Селлсепт капсули по 250 мг 10 блістерів по 10 шт

Фармакодинаміка. мофетила микофенолат - це 2-морфоліноетіловий ефір мікофенолової кислоти, потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази, який пригнічує синтез гуанозінових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. 2-морфоліноетіловий ефір мікофенолової кислоти надає більш виражене цитостатичнудію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація т- і в-лімфоцитів в значній мірі залежить від синтезу пуринів de novo, в той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму .

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому відбуваються швидке і повне всмоктування і повний пресистемний метаболізм мікофенолату з утворенням активного метаболіту мікофенолової кислоти.

На основі супрессии гострого відторгнення трансплантата нирки імуносупресивної активність препарату Селлсепт корелюється з концентрацією мікофенолової кислоти. Біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі відповідно до величини AUC складає в середньому 94% від тієї при його в / в введенні. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мікофенолату при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак C _max 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40%. Після перорального прийому концентрація мікофенолату в плазмі крові не визначається.

Розподіл. Як правило, приблизно через 6-12 годин після прийому препарату відзначають вторинне підвищення концентрації 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі крові, яка свідчить про ентерогепатичної рециркуляції препарату. При одночасному застосуванні холестираміну AUC знижується приблизно на 40%, що свідчить про переривання печінково-кишкової рециркуляції. У клінічно значущих концентраціях мікофеноловая кислота на 97% зв'язується з альбуміном плазми крові.

Метаболізм. 2-Морфоліноетіловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти.

Виведення. Незначна кількість препарату (1% дози) виводиться з сечею у вигляді 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату 93% прийнятої дози виводиться з сечею, 6% - з калом. Значна частина (близько 87%) введеної дози виводиться з сечею у вигляді глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Концентрації 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти та глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, які визначаються клінічно, що не виводяться шляхом гемодіалізу. Однак при високих концентраціях глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (100 мкг/мл) деяка його частина може бути виведена. Секвестранти жовчних кислот типу колестираміну зменшують AUC, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.

У ранній посттрансплантаційного період (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUC були приблизно на 30%, а C _max - на 40% нижче, ніж в пізній посттрансплантаційного період (3-6 міс після трансплантації).

Фармакокінетика в особливих випадках

У дослідженнях з разовим прийомом препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 25 мл/хв / 1,73 м ²⁾ AUC була на 28-75% більше, ніж у здорових добровольців і хворих з менш вираженими ураженнями нирок. Після прийому разової дози AUC в 3-6 разів більше у хворих на тяжку ниркову недостатність, яка підтверджує відомі дані про виведення глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти печінкою. Досліджень багаторазового виведення мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводили. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC _0-12 для 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти порівняно з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки, а середнє значення AUC _0-12 для глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі крові було в 2-3 рази більше. Можливо транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти в плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекції дози препарату Селлсепт в таких випадках не потрібно.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що поразка паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронізації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на процес залежить від конкретного захворювання. У разі захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад первинний міліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти у віці 2-18 років

Фармакокінетичніпараметри вивчали у 49 дітей після трансплантації нирки, які отримували мофетила микофенолат в дозі 600 мг / м ² перорально 2 рази на добу. При застосуванні цієї дози AUC була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували Селлсепт в дозі 1 г 2 рази на добу в ранній і пізній посттрансплантаційного період. Величина AUC в різних вікових групах була порівнянна в ранній і пізній посттрансплантаційного період.

Хворі похилого віку

У хворих похилого віку (≥65 років) фармакокінетику не вивчалось.

оральні контрацептиви

Мофетилу микофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів. При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, які містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0, 1 мг), Селлсепт (1 г 2 рази на добу) не робить клінічно значущого впливу на рівень прогестерону, ЛГ і ФГ. Таким чином, Селлсепт не впливає на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки в складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі. Прийом препарату необхідно починати протягом 72 годин після проведення трансплантації. Хворим з нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г 2 рази на добу (добова доза - 2 г).

