Плестазол таблетки по 50 мг 6 блістерів по 10 шт

Фармакодинаміка. цілостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанції при переміжної кульгавості (або максимальної дистанції ходьби - МДХ) і за початковою дистанції при переміжної кульгавості (або безболісної дистанції ходьби - БДХ) в тестуванні на біговій доріжці. за результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне поліпшення на 42 метра МДХ в порівнянні з плацебо. це відповідає відносному покращенню 100% в порівнянні з плацебо. цей ефект був дещо нижчим у пацієнтів з цукровим діабетом.

Цілостазол володіє вазодилататором ефектом, що підтверджено виміром кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографии. Цілостазол також інгібуєпроліферацію клітин гладких м'язів і реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту і PF-4 в тромбоцитах людини.

Дослідження продемонстрували, що цілостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективно проти ряду агрегантов (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ і адреналін), у пацієнтів воно триває до 12 год, і по завершенні прийому цілостазола відновлення агрегації відбувалося в межах 48-96 год без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цілостазола на ліпіди, циркулюючі в плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень ТГ і підвищує - ХС ЛПВЩ. Тривале застосування препарату не викликало підвищення летальності серед пацієнтів в порівнянні з плацебо.

Фармакокінетика. При регулярному прийомі цілостазола в дозі 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. З _max цілостазола і його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно підвищенню дози. Проте AUC цілостазола і його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозуванню. Явний T _½ цілостазола становить 10,5 год. Існує 2 головних метаболіти - дегідроцілостазол і 4'-транс-гідроксіцілостазол, які мають близькі показники T _½. Дегідрометаболіт має в 4-7 разів вищу антитромботичну активність, ніж вихідна речовина, а 4'-транс-Гідроксиметаболіт - ^_1/5 активності цілостазола. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- і 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно складають 41 і 12% концентрації цілостазола відповідно.

Цілостазол виводиться переважно з допомогою метаболізму і подальшого виведення його метаболітів з сечею. Первинні ізоферменти Р450, які беруть участь в його метаболізмі, CYP 3A4, меншою мірою - CYP 2C19 і в набагато меншому ступені - CYP 1A2. Головний шлях виведення - з сечею (74%), залишкові кількості виводяться з калом. Незначні кількості незміненого цілостазола виводяться із сечею і менше 2% дози - у вигляді дегідроцілостазола. Близько 30% початкової дози виводиться з сечею як 4'-транс-Гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% загальної кількості.

Цілостазол зв'язується з білками плазми крові на 95-98%, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт і 4'-транс-Гідроксиметаболіт - на 97,4 і 66% відповідно.

Відсутні дані щодо здатності цілостазола індукувати ферменти печінки. Фармакокінетика цілостазола і його метаболітів не залежала значною мірою від віку чи статі пацієнтів 50-80 років.

У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цілостазола була на 27% вище, С _max на 29% нижче і AUC на 39% менше, ніж у людей з нормальною функцією нирок. З _max дегідрометаболіта була на 41% нижче, а AUC - на 47% менше у пацієнтів з важкими порушеннями нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. З _max 4'-транс-гідроксіцілостазола була на 173% вище, а AUC на 209% більше у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у хворих з переміжною кульгавістю, що не мають болю в спокої і ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія ii по Фонтейну).

Рекомендована доза - по 100 мг 2 рази на добу. таблетки приймають за 30 хв до або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.

Прийом препарату під час їжі може підвищувати його З _max в плазмі крові, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне поліпшення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16-24 тижнів, іноді його відзначали вже після 4-12 тижнів лікування. Якщо протягом 6 міс терапія не була ефективною, лікар повинен призначити інше лікування.

Ниркова і печінкова недостатність. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 25 мл/хв і легкою печінковою недостатністю спеціальна корекція дози не потрібна.

