Ранекса таблетки пролонгованої дії по 500 мг 6 блістерів 3 блістера по 20 шт

Фармакодинаміка. до сих пір механізм дії ранолазин в значній мірі залишається невідомим. ранолазин може надавати деякий антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього струму іонів натрію в клітини міокарда, знижує внутрішньоклітинний накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. вважається, що ранолазин за рахунок зниження пізнього струму іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. можна очікувати, що таке зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприятиме розслабленню міокарда і, таким чином, знижувати желудочковое діастолічний напруга. клінічним доказом гальмування пізнього натрієвого струму під дією ранолазин є значне скорочення інтервалу q-tc і позитивний вплив на діастолічний розслаблення у хворих з синдромом подовженого інтервалу q-t. ці ефекти препарату не залежать від зниження ЧСС, від пекло або розширення судин.

Вплив на гемодинаміку. Проведені клінічні дослідження показали, що у хворих, які отримували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими препаратами, призначеними для лікування стенокардії, спостерігалося зниження середньої ЧСС (2 уд. / Хв) і середнього систолічного артеріального тиску (3 мм рт. Ст.).

Ефекти, які проявляються на ЕКГ. У хворих, які отримували цей препарат, спостерігалося подовження інтервалу Q-Тс, що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т і в деяких випадках - двогорбий зубці Т. вважається, що цей вплив ранолазин на характеристики ЕКГ є результатом гальмування швидкого калієвого струму випрямного каналу, який подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічує пізній натрієвий струм, який скорочує шлуночковий потенціал дії. Проведені дослідження показали залежність подовження інтервалу Q-Tc від концентрації, що дорівнює 2,4 мс на 1000 нг / мл ранолазин в плазмі крові, що приблизно дорівнює подовженню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій відповідно дозі від 500 до 1000 мг 2 рази на добу . Швидкість подовження була вище у хворих з клінічно значущою печінковою недостатністю.

Фармакокінетика. Після перорального застосування препарату Ранекса C _max ранолазин в плазмі крові, як правило, спостерігається через 2-6 год. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб.

Всмоктування. Середня біодоступність ранолазин після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіантності. Дія препарату Ранекса посилюється в залежності від дози. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5-3-разове підвищення AUC в рівноважному стані. Час прийому їжі не впливало на швидкість і повноту всмоктування.

Розподіл. Приблизно 62% ранолазин зв'язується з білками плазми крові. Середній обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss) становить приблизно 180 л.

Виведення. Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виводиться з сечею і калом в незміненому вигляді. Після прийому внутрішньо одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем ^[14 C] ранолазин здоровими особами 73% радіоактивності визначається в сечі та 25% - в калі. Кліренс ранолазин залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. Т _½ становить приблизно 2-3 год після в / в введення. Термінальний Т _½ в рівноважному стані після перорального застосування ранолазин становить приблизно 7 год, що обумовлено обмеженням швидкості виведення швидкої абсорбцією.

Біотрансформація. Ранолазин зазнає швидкий і масштабний метаболізм. У здорових добровольців молодого віку після одноразового прийому всередину 500 мг міченого радіоактивним вуглецем ранолазин 13% радіоактивності визначають в плазмі крові. Велика кількість метаболітів виявлено в плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (100 метаболітів) і калі (25 метаболітів). Визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, показали, що ранолазин метаболізується CYP 3А4, а також CYP 2D6. При застосуванні 500 мг ранолазин 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP 2D6 показник AUC перевищує аналогічну величину у людей з нормальною активністю CYP 2D6 на 62%. Відповідна різниця для дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25%.

Особливі групи пацієнтів. Вплив статі. Пол не робить ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти похилого віку. Похилий вік також не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, проте в осіб похилого віку можливо посилене дію ранолазин через вікового зниження функції нирок.

Маса тіла. У осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазин приблизно в 1,4 рази більше, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). ЗСН (класи NYHA III-IV) призводить до підвищення концентрації ранолазин в плазмі крові в 1,3 рази.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження показали, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC був в середньому в 1,7-2 рази вище, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також відзначена значна індивідуальна варіантність величини AUC в осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. В ході досліджень виявлено підвищення впливу ранолазин в 1,2 рази у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 40 мл/хв) і в 1,3-1,8 рази у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - 10-30 мл/хв).

Печінкова недостатність. Досвід застосування ранолазин у хворих з тяжкою печінковою недостатністю відсутній. У осіб з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазин не змінюється, а у хворих з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищується в 1,8 рази. У таких хворих більш виражене збільшення інтервалу Q-T.

Лікування стабільної стенокардії.

Таблетки слід ковтати цілими (не подрібнюючи, не ламаючи, не розжовуючи). лікарський засіб можна приймати під час їжі або незалежно від прийому їжі.

Дорослі. Рекомендована початкова доза препарату Ранекса становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2-4 тижні доза при необхідності може бути підвищена до 1000 мг 2 рази на добу. Максимальна рекомендована доза становить 1000 мг 2 рази на добу. Якщо у хворого мають місце побічні реакції, викликані застосуванням препарату (наприклад запаморочення, нудота, блювота), то доза може бути знижена до 500 мг. Лікування припиняють, якщо побічні реакції не проходять.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP 3A4 середньої потужності (наприклад дилтіазем, флуконазол, еритроміцин) і інгібіторами P-gp (наприклад верапаміл, циклоспорин). Якщо хворі отримують зазначені препарати, рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Ниркова недостатність. Особам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30-80 мл/хв) рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Печінкова недостатність. Хворим з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості рекомендується ретельний і обережний підбір дози.

Пацієнти похилого віку. Підбір дози цієї категорії хворих слід проводити з обережністю через те, що в літньому віці можливо вікове зниження функції нирок, і дія ранолазин може посилитися. У хворих похилого віку відзначається підвищена частота виникнення побічних реакцій.

Недостатня маса тіла. Підвищена частота виникнення побічних реакцій характерна для хворих з недостатньою масою тіла (≤60 кг), тому підбір дози для цієї категорії хворих слід проводити з обережністю.

ЗСН. Підбір дози необхідно проводити з обережністю у хворих з ЗСН середнього або важкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв). печінкова недостатність середнього або важкого ступеня. одночасне застосування потужних інгібіторів cyp 3a4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази ВІЛ, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон). одночасне застосування антиаритмічних засобів класу ІА (хінідин) або класу iii (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

Нижче наведені побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, класифіковані за системами організму, класам органів і абсолютної частоті. частоту визначали наступним чином: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до 1/10), нечасто (≥1 / 1000 до 1/100), рідко (≥1 / 10 000 до 1/1000) , дуже рідко (1/10 000).