Діти у віці 2-18 років. Рекомендована доза становить 600 мг / м ² перорально 2 рази на добу (до максимальної добової дози - 2 г). Селлсепт, капсули, слід призначати тим пацієнтам, у яких площа поверхні тіла становить не менше 1,25 м ^2. Пацієнтам з площею поверхні тіла 1,25-1,5 м ² Селлсепт, капсули, можна призначати в дозі 750 мг 2 рази на добу (добова доза - 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла 1,5 м ² Селлсепт, капсули, можна призначати в дозі 1 г 2 рази на добу (добова доза - 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих, може виникнути потреба в тимчасовому зниженні дози або припинення лікування препаратом. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, в тому числі тяжкість реакції.

Діти у віці 2 років. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей у віці 2 років. Тому застосування препарату у дітей віком 2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі. Прийом препарату необхідно починати протягом 5 днів після проведення трансплантації. Хворим з нирковими трансплантатами рекомендується приймати по 1,5 г 2 рази на добу (добова доза - 3 г).

Діти. Даних щодо безпеки та ефективності препарату Селлсепт у дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі. Після трансплантації печінки першу дозу препарату Селлсепт слід прийняти якомога раніше. Рекомендований режим дозування - по 1,5 г 2 рази на добу (добова доза - 3 г).

Діти. Даних щодо безпеки та ефективності препарату Селлсепт у дітей після трансплантації печінки немає.

Спеціальні рекомендації щодо дозування

Пацієнти похилого віку

Для хворих похилого віку (≥65 років) після трансплантації нирки рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки - 1,5 г 2 рази на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Хворим з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 25 мл/хв / 1,73 м ²⁾ не в найближчий посттрансплантаційного період або в стані після терапії з приводу гострого або рефрактерного відторгнення варто уникати доз, що перевищують 1 г 2 рази на добу. Таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати.

Корекції дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, яким проведена пересадка серця або печінки.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Хворим після трансплантації нирки з тяжким ураженням паренхіми печінки корекція дози не потрібна. Даних щодо пацієнтів з тяжким ураженням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, немає.

Лікування протягом епізодів відторгнення

Мікофеноловая кислота є активним метаболітом мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування препаратом Селлсепт або зниження його дози не потрібна. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки. Немає даних щодо корекції дози при відторгненні трансплантата серця.

Пацієнти з нейтропенією

При нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів 1300 на 1 мкл крові) необхідно припинити лікування препаратом або знизити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Підвищена чутливість до мікофенолату, мікофенолової кислоти та інших компонентів препарату; період годування груддю.

Дані клінічних досліджень

Основними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням препарату в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій (див. Особливості застосування).

злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, в тому числі Селлсепт, відзначають підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. Особливості застосування). Лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвиваються у 0,6% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Селлсепт (в дозі 2 або 3 г/добу) в комбінації з іншими імунодепресантами в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів після трансплантації нирки (в дозі 2 г), а також після трансплантації серця і печінки, за якими проводили спостереження не менше 1 року. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) виявлено у 3,6% хворих, злоякісні новоутворення інших типів - у 1,1% хворих. Трирічні дані щодо безпечності щодо пацієнтів після пересадки нирки або серця не містять інформації про будь-які несподівані зміни частоти злоякісних новоутворень в порівнянні з показниками за рік. Після пересадки печінки хворих спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

опортуністичні інфекції

Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав зі збільшенням сумарної дози імунодепресантів. При призначенні мікофенолату (2 або 3 г/добу) в комбінації з іншими імунодепресантами у хворих, яких спостерігали протягом року після пересадки нирки (в дозі 2 г), серця і печінки, найчастішими інфекціями були кандидоз шкіри та слизових оболонок, цитомегаловірусна виремия / цитомегаловірусний синдром (13,5%), інфекція, викликана вірусом простого герпесу.

Діти у віці 2-18 років

Тип і частота побічних реакцій у клінічному дослідженні, в якому брали участь 92 дитини у віці 2-18 років, які отримували мофетила микофенолат в дозі 600 мг / м ² перорально 2 рази на добу, в цілому були аналогічні таким у дорослих, які отримували Селлсепт в дозі 1 г 2 рази на добу. Однак у порівнянні з дорослими у дітей частіше відзначалися такі побічні реакції, пов'язані з лікуванням, зокрема у дітей у віці 6 років: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія і інфекції.