Пацієнти похилого віку. Немає необхідності в корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Діти. Препарат не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Відома підвищена чутливість до цілостазолу або будь-якого компонента препарату, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤25 мл/хв), помірна або тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад виразка шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення , недавній геморагічний інсульт (до 6 міс), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабо контрольована аг). протипоказано призначати пацієнтам зі шлуночковою тахікардією, шлуночкової фібриляції або мультилокулярні шлуночкової ектопією, які проходили або не проходили відповідну терапію; з подовженням інтервалу q-t.

При застосуванні цілостазола іноді можуть виникнути небажані ефекти, перераховані нижче.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: часто - гематоми; нечасто - анемія; рідко - подовжене час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі - схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції.

З боку травної системи та метаболізму: часто - набряк (периферичний або набряк обличчя); нечасто - гіперглікемія, цукровий діабет; поодинокі випадки - анорексія.

Порушення психіки: нечасто - тривога.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - безсоння, незвичайні сновидіння; поодинокі випадки - парез, гіпестезія.

З боку органу зору: поодинокі випадки - кон'юнктивіт.

З боку органу слуху: поодинокі случаі- шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночковіекстрасистоли; нечасто - інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, втрата свідомості, крововиливи в око, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатичнагіпотензія; поодинокі випадки - припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальні шляхи, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: часто - риніт, фарингіт; нечасто - задишка, пневмонія, кашель; поодинокі случаі- інтерстиціальна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - діарея, порушення стільця; часто - нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто - гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: поодинокі випадки - гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - висип, свербіж; поодинокі випадки - екзема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: рідко - ниркова недостатність, порушення функції нирок; поодинокі випадки - гематурія, поллакиурия.

Загальні порушення: часто - біль в грудях, астенія; нечасто - біль у м'язах, озноб; поодинокі випадки - гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: поодинокі випадки - підвищення рівня сечової кислоти, сечовини, креатиніну.

Збільшення кількості випадків серцебиття і периферичних набряків спостерігалося, коли цілостазол застосовували одночасно з іншими вазодилататорами, які можуть викликати рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Пацієнта необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у разі появи кровотеч або гематом під час терапії. при появі очного кровотечі прийом цілостазола необхідно припинити.

Оскільки препарат здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, підвищується ризик виникнення кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести таке втручання і антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цілостазола слід припинити за 5 днів до операції.

Надходили окремі повідомлення про гематологічних відхиленнях, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенія і апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цілостазола. Однак відомі випадки панцитопенії і апластичної анемії мали летальний результат.

Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію або будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цілостазола слід припинити у разі наявності клінічних або лабораторних доказів патологічних змін крові.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні цілостазола з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з передсердної або шлуночкової ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.

Необхідно дотримуватися запобіжних заходів при одночасному прийомі цілостазола з будь-якими іншими лікарськими засобами, що знижують кров'яний тиск, оскільки існує ризик адитивної гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Слід дотримуватися обережності при призначенні цілостазола з будь-якими іншими антитромботичними засобами.

Ефект гальмування розвитку інсульту, який проявляє цей препарат, не дослідили при безсимптомному ішемічному інсульті.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Відсутні підтверджені дані щодо застосування цілостазола у вагітних, потенційний ризик невідомий. Препарат не застосовують у вагітних.

Цілостазол може проникати в грудне молоко, точні дані відсутні. З урахуванням можливого негативного впливу на новонароджених застосування препарату в період годування груддю не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.

Антитромботичні засоби. цілостазол є інгібітором ФДЕ ІІІ з антитромбоцитарної активністю. його застосування у здорових осіб в дозуванні 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Одночасне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов'язано з підвищенням на 23-25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у порівнянні з прийомом тільки АСК. Чи не спостерігалося очевидних тенденцій до підвищення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК і цілостазол, в порівнянні з хворими, що приймали плацебо і еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромботичні засоби. Одночасний прийом цілостазола і клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Всі здорові учасники досліджень мали видовжене час кровотечі при прийомі клопідогрелю як монотерапії і при комбінованому застосуванні з цілостазолом, що не приводило до значного сумарним впливу на час кровотечі. Проте слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цілостазола з будь-якими антитромботичними лікарськими засобами. Необхідно розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які отримують багатокомпонентну антитромботичну терапію.