З боку обміну речовин і харчування: нечасто - анорексія, зниження апетиту, дегідратація; рідко - гіпонатріємія.

З боку психіки: нечасто - тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації; рідко - дезорієнтація.

З боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; нечасто - загальмованість, втрата свідомості, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення; рідко - амнезія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, паросмія, порушення координації, порушення ходи.

З боку органу зору: нечасто - нечіткість зору, зорові порушення, диплопія.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто - запаморочення, шум у вухах; рідко - зниження слуху.

З боку судин: нечасто - припливи, артеріальна гіпотензія; рідко - похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто - задишка, кашель, носові кровотечі; рідко - відчуття стиснення в горлі.

З боку травної системи: часто - запор, нудота, блювання; нечасто - біль у животі, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, дискомфорт у ділянці шлунка; рідко - панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: нечасто - свербіж, гіпергідроз; рідко - ангіоневротичний набряк, алергічний дерматит, кропив'янка, холодний піт, висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: нечасто - біль у кінцівках, м'язові спазми, набряк суглобів; рідко - міастенія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто - дизурія, гематурія, хроматурія; рідко - гостра ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко - еректильна дисфункція.

Системні порушення: часто - астенія; нечасто - стомлюваність, периферичні набряки.

Дані додаткових методів досліджень: нечасто - підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини в крові, збільшення коригованого інтервалу Q-T, збільшення кількості тромбоцитів або білих кров'яних клітин, зменшення маси тіла; рідко - підвищення рівня ферментів печінки в крові.

Похилий вік, ниркова недостатність і недостатня маса тіла: в цілому побічні реакції виникали частіше серед хворих похилого віку та осіб з нирковою недостатністю, проте типи явищ в цих підгрупах були схожими з відмічуваними в загальній групі пацієнтів. У хворих похилого віку (≥75 років) в порівнянні з більш молодими хворими (75 років) при застосуванні препарату частіше виникали такі побічні реакції, як запор, нудота, артеріальна гіпотензія, блювота.

У хворих з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30-80 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 80 мл/хв) з урахуванням плацебо-скоригованої частоти при застосуванні препарату частіше виникали запор, нудота, запаморочення.

Як правило, тип і частота побічних реакцій, що спостерігаються у хворих з недостатньою масою тіла (≤60 кг), були схожі з подібними реакціями у хворих з більш високою масою тіла (60 кг), однак у хворих з недостатньою масою тіла плацебо-скорригированная частота була вищою для таких поширених явищ, як нудота, блювота, артеріальна гіпотензія.

Лабораторні методи досліджень. У здорових добровольців і у хворих, які отримували препарат Ранекса, відзначено незначне оборотне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, що не має клінічної значущості. З цим явищем не була пов'язана ниркова недостатність. Дослідження функції нирок у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну при відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації, що узгоджується з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Постмаркетинговий досвід. В рамках постмаркетингового досвіду були відсутні повідомлення про виникнення гострої ниркової недостатності. Застосування супутніх препаратів (наприклад інших антиангінальних лікарських засобів), а також наявність у пацієнтів цукрового діабету, серцевою недостатністю I і II класу або обструктивної хвороби дихальних шляхів не чинили значного впливу на частоту побічних реакцій.

Слід бути обережним при застосуванні або підвищенні дози ранолазин хворим, для яких може очікуватися посилення його дії, при таких станах:

• одночасне застосування інгібіторів CYP 3A4 помірної сили дії;
• одночасне застосування інгібіторів P-gp;
• печінкова недостатність легкого ступеня;
• ниркова недостатність легкого або середньої тяжкості (кліренс креатиніну - 30-80 мл/хв);
• похилий вік хворого;
• недостатня маса тіла (≤60 кг);

ЗСН середнього або важкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

У хворих, що мають кілька вищевказаних чинників, можна очікувати додаткового посилення дії. Можливе виникнення побічних реакцій, які залежать від дози. При застосуванні ранолазин у пацієнтів з поєднанням декількох зазначених факторів потрібно проводити частий моніторинг побічних реакцій, а при необхідності - дозу ранолазин знизити або припинити застосування.

Ризик посилення дії ранолазин, що призводить до підвищення частоти побічних реакцій в зазначених групах, підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP 2D6 (особи зі зниженим метаболізмом) в порівнянні з хворими з нормальною активністю CYP 2D6 (хворі з інтенсивним метаболізмом). Вищевказані застереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі зниженим метаболізмом CYP 2D6 і повинні враховуватися в разі, коли статус метаболізму CYP 2D6 невідомий. Для хворих з інтенсивним метаболізмом CYP 2D6 такі застереження мають менше значення. У пацієнтів, для яких визначено (наприклад шляхом генотипування) або був раніше відомий нормальний статус метаболізму CYP 2D6, ранолазин можна застосовувати з обережністю в разі, коли хворий має кілька вищевказаних чинників ризику.

Подовження інтервалу Q-T. Потрібна обережність при лікуванні хворих з синдромом вродженої подовження інтервалу Q-T в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу Q-T в сімейному анамнезі, або з відомим придбаним подовженням інтервалу Q-T, а також хворих, які отримують лікування препаратами, що впливають на тривалість інтервалу Q -Tc (див. Взаємодія з іншими лікарськими та Фармакологічні властивості).

Ниркова недостатність. Функція нирок знижується з віком, тому важливо проводити її регулярну перевірку при застосуванні ранолазин.

Лактоза. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, лактазной недостатністю або порушенням абсорбції глюкози та галактози.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Необхідні дані про застосування ранолазин у вагітних відсутні, а даних, отриманих в результаті дослідів на тваринах, недостатньо для оцінки впливу на вагітність і розвиток ембріона. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса не слід застосовувати в період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Невідомо, чи проникає ранолазин в грудне молоко. Виділення ранолазин в материнське молоко не вивчалось на тварин, тому препарат Ранекса не слід застосовувати жінкам в період годування груддю.

Діти. Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса дітям (до 18 років) через недостатність даних про безпеку та ефективність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Ранолазин може викликати запаморочення і нечіткість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації і галюцинації, що може негативно позначитися на здатності керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин

Інгібітори CYP 3A4 і P-gp. Ранолазин є субстратом CYP 3A4, тому інгібітори CYP 3A4 підвищують концентрацію ранолазин в плазмі крові. З підвищенням його концентрації в плазмі крові може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій, які залежать від дози (наприклад нудота, запаморочення). Одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу підвищує AUC ранолазин в 3-3,9 рази. Також потужним інгібітором CYP 3A4 є грейпфрутовий сік.