Хворі похилого віку (≥65 років)

У хворих похилого віку в цілому підвищено ризик побічних реакцій у зв'язку з імуносупресією. У хворих похилого віку при лікуванні препаратом в складі комбінованої терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестной цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легенів вище, ніж у пацієнтів молодшого віку (див. Особливості застосування).

Інші побічні реакції

Побічні ефекти спостерігались у ≥10 і у 3-10% хворих, які отримували лікування препаратом Селлсепт в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами після пересадки нирки, серця і печінки.

Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 і 1/10), іноді (≥1 / 1000 і 1/100), рідко (≥1 / 10 000 та 1/1000), дуже рідко (10 000), частота невідома (не може бути визначена за відомими даними).

Інфекції та інвазії: дуже часто - сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, інфекції сечових шляхів, інфекція, викликана вірусом простого герпесу, інфекція, викликана вірусом оперізуючого герпесу; часто - пневмонія, грип, інфекції дихальних шляхів, кандидоз дихальних шляхів, інфекції шлунково-кишкового тракту, кандидоз, гастроентерит, інфекція, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, кандидоз шкіри, вагінальний кандидоз, рінніт.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто - рак шкіри, доброякісне новоутворення шкіри.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія (в тому числі гіпохромна анемія), екхімози; часто - панцитопенія, лейкоцитоз, поліцитемія, петехії, збільшення протромбінового та тромбопластинового часу.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже часто - білірубінемія; підвищення рівня креатиніну, гіперволемія, гіпонатріємія, збільшення маси тіла, підвищення азоту сечовини в крові, порушення загоєння ран, гіпопротеїнемія; часто - ацидоз (метаболічний або респіраторний), гіперкаліємія, гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, дегідратація, гіповолемія, гіпоксія, спрага, зменшення маси тіла, алкалоз.

Психічні розлади: часто - збудження, сплутаність свідомості, депресія, тривога, порушення мислення, безсоння.

Неврологічні розлади: дуже часто - психомоторне збудження; часто - судоми, гіпертонус скелетних м'язів, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезія, порушення смаку, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, делірій, сухість у роті, психоз.

Кардіальні порушення: дуже часто - аритмія, брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт; часто - тахікардія, стенокардія, аритмії (суправентрикулярна і шлуночкова екстрасистоли, фібриляція і тріпотіння передсердь, суправентрикулярна і шлуночкова тахікардія), зупинка серця, застійна серцева недостатність.

Судинні розлади: часто - артеріальна гіпотензія, в тому числі ортостатична, артеріальна гіпертензія, вазодилатація, тромбоз, легенева гіпертензія, втрата свідомості, вазоспазм, підвищення венозного тиску, артеріальний тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - посилення кашлю, фарингіт, пневмонія, бронхіт; БА, риніт, синусит; ателектаз; часто - плевральнийвипіт, задишка, кашель, набряк легенів, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, гикавка.

Зміни з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - свербіж, підвищене потовиділення; часто - гіпертрофія шкіри, висип, акне, алопеція, грибковий дерматит, гірсутизм, шкірні виразки, крововиливи, везікулобуллезном висип.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто - блювання, абдомінальний біль, діарея, нудота, диспепсія, анорексія; часто - шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, виразки в роті.

Розлади гепатобіліарної системи: дуже часто - холангіт; часто - гепатит, жовтяниця (в тому числі холестатична), гіпербілірубінемія.

Порушення з боку опорно-рухової системи: дуже часто - судоми в ногах, біль в м'язах, м'язова слабкість; часто - артралгія, остеопороз.

Розлади з боку сечовидільної системи: дуже часто - гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, олігурія; часто - порушення функції нирок, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання й затримка сечі; гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

Загальні розлади: дуже часто - грижа, перитоніт, асцит; часто - набряк, лихоманка, озноб, біль (у тому числі абдомінальний біль, біль в спині, у грудній клітці), нездужання, астенія, кісти (в тому числі лімфоцеле і гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, біль в ділянці таза, целюліт, біль в шиї, блідість шкірних покривів, абсцес.

Дослідження: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня ЛДГ, сечовини, ЛФ в крові, зменшення маси тіла.

Порушення з боку органів чуття: дуже часто - амбліопія; часто - катаракта, кон'юнктивіт, порушення зору, глухота, біль у вухах, крововилив в око, вестибулярні запаморочення.

