Пеметрексед-Віста порошок ліофілізований для приготування концентрату для розчину для інфузій по 500 мг флакон 1 шт

Діюча речовина - пеметрексед (1 флакон містить пеметрекседу 500 мг (у вигляді пеметрекседу натрію геміпентагідрата)).

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота соляна розведена *, натрію гідроксид *, вода для ін'єкцій *, азот *.

* - використовуються тільки при виробництві препарату, але не присутні в готовому лікарському засобі.

• підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату;
• період годування груддю;
• одночасне застосування вакцини проти жовтої лихоманки;
• дитячий вік.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації з цисплатином

Рекомендована доза лікарського засобу «Пеметрексед-Віста» становить 500 мг / м ² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, вводиться протягом 10-ти хвилин в перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводять в дозі 75 мг / м ² ППТ у вигляді інфузії, вводиться протягом 2-х годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювотну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до і / або після введення цисплатину.

Застосування в якості монотерапії

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу «Пеметрексед-Віста» становить 500 мг / м ² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, вводиться протягом 10-ти хвилин в перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероида повинна бути еквівалентна 4-м мг дексаметазону всередину двічі на день.

Для зменшення токсичності у пацієнтів, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350-1000 мкг), щодня. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5-ти добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21-го дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В ₁₂ внутрішньом'язово 1 раз на день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін'єкції вітаміну В ₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів і тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) має становити ≥ 1,5 × '10 ⁹ / л, а тромбоцитів - ≥ 100 ×' 10 ⁹ / л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну повинна бути ≥ 45 мл / хвилину.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 рази перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АлАТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) не повинен перевищувати норму більше ніж в 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФК, АлАТ і АсАТ не більше ніж в 5 разів вище норми за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна грунтуватися на мінімальних значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічної токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій.

Вагітні

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування пеметрекседом. Пеметрексед може викликати генетичні порушення.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може викликати серйозні вроджені дефекти при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед в період вагітності, крім випадків крайньої необхідності - після ретельної оцінки користі для вагітної і ризику для плода.

Невідомо, чи проникає пеметрексед в грудне молоко. Не виключено поява побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю. Тому слід припинити годування груддю протягом лікування пеметрекседом.

Водії

Ніяких досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може викликати втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Симптоми

Повідомлялося про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія. Крім того, можливі інфекція як з лихоманкою, так і без неї, діарея і / або мукозит.

Лікування

Якщо є підозра на передозування необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, в разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про яких найчастіше повідомлялося: пригнічення кісткового мозку, що виявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії і тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота , блювота, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають нефротоксичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висип, інфекцію / сепсис, нейропатию.

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C, в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

Приготований розчин

При дотриманні рекомендацій з приготування розчинений ліофілізат і розчин для інфузій препарату не містять протимікробних консервантів.

Хімічна і фізична стабільність розчиненого ліофілізату і розчину для інфузій спостерігалася протягом 24-х годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору, приготований розчин для інфузій повинні використовуватися негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2-8 °C не більше 24-х годин.

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить пеметрекседу 100 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію геміпентагідрату); 1 флакон містить пеметрекседу 500 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію геміпентагідрату); 1 флакон містить пеметрекседу 1000 мг (у вигляді пеметрекседу динатрію геміпентагідрату); допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Порошок ліофілізований для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до світло-жовтого кольору.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, внаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин. Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до тривалішої дії лікарського засобу у малігнізованих клітинах. Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували в онкохворих пацієнтів із чисельними поодинокими пухлинами після застосування пеметрекседу як монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70‑90 % введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТ3 (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми крові – 3,5 години у пацієнтів із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця у кліренсі у пацієнтів є помірною та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі крові зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє застосування цисплатину. Застосування перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове застосування добавки вітаміну В12 не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметрексед у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед як монотерапія показаний для підтримувального лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини. Пеметрексед як монотерапія показаний для лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легень у другій лінії хіміотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період годування груддю.

Супутнє застосування вакцини проти жовтої гарячки.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендується користуватися рукавичками. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити водою. Пеметрексед не спричиняє пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті застосування пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з місцевими стандартами.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції або, рідше, клубочкової фільтрації. Супутнє застосування нефротоксичних лікарських засобів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє застосування речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), таких як ібупрофен (> 1600 мг/добу) та аспірин (≥ 1,3 г/добу), можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів разом з пеметрекседом пацієнтам із нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45–79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад ібупрофеном або аспірином) у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

У разі відсутності даних відносно потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє застосування цих лікарських засобів пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє застосування НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності. Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2. Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне застосування протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, сумісне застосування з якою протипоказане через ризик системного, можливо, летального захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проявляється у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати протягом лікування. Пеметрексед не слід застосовувати пацієнтам до повернення абсолютної кількості нейтрофілів (АЧН) до значення ≥ 1,5×10⁹/л, а кількості тромбоцитів ‒ до значення ≥ 100×10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих із попереднього лікування: мінімальне значення АЧН, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності. Менша загальна токсичність і зниження гематологічної та негематологічної токсичності III‒IV ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією III‒IV ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В12. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В12 з профілактичною метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією. Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід застосування лікарського засобу пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не слід застосовувати пеметрексед. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому нестероїдних протизапальних препаратів, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу), протягом 2 днів до застосування пеметрекседу, в день його застосування та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію нестероїдними протизапальними препаратами з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його застосування та протягом 2 днів після введення пеметрекседу. Серйозні ниркові розлади, у тому числі гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при його застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, у тому числі зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет. Про випадки нефрогенного нецукрового діабету та ниркового тубулярного некрозу також повідомляли у ході постмаркетингових досліджень із застосуванням пеметрекседу окремо або разом з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість із цих явищ зникають після відміни прийому пеметрекседу. Слід регулярно стежити за гострим тубулярним некрозом, зниженням функції нирок та симптомами нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємія) у пацієнтів.