Дилтіазем (180-360 мг 1 раз на добу), інгібітор CYP 3A4 середньої потужності, в залежності від дози підвищує середні рівноважні концентрації ранолазин в 1,5-2,4 рази. Для хворих, які отримують дилтіазем і інші інгібітори CYP 3A4 середньої потужності (наприклад еритроміцин, флуконазол), рекомендується ретельний і обережний підбір дози препарату Ранекса. Можливо, буде потрібно зниження дози препарату.

Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин, верапаміл) підвищують концентрацію ранолазин в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазин в плазмі крові в 2,2 рази. Для хворих, які приймають інгібітори P-gp, рекомендується обережний і ретельний підбір дози препарату Ранекса. Можливо, буде потрібно зниження дози препарату.

Індуктори CYP 3A4. Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує рівноважні концентрації ранолазин приблизно на 95%. Не слід починати лікування препаратом Ранекса при застосуванні індукторів CYP 3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій).

Інгібітори CYP 2D6. Ранолазин частково метаболізується CYP 2D6, тому інгібітори CYP 2D6 можуть підвищувати концентрацію ранолазин в плазмі крові. Потужний інгібітор CYP 2D6 пароксетин (20 мг 1 раз на добу) підвищує середні рівноважні концентрації ранолазин в плазмі крові в 1,2 рази (при застосуванні ранолазин по 1000 мг 2 рази на добу). Змінювати дозу не потрібно. При дозі ранолазин по 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітора CYP 2D6 може привести до підвищення AUC ранолазин приблизно на 62%.

Вплив ранолазин на інші лікарські засоби. Ранолазин є інгібітором P-gp (потужність впливу від середньої до сильної) і слабким інгібітором CYP 3A4, тому може підвищувати концентрації субстратів цих ферментів в плазмі крові. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp. Наявні дані свідчать, що ранолазин є слабким інгібітором CYP 2D6. Застосування ранолазин по 750 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1,8 рази, тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів CYP 2D6 (наприклад пропафенона, флекаинида; в меншій мірі це стосується трициклічнихантидепресантів і нейролептиків ), тому може знадобитися зниження дози цих препаратів. Потенціал з придушення CYP 2В6 не встановлено. При застосуванні ранолазин одночасно з субстратами CYP 2В6 (наприклад бупропіон, ефавіренз, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин. Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1,5 рази при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса, тому необхідне проведення моніторингу рівня дигоксину на початку і при завершенні застосування препарату Ранекса.

Симвастатин. Метаболізм і кліренс симвастатину в значній мірі залежать від CYP 3A4. Застосування препарату Ранекса в дозі 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію лактона симвастатину, симвастатинової кислоти приблизно в 2 рази. Відзначено зв'язок між застосуванням високих доз симвастатину і розвитком рабдоміолізу. Також в рамках постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, що приймали ранолазин і симвастатин. Для пацієнтів, які приймають ранолазин в будь-якій дозі, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.

Аторвастатин. Застосування ранолазин в дозі 1000 мг 2 рази на добу підвищує C _max і AUC аторвастатину, який застосовують в дозі 80 мг 1 раз на добу, в 1,4 і в 1,3 рази відповідно і змінює C _max і AUC метаболітів аторвастатину менш ніж на 35%. При застосуванні ранолазин може знадобитися обмеження дози аторвастатину і проведення належного клінічного спостереження. Також при прийомі ранолазин може знадобитися обмеження дози інших статинів, які метаболізуються CYP 3А4 (наприклад ловастатин).

Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус. Застосування ранолазин пацієнтами, які отримували такролімус (субстрат CYP 3A4), призводило до підвищення концентрації останнього в плазмі крові. У разі призначення препарату пацієнтам, які отримують такролімус, рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в плазмі крові та при необхідності коректувати дозу такролімусу. Такий контроль також рекомендований при застосуванні інших субстратів CYP 3A4 з вузький терапевтичний діапазон (наприклад циклоспорин, сиролімус, еверолімус).

Лікарські засоби, які переноситься транспортером органічних катіонів 2 (OCT2). При застосуванні ранолазин в дозі 500 і 1000 мг 2 рази на добу пацієнтами з цукровим діабетом II типу концентрація одночасно застосованого метформіну (1000 мг 2 рази на добу) в плазмі крові підвищувалася відповідно в 1,4 і в 1,8 рази. Концентрація інших OCT2 субстратів, включаючи пиндолол і варениклин, може змінюватися в рівній мірі.

При одночасному застосуванні ранолазин та інших препаратів, які подовжують інтервал Q-Tc, може виникнути фармакодинамічна взаємодія і підвищитися ризик розвитку шлуночкових аритмій. До таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (наприклад терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (наприклад хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин і циклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, доксепин, амітриптилін).

При вивченні переносимості підвищення дози препарату, що застосовується перорально у хворих на стенокардію, частота виникнення запаморочення, нудоти, блювоти підвищувалася відповідно до дозою. в разі передозування пацієнт вимагає ретельного спостереження; рекомендується симптоматична та підтримуюча терапія. оскільки приблизно 62% ранолазин зв'язується з білками плазми крові, повне виведення в процесі гемодіалізу малоймовірно.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

діюча речовина: ranolazine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ранолазину 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий частково гідролізований, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), віск карнаубський;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ранолазину 1000 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1), гіпромелоза, магнію стеарат, натрію гідроксид, гліцерину триацетат, лактози моногідрат, поліетиленгліколь 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), віск карнаубський.

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

- таблетки по 500 мг: світло-оранжеві, вкриті плівковою оболонкою, опуклі з обох боків таблетки овальної форми, з тисненням «500» з одного боку, інший бік гладкий;

- таблетки по 1000 мг: блідо-жовті, вкриті плівковою оболонкою, опуклі з обох боків таблетки овальної форми, з тисненням «1000» з одного боку, інший бік гладкий.

Інші кардіологічні засоби. Ранолазин.

Код АТХ С01Е B18.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього потоку іонів натрію у клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і, відповідно, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Ранолазин за рахунок зниження пізнього потоку іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Це зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію буде сприяти розслабленню міокарда і, таким чином, знижувати діастолічне напруження лівого шлуночка. Клінічні докази гальмування пізнього натрієвого потоку ранолазином проявлялися значним скороченням інтервалу QTc та покращенням діастолічної релаксації, що було виявлено під час відкритого дослідження за участю 5 пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти із синдромом LQT3, у яких є мутація гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від зміни частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або від розширення кровоносних судин.