Ендокринні розлади: часто - цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

Досвід постмаркетингового застосування

Побічні реакції, про які повідомлялося під час постмаркетингового застосування препарату, були подібні реєструється в ході контрольованих досліджень.

Шлунково-кишкові розлади: гіперплазія ясен (≥1 / 100 і 1/10), коліт, в тому числі цитомегаловірусний коліт (≥1 / 100 і 1/10), панкреатит (≥1 / 100 і 1/10), атрофія кишкових ворсин.

Розлади, пов'язані з імуносупресією: серйозні інфекції, що загрожують життю, в тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз, атипова мікобактеріальних інфекцій. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, в тому числі Селлсепт, спостерігалися випадки ВК-вірусассоціірованной нефропатії, а також випадки JC-вірусассоціірованной прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії. Ця інфекція може асоціюватися з серйозними наслідками, які іноді призводять до втрати ниркового трансплантата.

Агранулоцитоз (≥1 / 1000 і 1/100) і нейтропенія. Повідомлялося про випадки апластичної анемії і пригніченні кісткового мозку, іноді з летальним результатом.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: були зареєстровані випадки красноклеточной аплазії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Селлсепт в комбінації з іншими імуносупресорами. Окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, в тому числі аномалія Pelger-Huet. Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зрушення вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, яка може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, наприклад, які отримують лікування препаратом Селлсепт.

Реакції гіперчутливості: були повідомлення про реакції гіперчутливості, в тому числі про ангіоневротичний набряк і анафілактичної реакції.

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха, були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мофетилу мікофенолат з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і фіброзу легенів, іноді з летальним результатом, у пацієнтів, які отримували Селлсепт в комбінації з іншими імуносупресивними засобами.

Особливі заходи безпеки

Оскільки мофетилу мікофенолат в ході експериментів на тварин надавав тератогенну дію, капсули препарату Селлсепт не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це сталося, слід ретельно промити уражену ділянку шкіри водою з милом, а очі - чистою проточною водою. Невикористаний препарат необхідно утилізувати згідно з вимогами.

Як і на тлі комбінованої імуносупресії, при призначенні мікофенолату як компонента імуносупресивної схеми існує підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. Побічна дія). Цей ризик пов'язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю і тривалістю імуносупресії.

Як і всім хворим з підвищеним ризиком розвитку раку шкіри, пацієнтам, які приймають Селлсепт, слід обмежити вплив сонячних і УФ-променів носінням відповідної закритого одягу і використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.

Хворих, які приймають мофетила микофенолат, необхідно проінформувати про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості, кровотеч або інших ознак пригнічення кісткового мозку.

Надмірне пригнічення імунної системи може також підвищити чутливість до інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), в тому числі до опортуністичних, сепсису та інших інфекцій з летальним результатом. До таких опортуністичних інфекцій відносяться ВК-вірусассоціірованная нефропатія та прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC. Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною иммуносупрессией і можуть привести до серйозних або фатальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з імуносупресією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами.

Необхідно проводити моніторинг стан пацієнтів, які отримують Селлсепт, на предмет нейтропенії, яка може бути пов'язана як з терапією мофетила мікофенолатом, так і з застосуванням інших лікарських засобів, з вірусними інфекціями або з об'єднанням цих факторів. При лікуванні мофетилу мікофенолату необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом 1-го місяця - щотижня, протягом 2-го і 3-го місяців лікування - 2 рази на місяць, а потім протягом 1-го року - щомісячно. При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів 1300 на 1 мкл) необхідно припинити лікування препаратом Селлсепт або знизити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Були зареєстровані випадки красноклеточной аплазії у пацієнтів, яким проводили лікування препаратом Селлсепт в комбінації з іншими імуносупресорами. Механізм виникнення красноклеточной аплазії при застосуванні мікофенолату невідомий. Вплив інших імуносупресантів в разі їх комбінації при імуносупресивної терапії також невідомо. У деяких випадках красноклеточная аплазія була оборотною при зниженні дози або припинення лікування препаратом Селлсепт. Зміни в лікуванні Препаратом Селлсепт слід проводити лише при відповідному спостереженні пацієнтів після трансплантації з метою мінімізації ризику відторгнення трансплантата.