Пероральніантикоагулянти (наприклад варфарин). При одноразовому прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Проте рекомендується дотримуватися обережності у пацієнтів, які приймають цілостазол з будь-яким антикоагуляційної препаратом, і проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості виникнення кровотечі.

Інгібітори цитохрому Р450. Цілостазол в значній мірі метаболізується ферментами CYP, особливо CYP 3A4 і CYP 2C19, і в меншій - CYP 1A2. Дегідрометаболіт, який володіє антитромботичну активність, в 4-7 разів перевищує таку цілостазола, ймовірно, утворюється головним чином під дією CYP 3A4. 4'-Транс-Гідроксиметаболіт з активністю ^_1/5 цілостазола, ймовірно, утворюється за допомогою CYP 2C19. Таким чином, лікарські засоби, які пригнічують CYP 3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові препарати, інгібітори протеаз) або CYP 2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 і 42% відповідно і можуть посилювати побічні ефекти цілостазола. Можливо, необхідно буде знизити дозу цілостазола до 50 мг 2 рази на добу в залежності від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цілостазола на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP 3A4) 500 мг 3 рази на добу призводив до збільшення AUC цілостазола до 74%, яке супроводжувалося зменшенням на 24% AUC його дегідрометаболіта, але з помітним збільшенням AUC 4' транс-гідроксиметаболіту.

Одночасний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP 3A4) 400 мг і цілостазола 100 мг приводив до збільшення AUC цілостазола на 117%, що супроводжувалося зменшенням на 15% AUC дегідрометаболіта і збільшенням на 87% AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що підвищувало загальну фармакологічну активність на 32% в порівнянні з монотерапією цілостазолом.

Застосування 100 мг цілостазола 2 рази на добу з дилтіаземом (інгібітор CYP 3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до збільшення AUC цілостазола на 44%. Одночасний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіта, але збільшував AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 40%. У пацієнтів одночасний прийом з дилтіаземом приводив до збільшення AUC цілостазола на 53%.

Застосування одноразової дози 100 мг цілостазола з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP 3A4) не впливало помітного ефекту на фармакокінетику цілостазола.

Одноразовий прийом 100 мг цілостазола на 7-й день застосування цих ліків (інгібітор CYP 2C19) 40 мг 1 раз на добу збільшував AUC цілостазола до 26%, що супроводжувалося збільшенням на 69% AUC дегідрометаболіта і зменшенням на 31% AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту , що в підсумку підвищувало загальну фармакологічну активність на 42% в порівнянні з монотерапією цілостазолом.

Субстрати ферменту цитохрому Р450. Було відзначено збільшення цілостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP 3A4) і його β-гідроксикислоти до 70%. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі цілостазола з субстратами CYP 3A4 мають вузький терапевтичний індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі одночасного застосування із симвастатином.

Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP 3A4 і CYP 2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин і препарати звіробою) на фармакокінетику цілостазола не дослідили. Теоретично антитромботичну дію може змінюватися, тому необхідно проводити моніторинг в разі застосування цілостазола з індукторами Р450.

Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP 1A2) знижувало концентрацію цілостазола в плазмі крові на 18%.

Інформація про гострому передозуванні обмежена. можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія і аритмія. пацієнтів слід спостерігати та проводити підтримуючу терапію. необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювоти або промивання.

При температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: цилостазол;

1 таблетка містить цилостазолу 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кальцію кармелоза.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою, білого або майже білого кольору;

таблетки по 100 мг: таблетки плоскоциліндричної форми з фаскою та рискою, білого або майже білого кольору.

Антитромботичні засоби. Антиагреганти.

Код АТХ B01A C23.

Фармакодинаміка

Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанцією при переміжній кульгавості (або максимальною дистанцією ходьби (МДХ)) та початковою дистанцією переміжної кульгавості (або безболісною дистанцією ходьби (БДХ)) у тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне покращення на 42 метри максимальної дистанції ходьби (МДХ) порівняно з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100 % від плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у хворих на цукровий діабет.