Фармакодинамічна дія.

Вплив на гемодинаміку.

Проведені клінічні дослідження засвідчили, що у хворих, які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими антиангінальними лікарськими засобами, спостерігалося зменшення середньої частоти серцевих скорочень (3 мм рт. ст.).

Ефекти, що виявляються при електрокардіографії (ЕКГ).

У хворих, які застосовували препарат Ранекса^®, спостерігалося подовження інтервалу QTс, що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу), зниження амплітуди зубця Т та, у деяких випадках, двогорбі зубці Т. Вважається, що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом пригнічення швидкого ректифікаційного калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, а також пригнічення пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих у 1308 пацієнтів і здорових добровольців, показав середнє подовження QTс відносно базового рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазину в плазмі. Це значення відповідає даним, отриманим у ході опорних клінічних досліджень, згідно з якими середні зміни QTcF порівняно з початковим рівнем (корекція за формулою Фрідерічія) після застосування дози 500 та 750 мг двічі на добу складали відповідно 1,9 і 4,9 мс. Нахил прямої був вищим у пацієнтів із клінічно значущим порушенням функції печінки.

За результатами великого дослідження (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів із ГКС (нестабільна стенокардія/ інфаркт міокарда без підйому сегмента S-T), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса^® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,99), раптової серцевої смерті (відносний ризик при застосуванні ранолазину порівняно з плацебо становив 0,87) або частоти виникнення зареєстрованих симптоматичних аритмій (3,0 % проти 3,1 %).

У дослідженні MERLIN-TIMI 36 у 3162 пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Ранекса^® в рамках 7-денного Холтерівського спостереження, не було зафіксовано жодних проаритмічних ефектів. У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ранекса^®, була відмічена значущо менша частота виникнення аритмій порівняно з тими, хто отримував плацебо (80 % проти 87 %), включаючи шлуночкову тахікардію ≥ 8 ударів (5 % проти 8 %).

Клінічна ефективність і безпека.

Клінічні дослідження продемонстрували ефективність і безпеку лікарського засобу Ранекса^® при застосуванні його як монотерапії при хронічній стенокардії, а також при застосуванні у разі отримання недостатньої клінічної відповіді на терапію іншими лікарськими засобами, що призначені для лікування стенокардії.

Під час ключового дослідження CARISA лікарський засіб Ранекса^® додавали до терапії атенололом у дозі 50 мг 1 раз на добу або амлодипіном у дозі 5 мг 1 раз на добу, або дилтіаземом у дозі 180 мг 1 раз на добу. 823 пацієнти (23 % жінок) були рандомізовані у групи, які отримували протягом 12 тижнів лікарський засіб Ранекса^® по 750 мг двічі на добу, по 1000 мг двічі на добу або плацебо. Лікарський засіб Ранекса^® показав ефективність, що перевищувала ефективність плацебо, щодо подовження часу переносимих фізичних навантажень протягом 12 тижнів при застосуванні в обох досліджуваних дозах, що використовувалися як додаткова терапія. Проте не було відмічено різниці у тривалості переносимих фізичних навантажень між двома дозуваннями (24 секунди порівняно з плацебо; p £ 0,03).

При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® значно зменшилась кількість нападів стенокардії протягом тижня та потреба в застосуванні нітрогліцерину короткої дії порівняно з такими при прийомі плацебо. Толерантність до ранолазину під час лікування не розвинулась, та не було відмічено підвищення частоти нападів стенокардії після різкого припинення застосування лікарського засобу. Покращення щодо тривалості переносимих навантажень у жінок становило близько 33 % від показника, який спостерігався у чоловіків, при застосуванні дози 1000 мг двічі на добу. Проте і у чоловіків, і у жінок спостерігалось однакове зниження частоти нападів стенокрадії та застосування нітрогліцерину. З огляду на залежність побічних ефектів від дози та на подібну ефективність при призначенні доз 750 та 1000 мг двічі на добу, рекомендована максимальна доза становить 750 мг двічі на добу.

Під час другого дослідження ERICA лікарський засіб Ранекса^® було додано до лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу (максимальна рекомендована доза). 565 пацієнтів були рандомізовані у групи, які застосовували лікарський засіб Ранекса^® у початковій дозі 500 мг двічі на добу чи плацебо протягом 1 тижня, а потім – у дозі 1000 мг двічі на добу або плацебо протягом 6 тижнів на додаток до одночасного лікування амлодипіном у дозі 10 мг 1 раз на добу. Крім того, 45 % досліджуваної популяції також приймали нітрати тривалої дії. При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® було досягнуто значуще зниження кількості нападів стенокардії на тиждень (р = 0,028) та потреби в застосуванні нітрогліцерину короткої дії (р = 0,014) порівняно з такими при прийомі плацебо. Як середня кількість нападів стенокардії, так і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину зменшилась орієнтовно на 1 одиницю в тиждень.

В дослідженні MARISA – основному дослідженні, присвяченому визначенню оптимальної дози, – ранолазин застосовували як монотерапію. 191 пацієнт був рандомізований у групи, які отримували лікарський засіб Ранекса^® у дозі 500 мг двічі на добу, 1000 мг двічі на добу, 1500 мг двічі на добу і плацебо: кожен із лікарських засобів протягом 1 тижня за перехресною схемою. Лікарський засіб Ранекса^® продемострував значущу перевагу порівняно з плацебо стосовно подовження часу переносимих фізичних навантажень, часу до нападу стенокардії та часу до появи депресії сегмента ST на 1 мм для всіх досліджуваних доз; було зафіксовано залежність «доза–ефект». Порівняно із застосуванням плацебо збільшення тривалості фізичних навантажень було статистично значущим у разі застосування ранолазину в усіх трьох дозах і становило від 24 секунд при дозі 500 мг двічі на добу до 46 секунд при дозі 1500 мг двічі на добу, демонструючи дозозалежний ефект. У цьому дослідженні тривалість фізичних навантажень була найбільшою в групі прийому дози 1500 мг; однак при цьому спостерігалося непропорційне посилення побічних реакцій. Тому доза 1500 мг двічі на добу була виключена з подальшого дослідження.