Під час лікування мофетила мікофенолатом вакцинація може бути менш ефективною, необхідно уникати живих ослаблених вакцин. Можна проводити вакцинацію проти грипу згідно з національними рекомендаціями.

Оскільки застосування мікофенолату може супроводжуватися побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту (виразка слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту), необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із захворюваннями шлунково-кишкового тракту в стадії загострення.

Оскільки мофетилу мікофенолат є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, з теоретичної точки зору, його не слід призначати пацієнтам з рідкісним генетично обумовленим спадковим дефіцитом гіпоксантінгуанінфосфорібозілтрансферази (синдроми Леша - Найена і Келлі - Зігміллера).

Мофетилу микофенолат не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок і їх одночасне застосування не вивчали.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, оскільки вони можуть знижувати ефективність мікофенолату.

Співвідношення ризик / користь при застосуванні мікофенолату в комбінації з такролімусом або сиролімус не встановлено.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Терапію препаратом Селлсепт не слід починати доти, поки не отримано негативний результат обстеження на вагітність. До початку терапії препаратом Селлсепт, в ході лікування і протягом 6 тижнів після його закінчення необхідно обов'язково використовувати ефективні методи контрацепції. Пацієнток слід проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після настання вагітності.

Пацієнтка, яка планує завагітніти, не повинна застосовувати препарат до тих пір, поки ефективні інші імуносупресивні препарати. Вагітним Селлсепт може бути призначений лікарем в тих випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плоду. Дані про застосування препарату Селлсепт у вагітних обмежені. Повідомлялося про випадки вроджених вад розвитку, в тому числі про аномалії розвитку вуха у дітей, що народилися у пацієнток, які отримували Селлсепт в комбінації з іншими імуносупресорами. Спостерігалися випадки довільного викидня в I триместр вагітності. В ході досліджень на тваринах мофетила микофенолат служив причиною репродуктивної токсичності.

Невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. З огляду на ймовірність виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, Селлсепт протипоказаний в період годування груддю.

Діти. Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт у дітей після трансплантації печінки та серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у дітей у віці 2 років після трансплантації нирки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі зі складними механізмами не проводили. Однак рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій (див. Побічна дія).

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Ацикловір. При призначенні мікофенолату у поєднанні з ацикловіром відзначали більш високі концентрації глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти та ацикловіру в плазмі крові, ніж при призначенні кожного препарату окремо. Оскільки плазмові концентрації глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, як і ацикловіру або його пропрепаратом валганцикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, є ймовірність, що ці два препарати конкурують відносно канальцевої секреції, яка може стати причиною подальшого підвищення концентрації обох лікарських засобів.

Антациди та інгібітори протонного насоса. При прийомі разом з антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшується.

Холестирамін. Після призначення разової дози 1,5 г мікофенолату здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, відзначали зменшення AUC мікофенолової кислоти на 40%. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні мікофенолату і колестираміну в зв'язку з вірогідністю зниження ефективності препарату Селлсепт.

Лікарські засоби, що впливають на кишково-печінкову циркуляцію. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, оскільки вони можуть знизити ефективність мікофенолату.

Циклоспорин А. Мофетилу микофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. При одночасному застосуванні вплив мікофенолової кислоти знижується приблизно на 30%.

Ганцикловір. За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом мікофенолату в рекомендованих дозах і в / в введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують у процесі канальцевої секреції) викличе підвищення концентрації глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти та ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики 2-морфоліноетілового ефіру мікофенолової кислоти не очікується, тому коректувати дозу мікофенолату не слід. Якщо мофетила микофенолат і ганцикловір або його пропрепаратом валганцикловіру призначають хворим з нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендований для ганцикловіру режим дозування і ретельно спостерігати хворого.

Оральні контрацептиви. Мофетилу микофенолат не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку пероральних контрацептивів.

Рифампіцин. У пацієнтів, які не приймають циклоспорин, одночасне застосування препарату Селлсепт і рифампіцину супроводжувалося зниженням AUC _0-12 мікофенолової кислоти на 18-70%. Рекомендуються контроль AUC мікофенолової кислоти та корекція дози препарату Селлсепт для підтримки клінічного ефекту при їх одночасному застосуванні.

