з боку нервової системи, таких як судоми, запаморочення, вертиго, галюцинації, сплутаність свідомості, дезорієнтація.

Рекомендована доза кларитроміцину для дорослих та дітей віком від 12 років становить 250 мг кожні 12 годин, при більш тяжких інфекціях дозу можна збільшити до 500 мг кожні 12 годин. Звичайна тривалість лікування залежить від ступеня тяжкості інфікування та становить від 6 до 14 днів.

Кларитроміцин можна застосовувати незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на біодоступність кларитроміцину.

Лікування одонтогенних інфекцій. Рекомендована доза становить 250 мг кожні 12 годин протягом 5 днів.

Застосування пацієнтам із мікобактеріальною інфекцією. Початкова доза для дорослих становить 500 мг 2 рази на добу. Якщо протягом 3-4 тижнів лікування не спостерігається покращення клінічних ознак або бактеріологічних показників, доза кларитроміцину може бути підвищена до 1000 мг 2 рази на добу.

Лікування дисемінованих інфекцій, спричинених МАК, у хворих на СНІД продовжується стільки, скільки триває клінічна та мікробіологічна ефективність препарату, що має медичне підтвердження. Кларитроміцин можна застосовувати у комплексі з іншими антимікобактеріальними засобами.

Ерадикація H. pylori у пацієнтів із виразкою дванадцятипалої кишки (дорослі).

Потрійна терапія (7-10 днів). Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу слід застосовувати разом з амоксициліном 1000 мг 2 рази на добу та омепразолом 20 мг на добу упродовж 7-10 днів.

Потрійна терапія (10 днів). Кларитроміцин (500 мг) 2 рази на добу, ланзопразол 30 мг 2 рази на добу та амоксицилін 1000 мг 2 рази на добу упродовж 10 днів.

Подвійна терапія (14 днів). Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом з омепразолом 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів, далі - омепразол 20 мг або 40 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж наступних 14 днів.

Подвійна терапія (14 днів). Кларитроміцин (500 мг) 3 рази на добу разом із ланзопразолом 60 мг 1 раз на добу внутрішньо упродовж 14 днів. Може потребуватися подальше пригнічення секреції соляної кислоти для зменшення проявів виразки.

Кларитроміцин також застосовували у таких терапевтичних схемах:

кларитроміцин + тинідазол та омепразол або ланзопразол; кларитроміцин + метронідазол та омепразол або ланзопразол; кларитроміцин + тетрациклін, вісмуту субсаліцилат та ранітидин; кларитроміцин + амоксицилін та ланзопразол; кларитроміцин + ранітидин вісмуту цитрат.

Застосування особам літнього віку: як для дорослих.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю: для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Діти.

Дітям віком до 12 років слід застосовувати препарат у формі суспензії, оскільки застосування таблеток кларитроміцину дітям цього віку не вивчалося.

Симптоми. Існуючі повідомлення вказують на те, що передозування кларитроміцином може спричинити появу симптомів з боку шлунково-кишкового тракту. Є дані про один випадок розвитку змін розумового стану, параноїдної поведінки, гіпокаліємії та гіпоксемії у пацієнта з біполярним психозом в анамнезі, який прийняв 8 грамів кларитроміцину.

Лікування. Побічні реакції, що супроводжують передозування, слід лікувати за допомогою промивання шлунка та симптоматичної терапії. Як і у випадку з іншими макролідами, малоймовірно, щоб гемодіаліз або перитонеальний діаліз суттєво впливали на вміст кларитроміцину в сироватці крові.

Найчастішими та найпоширенішими побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай незначно виражені та узгоджуються із відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків. Під час клінічних досліджень кларитроміцину не було виявлено суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій з боку травної системи між групами пацієнтів, у яких були наявні або відсутні мікобактеріальні інфекції.

Нижче представлені побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень та при постмаркетинговому застосуванні різних лікарських форм і дозувань кларитроміцину, у тому числі таблеток негайного вивільнення. Побічні реакції, що принаймні можливо пов’язані з кларитроміцином, розподілені за системами органів і за частотою виникнення: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до ˂1/10), нечасті (≥1/1000 до ˂1/100) і з невідомою частотою* (побічні реакції з постмаркетингового спостереження; частоту визначити неможливо з наявних даних). У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів, якщо тяжкість вдалося оцінити.

Інфекції та інвазії: нечасті – целюліт¹, кандидоз, гастроентерит², інфекція³, вагінальна інфекція; з невідомою частотою – псевдомембранозний коліт, бешихове запалення.

З боку крові і лімфатичної системи: нечасті – лейкопенія, нейтропенія⁴, тромбоцитемія³, еозинофілія⁴; з невідомою частотою – агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: нечасті – анафілактоїдні реакції¹, гіперчутливість; з невідомою частотою – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк.