За результатами великого дослідження з жорсткими кінцевими точками (MERLIN-TIMI 36), проведеного за участю 6560 пацієнтів з ГКС (нестабільна стенокардія/ інфаркт міокарда без підйому сегмента S-T), не було виявлено відмінностей між лікарським засобом Ранекса^® та плацебо стосовно ризику смертності з усіх причин (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,99), раптової смерті у зв’язку із серцевими захворюваннями (співвідношення ризику при застосуванні ранолазину до ризику при застосуванні плацебо становило 0,87) або частоти виникнення аритмій, симптоми яких були задокументовані (3,0 % проти 3,1 %) при додаванні до стандартної медикаментозної терапії (включаючи бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, антиагреганти, лікарські засоби для зниження рівня ліпідів та інгібітори АПФ). Приблизно у половини пацієнтів у дослідженні MERLIN-TIMI 36 була стенокардія в анамнезі. Результати показують, що тривалість переносимих фізичних навантажень збільшилася на 31 секунду у пацієнтів, які застосовували ранолазин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (р = 0,002). Сіетлський опитувальник для хворих на стенокардію показав значущий вплив ранолазину на деякі параметри, включаючи частоту нападів стенокардії (р 

У контрольовані клінічні дослідження була включена лише невелика група пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, тому висновки щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу для цієї групи пацієнтів не можуть бути зроблені.

У фазі 3 подвійно сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (RIVER-PCI), орієнтованого на досягнення кінцевих точок, за участю 2604 пацієнтів віком ≥ 18 років, які мали в анамнезі хронічну стенокардію та неповну реваскуляризацію після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), доза була підвищена до 1000 мг двічі на добу. У первинній складовій кінцевої точки (час до перших ознак реваскуляризації під впливом ішемії чи госпіталізації, що пов’язана з ішемією, яка не супроводжувалась реваскуляризацією) не було виявлено статистично значущої різниці між групою, яка приймала ранолазин (26,2 %), та групою, яка приймала плацебо (28,3 %), співвідношення ризику 0,95, 95 % ДІ 0,82–1,10, p = 0,48. Ризик летальності з усіх причин, смерті через серцево-судинні захворювання, виникнення тяжких небажаних серцево-судинних явищ (МАСЕ), госпіталізації з причини серцевої недостатності був схожим у всіх групах; однак тяжкі небажані серцево-судинні явища частіше спостерігалися у пацієнтів віком ≥ 75 років, які отримували ранолазин, порівняно з пацієнтами групи плацебо (17,0 % проти 11,3 % відповідно); окрім цього, спостерігалося значне збільшення смертності з усіх причин у пацієнтів віком ≥ 75 років (9,2 % проти 5,1 %, р = 0,074).

Фармакокінетика

Після перорального застосування Ранекса^® максимальна концентрація (Сmax) ранолазину в плазмі крові, як правило, спостерігається через 2–6 годин. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан, як правило, досягається протягом 3 діб.

Всмоктування.

Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35–50 % з високим ступенем індивідуальної варіативності. Дія лікарського засобу Ранекса^® посилюється залежно від дози. При підвищенні дози з 500 до 1000 мг два рази на добу спостерігається 2,5–3-разове підвищення AUC у рівноважному стані. У фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців рівноважна концентрація Сmax становила в середньому приблизно 1770 (SD 1040) нг/мл, у рівноважному стані AUC0–12 становила в середньому 13700 (SD 8290) нг × год/мл після застосування лікарського засобу по 500 мг двічі на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість та повноту всмоктування ранолазину.

Розподіл.

Приблизно 62 % ранолазину зв’язується з протеїнами плазми крові, переважно з альфа-1 кислим глікопротеїном і слабо з альбуміном. Середній об’єм розподілу в рівноважному стані (Vss) становить приблизно 180 л.

Виведення.

Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5% дози виділяється із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [¹⁴C] ранолазину у здорових добровольців 73% радіоактивності визначається в сечі та 25 % у калі. Кліренс ранолазину залежить від дози і знижується при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2–3 години після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 годин через обмежену швидкість абсорбції.

Біотрансформація.

Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального застосування 500 мг [¹⁴C]-ранолазину приблизно 13 % радіоактивності виявляється у плазмі.

Велика кількість метаболітів була виявлена у плазмі крові людини (47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Було визначено 14 основних метаболічних шляхів, серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки, засвідчили, що ранолазин метаболізується головним чином CYP3А4, а також CYP2D6. При застосуванні 500 мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 (повільні метаболізатори) показник AUC перевищує аналогічний у людей з нормальною активністю CYP2D6 (швидкі метаболізатори) на 62 %. Відповідна різниця для дози 1000 мг двічі на добу становила 25 %.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив різних факторів на фармакокінетику ранолазину було оцінено в популяційному фармакокінетичному дослідженні за участю 928 пацієнтів зі стенокардією та здорових осіб.

Вплив статі.

Стать не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти літнього віку.

Лише один вік не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри, однак у хворих літнього віку можливе посилення дії ранолазину через вікове зниження функції нирок.

Маса тіла.

В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1,4 раза більший, ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

Застійна серцева недостатність (ЗСН).

ЗСН класів NYHA III–IV призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1,3 раза.

Ниркова недостатність.

Проведені дослідження впливу ниркової функції на фармакокінетику ранолазину засвідчили, що у хворих з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC ранолазину був у середньому в 1,7–2 рази вищим, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також була відмічена значна індивідуальна варіативність величини AUC у досліджуваних осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Показник AUC одного з фармакологічно активних метаболітів ранолазину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю був підвищений у 5 разів.

Під час популяційного фармакокінетичного аналізу було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,2 раза у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 40 мл/хв). У людей з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) було виявлено посилення впливу ранолазину в 1,3–1,8 раза.

Вплив діалізу на фармакокінетику ранолазину не оцінювався.

Печінкова недостатність.

Фармакокінетику ранолазину було оцінено у пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо застосування ранолазину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалась, а у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалась в 1,8 раза. У таких хворих було більш виражене збільшення інтервалу QT.

Діти.

Фармакокінетичні параметри ранолазину у дітей (

Доклінічні дані з безпеки.

Побічні реакції на застосування ранолазину, що не спостерігались у клінічних дослідженнях, але виявлялись у тварин у вигляді дії, подібної до клінічного впливу: судоми та збільшення смертності у щурів і собак при концентрації ранолазину у плазмі крові, приблизно в 3 рази вищій, ніж запропонована максимальна клінічна доза.

Дослідження хронічної токсичності у щурів показали взаємозв’язок лікування зі змінами у надниркових залозах при експозиції, що незначно перевищує аналогічний показник у клінічних пацієнтів. Цей ефект пов’язаний з підвищенням концентрації холестерину в плазмі крові. Аналогічних змін у людини не виявлено. У людини не відмічено жодного впливу на адренокортикальну вісь.