Сиролімус. У пацієнтів після трансплантації нирки одночасне застосування препарату Селлсепт і циклоспорину А супроводжувалося зниженням AUC мікофенолової кислоти на 30-50% в порівнянні з пацієнтами, які отримували комбінацію сиролімусу і препарату Селлсепт в подібних дозах.

Севеламер. Зниження C _max і AUC _0-12 мікофенолової кислоти на 30 і 25% відповідно відзначали при одночасному застосуванні препарату Селлсепт з севеламер без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Однак з метою зведення до мінімуму впливу севеламер на всмоктування мікофенолової кислоти рекомендується приймати Селлсепт не менше ніж за 1 год до або через 3 години після прийому севеламер.

Триметоприм / сульфаметоксазол. Не впливають на біодоступність мікофенолової кислоти.

Норфлоксацин, метронідазол. У здорових добровольців не виявлено значущої взаємодії між препаратом Селлсепт і одним з антибактеріальних препаратів при одночасному застосуванні. Однак одночасне застосування препарату Селлсепт в комбінації з норфлоксацином і метронідазолом знижує AUC _0-48 мікофенолової кислоти на 30% після одноразового застосування препарату Селлсепт.

Взаємодія препарату Селлсепт з ципрофлоксацином та амоксициліном з клавулановою кислотою. Протягом декількох днів відразу після перорального застосування ципрофлоксацину або амоксициліну з клавулановою кислотою у пацієнтів після пересадки нирки відзначали зниження предозовой (мінімальної) концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 50%. З продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення і зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня мікофенолової кислоти не можуть точно свідчити про зміни загальної AUC мікофенолової кислоти, тому клінічне значення цих спостережень невідомо. Однак необхідний ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і відразу після закінчення антибіотикотерапії.

Такролімус. При одночасному застосуванні не виявлено значущого впливу на AUC і C _max мікофенолової кислоти у пацієнтів після пересадки печінки та нирок. У хворих зі стабільним печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування мікофенолату в дозі 1,5 г 2 рази на добу зростала приблизно на 20%. Однак у пацієнтів після трансплантації нирок прийом препарату Селлсепт не впливав на концентрацію такролімусу.

Інші взаємодії. Блокатори канальцевої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер і інші фосфатсвязивающіе препарати, що не містять кальцію, слід призначати через 2 години після прийому препарату Селлсепт для зменшення впливу на всмоктування мікофенолової кислоти.

Живі вакцини не слід вводити пацієнтам в стані імуносупресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Дані про передозування мікофенолату були отримані в клінічних дослідженнях і в період післяреєстраційного застосування. небажані реакції, які виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату. можна очікувати, що передозування мікофенолату може привести до імуносупресії (а в результаті цього - до зниження опірності до інфекцій) і пригнічення кісткового мозку. в разі розвиткунейтропенії застосування препарату Селлсепт слід припинити або знизити дозу препарату.

Мофетилу микофенолат або глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти не виводиться з організму методом гемодіалізу.

Препарати, які пов'язують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть сприяти виведенню 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти з організму, зменшуючи його кишково-печінкову рециркуляцію.

У сухому темному місці при температурі до 30 °C.

діюча речовина: mycophenolic acid;

1 капсула містить мофетилу мікофенолат 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон (К90); магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); заліза оксид червоний (E 172); індигокармін FD та C синій 2 (E 132); желатин; друкарська фарба.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус – непрозорий, коричневого кольору, ковпачок – непрозорий, синього кольору; маркування чорного кольору: "CellCept 250" – на ковпачку та "Roche" – на корпусі; вміст капсул – дрібний гранульований порошок, що частково згрудкувався, від білого до майже білого кольору.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова.

Код АТХ L04A A06.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Мофетилу мікофенолат – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти здійснює більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, в той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту мікофенолової кислоти (МФК). На основі супресії гострого відторгнення трансплантата нирки імуносупресивна активність препарату Селлсепт^® корелює з концентрацією мікофенолової кислоти. Середня біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою "концентрація-час") становить 94 % від такої ж при його внутрішньовенному введенні. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мофетилу мікофенолату (AUCМФК) при його призначенні по 1,5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація мікофенолової кислоти при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40%. Після перорального прийому концентрації мофетилу мікофенолату в плазмі крові не визначаються.