З боку метаболізму і живлення: нечасті – анорексія, зниження апетиту; з невідомою частотою – гіпоглікемія.

З боку психіки: часті – безсоння; нечасті – тривожність, нервозність³; з невідомою частотою – психози, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, кошмарні сновидіння, манія.

З боку ЦНС: часті – дисгевзія (порушення смакової чутливості), головний біль; нечасті – втрата свідомості¹, дискінезія¹, запаморочення, сонливість, тремор; з невідомою частотою – судоми, агевзія (втрата смакової чутливості), паросмія, аносмія, парестезія.

З боку органів слуху і лабіринту: нечасті – вертиго, погіршення слуху, дзвін у вухах; з невідомою частотою – втрата слуху.

Кардіальні порушення: нечасті – зупинка серця¹, фібриляція передсердь¹, подовження інтервалу QT, екстрасистоли¹, відчуття серцебиття; з невідомою частотою – torsades de pointes, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків.

Судинні порушення: часті – вазодилатація¹; з невідомою частотою – крововилив.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасті – астма¹, носова кровотеча², емболія судин легенів¹.

З боку травної системи: часті – діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі; нечасті – езофагіт¹, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба², гастрит, прокталгія², стоматит, глосит, здуття живота⁴, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм; з невідомою частотою – гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення від норми функціональних тестів печінки; нечасті – холестаз⁴, гепатит⁴, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; з невідомою частотою – печінкова недостатність, гепатоцелюлярна жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часті – висипання, гіпергідроз; нечасті – бульозний дерматит¹, свербіж, кропив’янка, макуло-папульозні висипання³; з невідомою частотою – тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS)), акне, хвороба Шенлейна-Геноха.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасті – м’язові спазми³, скелетно-м’язова ригідність¹, міалгія²; з невідомою частотою – рабдоміоліз^2**, міопатія.

З боку нирок і сечовидільної системи: нечасті – підвищення креатиніну крові¹, підвищення сечовини крові¹; з невідомою частотою – ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часті – флебіт у місці введення¹; часті – біль у місці введення¹, запалення у місці введення¹; нечасті – нездужання⁴, гарячка³, астенія, біль у грудях⁴, озноб⁴, стомленість⁴.

Лабораторні дослідження: нечасті – зміна співвідношення альбумін-глобулін¹, підвищення рівня лужної фосфатази у крові⁴, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові⁴; з невідомою частотою – підвищення МНС, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.

* Оскільки про ці реакції повідомляли добровільно та величина популяції пацієнтів невстановлена, не завжди можна точно встановити їх частоту або причинний зв’язок із прийомом препарату. Загальний досвід застосування кларитроміцину становить більше ніж 1 мільярд пацієнто-днів.

** У деяких повідомленнях про рабдоміоліз зазначено, що кларитроміцин призначали одночасно з іншими лікарськими засобами, про які відомо, що вони асоціюються з рабдоміолізом (наприклад, статини, фібрати, колхіцин або алопуринол).

^1,2,3,4Про ці побічні реакції повідомляли тільки при застосуванні препаратів кларитроміцину у формі: 1 – порошку ліофілізованого для приготування розчину для інфузій, 2 – таблеток пролонгованої дії, 3 – суспензії, 4 – таблеток негайного вивільнення.

Очікується, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Пацієнти з порушеннями імунної системи.

У хворих на СНІД та інших пацієнтів із порушеннями імунної системи, які застосовували високі дози кларитроміцину протягом тривалого часу для лікування мікобактеріальних інфекцій, не завжди можна відрізнити побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, та симптоми основного або супутніх захворювань.

У дорослих пацієнтів, які отримували кларитроміцин у добовій дозі 1000 мг, найчастішими побічними ефектами були нудота, блювання, спотворення смаку, біль у животі, діарея, висипання, здуття живота, головний біль, запор, порушення слуху, підвищення вмісту АЛТ та АСТ у сироватці крові. Нечасто виникали диспное, безсоння та сухість у роті.

У цих пацієнтів із порушеннями імунної системи проводили оцінку лабораторних показників, аналізуючи ті показники, що виходять за межі значного аномального рівня (тобто крайньої верхньої або нижньої межі) для визначеного тесту. За цим критерієм у 2–3 % цих пацієнтів, які приймали 1000 мг кларитроміцину на добу, спостерігалося значне аномальне підвищення рівнів АЛТ та АСТ і аномальне зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів у крові. У меншого відсотка пацієнтів спостерігалося підвищення рівня азоту сечовини крові.

3 роки.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, 1 блістер у пачці.

За рецептом.

ПАТ «Київмедпрепарат».

Адреса

Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.