У довгострокових дослідженнях канцерогенності при дозах ранолазину до 50 мг/кг/добу (150 мг/м²/добу) у мишей та 150 мг/кг/добу (900 мг/м²/добу) у щурів не спостерігалося жодного значущого підвищення частоти виникнення пухлин будь-якого типу. Ці дози становлять 0,1 та 0,8 відповідно від максимальної рекомендованої дози для людини, що дорівнює 2 г на мг/м², і є максимально переносимими дозами для цих видів.

У самців і самок щурів пероральне введення ранолазину, що спричиняло підвищення показника AUC відповідно у 3,6 або в 6,6 раза порівняно з очікуваним у людей, не впливало на фертильність.

Дослідження ембріофетотоксичності проводили на щурах і кролях. При рівні експозиції (AUC) ранолазину в плазмі крові самки, подібному до очікуваних рівнів у людини, жодного впливу на потомство у кролів не відзначалося. У щурів при рівні експозиції (AUC) у самки, що у 2 рази перевищував очікуваний рівень у людини, не було зафіксовано жодних наслідків для потомства, але коли експозиція у самки у 7,5 раза перевищувала показники, отримані у людей, спостерігалося зменшення маси плода та ослаблення процесу осифікації. Коли експозиція у годуючих самок в 1,3 раза перевищувала очікуваний рівень у людей, постнатальної смертності потомства не було зафіксовано, тоді як при 3-разовому перевищенні експозиції було зафіксовано постнатальну смертність і одночасно було доведено потрапляння ранолазину в молоко щурів. Жодних побічних реакцій у новонародженого потомства щурів не спостерігалося при рівнях експозиції, подібних до таких у людей.

Лікування стабільної стенокардії.

- Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату, що перелічені у розділі «Склад».

- Тяжкі ниркові порушення (кліренс креатиніну

- Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

- Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосування антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу ІІІ (наприклад дофетилід, соталол), крім аміодарону.

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин.

Інгібітори CYP3A4 чи P-gp.

Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазину в плазмі. З підвищенням його концентрації в плазмі може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій, що залежать від дози (наприклад нудота, запаморочення). Під час лікування ранолазином одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг двічі на добу підвищує AUC ранолазину в 3–3,9 раза. Одночасне призначення ранолазину та потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Також потужним інгібітором CYP3A4 є грейпфрутовий сік.

Дилтіазем (180–360 мг 1 раз на добу), помірний інгібітор CYP3A4 підвищує залежно від дози середні рівноважні концентрації ранолазину в 1,5–2,4 раза. Для пацієнтів, які застосовують дилтіазем та інші помірні CYP3A4 (наприклад еритроміцин, флюконазол), рекомендується ретельний та обережний підбір дози препарату Ранекса^®. Можливо, буде необхідно зниження дози препарату Ранекса^® (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин, верапаміл) підвищують рівень ранолазину в плазмі. Верапаміл (120 мг тричі на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазину в плазмі в 2,2 раза. Для хворих, які застосовують інгібітори P-gp, рекомендується ретельне титрування дози препарату Ранекса^®. Можливо, буде необхідно зниження дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індуктори CYP3A4.

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує значення рівноважних концентрацій ранолазину приблизно до 95 %. Не слід розпочинати лікування препаратом Ранекса^® під час застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2D6.

Ранолазин частково метаболізується CYP2D6, тому інгібітори цього ферменту можуть підвищувати концентрацію ранолазину в плазмі. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин в дозі 20 мг 1 раз на добу підвищує середні рівноважні показники концентрації ранолазину в плазмі в середньому в 1,2 раза (при застосуванні ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу). Корекція дози не потрібна. При дозі ранолазину 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітору CYP2D6 може призвести до підвищення показника AUC ранолазину приблизно на 62 %.

Вплив ранолазину на інші лікарські засоби.

Ранолазин є інгібітором P-gp, який має потужність дії від середнього до високого ступеня, та є слабким інгібітором CYP3A4, і тому може підвищувати концентрації субстратів P-gp чи CYP3A4 у плазмі. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp.

При призначенні лікарського засобу Ранекса^® може бути потрібна корекція дози деяких, особливо залежних субстратів CYP3A4 (наприклад симвастатину, ловастатину), а також субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу), оскільки Ранекса^® може підвищувати концентрації вказаних лікарських засобів у плазмі.

Наявні дані свідчать, що ранолазин є слабким інгібітором CYP2D6. Застосування Ранекси^® по 750 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі в 1,8 раза, тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів CYP2D6 (наприклад пропафенону, флекаїніду; меншою мірою це стосується трициклічних антидепресантів та нейролептиків), внаслідок чого може бути потрібним зниження дози цих препаратів.

Потенціал стосовно пригнічення CYP2В6 не оцінювався. Під час застосування Ранекси^® одночасно із субстратами CYP2В6 (наприклад бупропіон, ефавіренц, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин.

Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі у середньому в 1,5 раза при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса^®, тому необхідно проведення моніторингу рівня дигоксину на початку та при завершенні застосування препарату Ранекса^®.

Симвастатин.

Метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від CYP3A4. Застосування препарату Ранекса^® по 1000 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію в плазмі лактону симвастатину та симвастатинової кислоти приблизно в 2 рази. Також у рамках постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки рабдоміолізу у пацієнтів, які приймали препарат Ранекса^® і симвастатин. Для пацієнтів, які приймають препарат Ранекса^® в будь-якій дозі, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.

Аторвастатин.

Прийом препарату Ранекса^® по 1000 мг двічі на добу підвищує Cmax і AUC аторвастатину, який приймають в дозі 80 мг один раз на добу, в 1,4 і в 1,3 раза відповідно і змінює Cmax і AUC метаболітів аторвастатину менш ніж на 35%. При прийомі препарату Ранекса^® може бути потрібно обмеження дози аторвастатину і проведення належного клінічного спостереження.

При прийомі препарату Ранекса^® може бути потрібно обмеження дози інших статинів, що метаболізуються CYP3А4 (ловастатин).

Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус.

Застосування ранолазину пацієнтам, які отримували такролімус (субстрат CYP3A4), призводило до підвищення концентрацій останнього в плазмі. У разі призначення препарату Ранекса^® пацієнтам, які отримують такролімус, рекомендується контролювати концентрації такролімусу в плазмі і в разі необхідності коригувати дозу такролімусу. Такий контроль також рекомендований при застосуванні інших субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад циклоспорин, сиролімус, еверолімус).