Цилостазол має вазодилататорний ефект, що було підтверджено вимірюванням кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м'язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.

Дослідження продемонстрували, що цилостазол спричиняє зворотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективне проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, а після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило у межах 48-96 годин, без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, які циркулюють в плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів та підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не спричиняло збільшення рівня летальності серед пацієнтів порівняно з плацебо.

Фармакокінетика

При регулярному прийомі цилостазолу у дозі 100 мг двічі на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. С _max цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно до дозування. Явний період напіввиведення цилостазолу складає 10,5 години. Існує два головних метаболіти – дегідроцилостазол та 4'-транс-гідроксицилостазол, що мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має в 4-7 разів вищу антитромботичну активність, ніж початкова речовина, а 4'-транс-гідроксиметаболіт – 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації у плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41 % та 12 % від концентрації цилостазолу відповідно.

Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення його метаболітів із сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, – CYP3A4, меншою мірою – CYP2C19 та ще меншою мірою – CYP1A2. Головний шлях виведення – із сечею (74 %), залишкові кількості виділяються з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються з сечею, а менш ніж 2 % його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30 % від початкової дози виділяється з сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5 % від загальної кількості.

Цилостазол зв'язується з білками на 95-98 %, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4'-транс-гідроксиметаболіт зв'язуються з білками на 97,4 % та 66 % відповідно.

Немає підтвердження здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку або статі пацієнтів 50-80 років.

В осіб із тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27 % вищою, а С_max та AUC були відповідно на 29 % та 39 % нижчими, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. С_max та AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41 % та 47 % нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. С_max та AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173 % та 209 % вищими в осіб із тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болей у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).

Застосовувати як терапію другої лінії для пацієнтів, у яких зміна стилю життя (включаючи відмову від куріння та контрольовані програми занять спортом) та інші відповідні заходи не призвели до значного послаблення симптомів переміжної кульгавості.

Відома гіперчутливість до цилостазолу або до будь-якого компонента лікарського засобу, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну £ 25 мл/хв), помірна або тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення, нещодавній геморагічний інсульт (до 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабо контрольована гіпертензія). Протипоказано пацієнтам зі шлуночковою тахікардією, шлуночковою фібриляцією або мультилокулярною шлуночковою ектопією, що проходили або не проходили відповідну терапію; пацієнтам з подовженням інтервалу QT; тяжка тахіаритмія; нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців або коронарне втручання протягом останніх 6 місяців; одночасне лікування двома або більше додатковими антитромбоцитарними засобами або антикоагулянтами (наприклад ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан).

Антитромботичні засоби. Цилостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромбоцитар-ною активністю. Його застосування здоровим особам у дозуванні 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Сумісне застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов'язане з підвищенням на 23-25 % пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом тільки АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до збільшення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали аспірин та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби. Сумісний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Усі здорові учасники досліджень мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю у монотерапії та сумісному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Слід розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, які отримують багатоскладову антитромботичну терапію.

Пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин). При однократному прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПЧ, АЧТЧ, час кровотечі). Проте рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі.

Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 та CYP2C19, і меншою мірою – CYP1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромбоцитарну активність у 4-7 разів вищу, ніж цилостазол, імовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт, з активністю 1/5 від цилостазолу, імовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 % та 42 % відповідно та можуть підвищувати побічні ефекти цилостазолу. Може бути необхідним зниження дози цилостазолу до 50 мг двічі на добу залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу до 74 %, яке супроводжувалося зниженням на 24 % AUC його дегідрометаболіту, але з помітним підвищенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту.

Сумісний прийом однократних доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг призводило до підвищення AUC цилостазолу на 117 %, яке супроводжувалося зниженням на 15 % AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87 % AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що загалом підвищувало загальну фармакологічну активність на 32 % порівняно з монотерапією цилостазолом.