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження пеметрекседу 2-ї фази з участю 31 пацієнта із поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування. Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування. Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали кардіоваскулярні фактори ризику. Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне застосування ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується використовувати засоби контрацепції або утримуватися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування пеметрекседом.

Повідомляли про випадки променевого пневмоніту у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після терапії пеметрекседом. Таким пацієнтам слід приділяти особливу увагу та дотримуватися обережності при застосуванні інших радіосенсибілізуючих засобів.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Лікарський засіб містить приблизно 108 мг натрію на флакон, що потрібно враховувати, якщо пацієнт перебуває на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні вживати ефективні заходи контрацепції протягом лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендується планувати батьківство протягом лікування пеметрекседом та протягом 6 місяців після терапії. Рекомендується вживати заходи контрацепції або утримуватися від статевих контактів.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби – після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, тому слід припинити годування груддю на період лікування пеметрекседом.

Фертильність.

Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу лікарського засобу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Однак є повідомлення, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Пеметрексед-Віста слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними лікарськими засобами.

Застосування у комбінації з цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-Віста становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку слід вводити протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії, яку слід вводити протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21‑денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину. Застосування як монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед-Віста становить 500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, яку слід вводити протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації.

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду має бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально двічі на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350–1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін В12 внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В12 можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) має становити ³ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитів – ³ 100×10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну має бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (ЛФ), аланінамінотрансферази (АлАт) та аспартатамінотрансфера́зи (АсАт) не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів ЛФ, АлАт та АсАт не більш як у 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1–3, що відповідають застосуванню Пеметрекседу як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність.

Таблиця 1

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США, (СТС v2.0; NCI 1998) відповідають визначенню кровотечі ³ КЗТ II ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ III ступеня введення пеметрекседу слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали початковим перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність ^a,b

Таблиця 2

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози пеметрекседу та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності III або IV ступеня терапію слід припинити.

Модифікація дози пеметрекседу (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

Таблиця 3

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію лікарським засобом Пеметрексед-Віста слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність III або IV ступеня після зниження 2 доз, і негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність III або IV ступеня.

Пацієнти літнього віку. У ході клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (визначеною за стандартною формулою Кокрофта‒Гольта або за швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеною методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У ході клінічних досліджень не було необхідності коригування дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну не нижче 45 мл/хв, окрім рекомендованого для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 45 мл/хв була недостатньою, щоб розробити рекомендації щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, застосування пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив лікарського засобу у пацієнтів з порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від верхньої межі норми (ВМН) або амінотрансфераз в > 3 рази від ВМН (відсутні метастази у печінці), або у > 5 разів від ВМН (наявність метастазів у печінці), окремо не вивчали.

Метод застосування.

Застереження щодо приготування та застосування лікарського засобу Пеметрексед-Віста викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Лікарський засіб слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації з розчинення та розведення пеметрекседу наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування.

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів лікарського засобу. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, що зазначена на маркуванні.

3. Вміст 100 мг флакона розчинити за допомогою 4,2 мл, вміст 500 мг флакона розчинити за допомогою 20 мл, вміст 1000 мг флакона розчинити за допомогою 40 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6‑7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, є сумісним з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Лікарські засоби для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Відсутні релевантні дані щодо застосування пеметрекседу у педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з пропасницею, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу як у монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

У таблиці 4 зазначені побічні явища незалежно від причини їх виникнення, пов’язані із застосуванням пеметрекседу як монотерапії або в поєднанні з цисплатином, які спостерігалися у рамках ключових реєстраційних досліджень (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN та PARAMOUNT) та постмаркетингового періоду.

ПР перераховані нижче за класами систем органів MedDRA. Для класифікації частоти була використана така термінологія:

дуже часто (≥ 1/10), часто ( від ≥ 1/100 до

Частота побічних явищ всіх категорій незалежно від причинності в рамках ключових реєстраційних досліджень: JMEI (пеметрексед проти доцетакселу), JMDB (пеметрексед та цисплатин проти гемзару та цисплатину), JMCH (пеметрексед плюс цисплатин проти цисплатину), JMEN та PARAMOUNT (пеметрексед разом з найкращою підтримуючою терапією (Best Supportive Care) проти плацебо разом з найкращою підтримуючою терапією (Best Supportive Care)) та постмаркетингового періоду.

Таблиця 4

^аЗ нейтропенією та без неї.

^bУ деяких випадках летальний.

^cІноді призводить до некрозу кінцівок.

^dЗ дихальною недостатністю.

^eСпостерігається лише у поєднанні з цисплатином.

^fПереважно нижніх кінцівок.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

3 роки.

Приготовлений розчин. У разі дотримання рекомендацій із приготування розчинений ліофілізат та розчин для інфузій препарату не містять протимікробних консервантів. Хімічна та фізична стабільність розчиненого ліофілізату та розчину для інфузій пеметрекседу спостерігалася протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин для інфузій пеметрексед слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2‒8 °C не більше 24 годин.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Пеметрексед несумісний з розчинниками, що містять кальцій, наприклад з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим препаратом.

Порошок ліофілізований по 100 мг у флаконах безбарвного скла місткістю 10 мл або по 500 мг у флаконах безбарвного скла місткістю 25 мл, або по 1000 мг у флаконах безбарвного скла місткістю 50 мл з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком flip-top.

По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

1. Сінтон Хіспанія, С. Л.

2. Сінтон с.р.о.

1. Вул. К/Кастелло, n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

2. Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чеська Республіка.