Лікарські засоби, які транспортуються транспортувальником органічних катіонів-2 (OCT2). При застосуванні препарату Ранекса^® в дозі 500 мг і 1000 мг два рази на добу пацієнтам із цукровим діабетом ІІ типу концентрація одночасно застосованого метформіну (1000 мг два рази на добу) у плазмі підвищувалася відповідно в 1,4 і в 1,8 раза. Концентрації інших OCT2 субстратів, включаючи піндолол і вареніклін, можуть бути змінені в однаковій мірі.

Існує теоретичний ризик, що при одночасному лікуванні ранолазином та іншими препаратами, що подовжують інтервал QTc, може виникнути фармакодинамічна взаємодія та підвищитися можливий ризик шлуночкових аритмій. Наприклад, до таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (такі як терфенадин, астемізол, мізоластин), деякі антиаритмічні засоби (зокрема хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), еритроміцин та трициклічні антидепресанти (наприклад іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

Слід бути обережним при призначенні або підвищенні дози ранолазину хворим, у яких можливе посилення його дії, при таких станах:

- одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 помірної сили дії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- одночасне застосування інгібіторів P-gp (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

- печінкова недостатність легкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»);

- ниркова недостатність легкої або середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

- пацієнти літнього віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

- пацієнти з низькою масою (≤ 60 кг) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»);

- ЗСН середнього або тяжкого ступеня тяжкості (класи NYHA III–IV) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

У хворих, які мають кілька зазначених вище факторів, можна очікувати додаткового посилення дії. Можливе виникнення побічних реакцій, що залежать від дози. При застосуванні лікарського засобу Ранекса^® у хворих з поєднанням кількох зазначених вище факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій, а за необхідності дозу ранолазину слід знизити або припинити лікування.

Ризик посилення фармакологічної дії ранолазину, що призводить до збільшення частоти побічних реакцій у зазначених вище групах, підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP2D6 (хворі зі сповільненим метаболізмом) порівняно з хворими з потужною активністю CYP2D6 (хворі з прискореним метаболізмом) (див. розділ «Фармакокінетика»). Вищезазначені застереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі сповільненим метаболізмом CYP2D6 та мають враховуватися у випадку, коли статус метаболізму CYP2D6 невідомий. Для хворих з прискореним метаболізмом CYP2D6 такі застереження мають менше значення. Хворим, для яких визначений (наприклад, шляхом генотипування) або відомий інтенсивний статус метаболізму CYP2D6, Ранекса^® можна застосовувати з обережністю у разі наявності у пацієнта комбінації кількох зазначених вище факторів ризику.

Подовження інтервалу QT.

Блокування IKr і подовження інтервалу QTc залежать від дози ранолазину. Популяційний аналіз об’єднаних даних, отриманих під час дослідження за участю пацієнтів та здорових добровольців, показав, що залежність подовження інтервалу QTc від концентрації лікарського засобу в плазмі може бути оцінено як 2,4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню від 2 до 7 мс для діапазону показників концентрації ранолазину в плазмі при призначенні його в дозі від 500 до 1000 мг двічі на добу. Тому треба бути обережним при лікуванні хворих із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу QT в родинному анамнезі чи з відомим набутим подовженням інтервалу QT, а також хворих, які отримують лікування препаратами, що впливають на тривалість інтервалу QTс (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з лікарськими засобами.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження ефективності лікарського засобу. Лікарський засіб Ранекса^® не слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікування індукторами активності CYP3A4 (наприклад рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова недостатність.

Ниркова функція знижується з віком, і тому важливо проводити регулярну перевірку функції нирок під час лікування ранолазином (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Лактоза.

Ранекса^® 1000 містить лактозу. Лікарський засіб не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази або порушенням абсорбції глюкози та галактози.

Натрій.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку пролонгованої дії, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність.

Дані про застосування ранолазину вагітним обмежені. Дослідження на тваринах виявили ембріотоксичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса^® не слід застосовувати під час вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ранолазин у грудне молоко людини. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на щурах свідчать про те, що ранолазин виділяється у грудне молоко (детальніше див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Не можна виключати ризик для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні. Препарат Ранекса^® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність.

Дослідження на тваринах не виявили ніякого шкідливого впливу лікарського засобу на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Вплив ранолазину на фертильність у людини не відомий.

Дослідження впливу Ранекси^® на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводилися. Ранекса^® може спричиняти запаморочення, розмитість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації та галюцинації (див. розділ «Побічні реакції»), що може негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

Дорослі.

Рекомендована початкова доза препарату Ранекса^® становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2–4 тижні доза за необхідності може бути збільшена до 1000 мг 2 рази на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Рекомендована максимальна доза становить 1000 мг 2 рази на добу. Якщо у хворого спостерігаються побічні явища, спричинені застосуванням лікарського засобу (наприклад запаморочення, нудота, блювання), то доза лікарського засобу Ранекса^® може бути знижена (титрування). Лікування припиняють, якщо побічні реакції не проходять після зниження дози.

Одночасне лікування інгібіторами CYP3A4 та інгібіторами P-gp.

Ретельний підбір дози рекомендується пацієнтам, які отримують лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад дилтіазем, флюконазол, еритроміцин) або інгібіторами P-gp (наприклад верапаміл, циклоспорин) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ниркова недостатність.

Хворим з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв) рекомендується обережний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»). Ранекса^® протипоказана пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Печінкова недостатність.

Хворим на печінкову недостатність легкого ступеня тяжкості рекомендується обережний підбір дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ранекса^® протипоказана пацієнтам із печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня тяжкості (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Підбір дози для пацієнтів літнього віку слід проводити з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»). У літньому віці дія ранолазину може посилитися через можливе вікове зниження функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). У хворих літнього віку відмічається підвищена частота виникнення побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Низька маса тіла.

Частота виникнення побічних реакцій підвищена у пацієнтів із низькою масою тіла (≤ 60 кг). Підбір дози для пацієнтів із низькою масою тіла має проводитися з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Застійна серцева недостатність (ЗСН).

Підбір дози повинен проводитися з обережністю для хворих із ЗСН середнього або тяжкого ступеня (класи NYHA III–IV) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Ранексу^®, таблетки пролонгованої дії, слід ковтати цілими, не подрібнюючи, не ламаючи та не розжовуючи. Лікарський засіб можна приймати з їжею або без їжі.

Діти.

Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса^® дітям (віком до 18 років) через недостатність даних про безпеку та ефективність.