Застосування 100 мг цилостазолу двічі на добу з дилтіаземом (інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44 %. Сумісний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіту, але підвищував AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 40 %. У пацієнтів сумісний прийом з дилтіаземом призводив до підвищення AUC цилостазолу на 53 %.

Прийом однократної дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не проявляв помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу.

Одноразовий прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування омепразолу (інгібітор CYP2C19) 40 мг 1 раз на добу підвищував AUC цилостазолу до 26 %, що супроводжувалося підвищенням на 69 % AUC дегідрометаболіту та зниженням на 31 % AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що в цілому підвищувало загальну фармакологічну активність на 42 % порівняно з монотерапією цилостазолом.

Субстрати ферменту цитохром Р 450. Було відзначено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70 %. Слід дотримуватися обережності при сумісному прийомі цилостазолу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі сумісного прийому з симвастатином.

Індуктори ферменту цитохром Р 450. Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не був досліджений. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідно проводити моніторинг у випадку застосування цилостазолу з індукторами Р 450.

Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18 %.

Пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у випадках появи кровотеч або синців під час терапії. У разі появи очних кровотеч прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки лікарський засіб здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, збільшується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання та антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.

Надходили поодинокі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Проте декілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальні наслідки.

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію або наявні будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.

Необхідна обережність при сумісному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.

Необхідно з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам із передсердною або шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.

Необхідна обережність при сумісному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими засобами, що можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Слід дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.

Ефект гальмування нападу інсульту, що проявляє цей препарат, не досліджувався при асимптоматичному ішемічному інсульті.

Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітним, потенційний ризик невідомий. Лікарський засіб не застосовувати вагітним.

Цилостазол може проникати у грудне молоко, точні дані відсутні. Враховуючи можливий негативний вплив на новонароджених, застосування лікарського засобу у період годування груддю не рекомендується.

Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.

Рекомендована доза лікарського засобу - по 100 мг 2 рази на добу. Таблетки приймати за 30 хвилин до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.

Прийом лікарського засобу під час їжі може підвищувати його максимальні концентрації у плазмі крові, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16-24 тижнів, іноді покращення відзначали вже після лікування протягом 4-12 тижнів. Якщо протягом 6 місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію.

Зменшення дози до 50 мг двічі на добу рекомендоване для пацієнтів, які отримують препарати, що сильно інгібують CYP3A4, наприклад, деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або препарати, які сильно інгібують CYP2C19, наприклад омепразол (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 25 мл/хв спеціальна корекція дозування препарату не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 25 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Для пацієнтів з легкою формою захворювання печінки спеціальна корекція дозування не потрібна. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності у корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Діти.

Лікарський засіб не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Інформація про гостре передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцеві аритмії. За пацієнтами необхідно спостерігати та проводити підтримувальну терапію. Необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювання або промивання.

Під час застосування цилостазолу іноді можуть виникнути небажані ефекти, що перераховано нижче.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: синці; анемія; подовжений час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі – схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: алергічні реакції.

З боку системи травлення та метаболізму: набряк (периферичний або набряк обличчя); гіперглікемія, цукровий діабет; анорексія.

З боку психічної системи: тривожність.

З боку нервової системи: головний біль; запаморочення; безсоння, незвичайні сновидіння; парез, гіпестезія.

З боку органів зору: кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкові екстрасистоли; інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, втрата свідомості, очні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатична гіпотензія; припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальних шляхах, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: риніт, фарингіт; диспное, пневмонія, кашель; інтерстиціальна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, порушення випорожнення; нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин: висип, свербіж; екзема, синдром Стівенса ̶ Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: міалгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, порушення функції нирок; гематурія, полакіурія.

Загальні розлади: біль у грудях, астенія; озноб, гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: підвищення рівнів сечової кислоти, сечовини в крові, креатиніну.

Збільшення кількості випадків серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, якщо цилостазол застосовувати сумісно з іншими вазодилататорами, які можуть спричинити рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 6 блістерів у пачці.

За рецептом.

АТ «Київський вітамінний завод».

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38. Web-сайт: www.vitamin.com.ua.