При вивченні переносимості підвищення дози препарату, що застосовується перорально хворим на стенокардію, частота виникнення запаморочення, нудоти та блювання збільшувалася залежно від дози. У дослідженнях впливу передозування при внутрішньовенному введенні у здорових добровольців, крім цих побічних явищ, відмічалися диплопія, загальмованість та непритомність. У разі передозування за пацієнтом слід проводити ретельне спостереження; рекомендується симптоматична та підтримуюча терапія. Оскільки приблизно 62 % ранолазину зв’язується з протеїнами плазми, повне виведення в процесі гемодіалізу малоймовірне.

Протягом постмаркетингового нагляду повідомлялося про навмисне передозування лікарським засобом Ранекса^®, який застосовували окремо або в комбінації з іншими препаратами, що мало летальний наслідок.

Побічні реакції у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Ранекса^®, зазвичай характеризуються легким або середнім ступенем вираженості та часто розвиваються протягом перших двох тижнів лікування. Дані про побічні реакції було отримано в рамках клінічних досліджень фази ІІІ, до яких було залучено 1030 пацієнтів із хронічною стенокардією, які отримували терапію лікарським засобом Ранекса^®.

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату, за системами організму, класами органів та абсолютною частотою. Частоту визначали таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

З боку обміну речовин та харчування.

Нечасто: анорексія, зниження апетиту, дегідратація.

Рідко: гіпонатріємія.

З боку психіки.

Нечасто: тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації.

Рідко: дезорієнтація.

З боку нервової системи.

Часто: запаморочення, головний біль.

Нечасто: загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія.

Рідко: амнезія, помутніння свідомості, втрата свідомості, порушення координації, порушення ходи, паросмія.

Частота невідома: міоклонія.

З боку органів зору.

Нечасто: розмитість зору, зорові розлади, диплопія.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: головокружіння, шум у вухах.

Рідко: зниження слуху.

З боку судинної системи.

Нечасто: припливи, гіпотензія.

Рідко: периферичне похолодіння, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи.

Нечасто: задишка, кашель, носові кровотечі (епітаксис).

Рідко: відчуття стискання у горлі.

З боку травної системи.

Часто: запори, блювання, нудота.

Нечасто: абдомінальний біль, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, шлунковий дискомфорт.

Рідко: панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини.

Нечасто: свербіж, гіпергідроз.

Рідко: ангіонабряк, алергічний дерматит, кропив’янка, холодний піт, висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, м’язова слабкість.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Нечасто: дизурія, гематурія, хроматурія.

Рідко: гостра ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: еректильна дисфункція.

Системні порушення.

Часто: астенія.

Нечасто: втомлюваність, периферичні набряки.

Дані додаткових досліджень.

Нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень сечовини у крові, подовження коригованого інтервалу QT, підвищення кількості тромбоцитів або лейкоцитів, зниження маси тіла.

Рідко: підвищення рівня ферментів печінки.

Профіль побічних явищ в цілому схожий з профілем, отриманим під час дослідження MERLIN-TIMI 36. В цьому довгостроковому дослідженні повідомлялось також про виникнення гострої ниркової недостатності з частотою менше 1 % у пацієнтів, які отримували плацебо і ранолазин. Оцінювання, проведені стосовно пацієнтів, які можуть бути віднесені до групи підвищеного ризику виникнення побічних явищ при терапії іншими антиангінальними лікарськими засобами, наприклад пацієнтів із діабетом, серцевою недостатністю І та ІІ класів або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів, підтвердили, що ці стани не були пов’язані із клінічно значимими підвищеннями частоти виникнення побічних явищ.

Підвищення частоти виникнення побічних явищ спостерігалось у пацієнтів, які застосовували ранолазин під час дослідження RIVER-PCI (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час цього дослідження пацієнти з неповною реваскуляризацією після черезшкірного коронарного втручання отримували до 1000 мг ранолазину два рази на добу чи плацебо протягом 70-ти тижнів. Під час цього дослідження частіше повідомлялось про застійну серцеву недостатність у групі, що застосовувала ранолазин (2,2 % порівняно з 1,0 % в групі плацебо).

Також транзиторні ішемічні атаки траплялися частіше у пацієнтів, які застосовували 1000 мг ранолазину двічі на добу, порівняно із пацієнтами, які застосовували плацебо (1,0 % порівняно з 0,2 % відповідно); однак частота виникнення інсульту не відрізнялась у цих терапевтичних груп (1,7 % в групі застосовування ранолазину, порівняно з 1,5 % в групі із плацебо).

Літній вік, ниркова недостатність та низька маса тіла.

У цілому, побічні реакції виникали частіше у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з нирковою недостатністю, однак типи явищ у цих підгрупах були схожими з тими, що спостерігалися в загальній групі пацієнтів. У пацієнтів літнього віку (³ 75 років) порівняно з більш молодими хворими (˂ 75 років) при застосуванні препарату Ранекса^® (плацебо-скоригована частота) частіше зустрічалися такі побічні реакції, як запор (8 % і 5 %), нудота (6 % і 3 %), гіпотензія (5 % і 1 %) і блювання (4 % і 1 %).

У хворих з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ³ 30–80 мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) з урахуванням плацебо-скоригованої частоти при застосуванні препарату частіше виникали запор (8 % і 4 %), запаморочення (7 % і 5 %) та нудота (4 % і 2 %).

Як правило, тип та частота побічних реакцій, що відмічалися у хворих з низькою масою тіла (≤ 60 кг), були схожі з подібними реакціями у хворих з більш високою масою тіла (> 60 кг), однак у хворих з низькою масою тіла плацебо-скоригована частота була вищою для таких розповсюджених явищ, як нудота (14 % та 2 %), блювання (6 % та 1 %) та артеріальна гіпотензія (4 % та 2 %).

Лабораторні показники.

У здорових добровольців та у хворих, які застосовували препарат Ранекса^®, було відмічено незначне оборотне підвищення рівня креатиніну сироватки крові, що не має клінічної значущості. З цим явищем не була пов’язана ниркова недостатність. Дослідження ниркової функції у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну при відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації, що погоджується з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Повідомлення про можливі побічні реакції.

Повідомлення про можливі побічні реакції у післяреєстраційний період лікарського засобу є дуже важливим. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. До працівників охорони здоров’я звертаються із проханням повідомляти про будь-які можливі побічні реакції через національну систему повідомлень.

5 років.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці; по 15 або 20 таблеток у блістері, по 4 або 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ.

Адреса

Лейпцігер штрасе 7-13, 01097 Дрезден, Німеччина.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С. А.

1, Авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.