Розподіл

У результаті печінково-кишкової рециркуляції препарату, як правило, приблизно через 6 – 12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації мікофенолової кислоти у плазмі крові. При одночасному застосуванні з холестираміном (4 г 3 рази на день) AUCМФК знижується приблизно на 40%, що свідчить про значний ступінь печінково-кишкової рециркуляції.

У клінічно значимих концентраціях мікофенолова кислота на 97% зв’язується з альбуміном плазми крові.

Метаболізм

Мікофенолова кислота метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази (ізоформа UGT1A9) з утворенням неактивного фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти. In vivo фенольний глюкуронід мікофенолової кислоти перетворюється назад на вільну мікофенолову кислоту шляхом печінково-кишкової рециркуляції. Також утворюється більш низький ацилглюкуронід (AcMPAG), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мофетилу мікофенолату (діарея, лейкопенія).

Виведення

Незначні кількості препарату (– з калом. Значна частина (близько 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти.

Мікофенолова кислота та фенольний глюкуронід мікофенолової кислоти у концентраціях, що визначаються клінічно, не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена.

Порушуючи печінково-кишкову рециркуляцію препарату Селлсепт^®, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують АUCМФК (див. розділ «Передозування»).

Фармакокінетика (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, і білок резистентності раку грудної залози є переносниками, які пов’язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. В нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.

У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30%, а максимальні концентрації – приблизно на 40% нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3 – 6 місяців після трансплантації).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

В дослідженні з разовим прийомом препарату (6 пацієнтів у групі) середня AUCМФК у плазмі крові була на 28 – 75% більша у хворих з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 2), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому разової дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3 – 6 разів більша у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводилися. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12 для мікофенолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC0-12 для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти в плазмі крові було в 2 – 3 рази більше, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти в плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози препарату Селлсепт^® в таких випадках не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти

Фармакокінетичні параметри вивчалися у 49 дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м² перорально двічі на день. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували препарат Селлсепт^® у дозі 1 г 2 рази на день в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК в різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.

Пацієнти літнього віку

Не виявлено, що фармакокінетика мофетилу мікофенолату та його метаболітів змінюється у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) порівняно з молодшими пацієнтами після трансплантації.

Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,1 мг), препарат Селлсепт^® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні за участю 18 жінок після трансплантації, які не отримували інші імуносупресанти, не виявляв клінічно значимого впливу на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки у складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Препарат Селлсепт^® не слід застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до мофетилу мікофенолату, мікофенолової кислоти або до будь-якого іншого компонента препарата. При застосуванні препарату Селлсепт^® спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат Селлсепт^® не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективну контрацепцію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування препаратом Селлсепт^® не слід розпочинати жінкам репродуктивного віку без отримання результатів тесту на вагітність, щоб виключити ненавмисне застосування під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»»).

Препарат Селлсепт^® не слід застосовувати вагітним, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Препарат Селлсепт^® не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Оскільки мофетилу мікофенолат у ході експериментів на тваринах виявив тератогенну дію, капсули препарату Селлсепт^® не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах препарату Селлсепт^®, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою.

Ацикловір .

При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіром спостерігалися більш високі концентрації ацикловіру в плазмі крові, ніж при застосуванні ацикловіру окремо. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8% для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти) були мінімальними і не вважалися клінічно значимими. Оскільки плазмова концентрація фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти, як і ацикловіру, підвищується при нирковій недостатності, є ймовірність, що мофетилу мікофенолат і ацикловір або його проліки, такі як валацикловір, конкурують за канальцеву секрецію і ще більше підвищують концентрації обох лікарських засобів.

Антациди та інгібітори протонного насоса .

При сумісному застосуванні препарату Селлсепт^® разом з антацидами (алюмінію і магнію гідроксид) та інгібіторами протонного насоса, у тому числі з лансопразолом і пантопразолом, спостерігалося зниження експозиції мікофенолової кислоти. Не спостерігалося значної різниці у частоті відторгнення трансплантата у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт^® і інгібітори протонного насоса, та у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт^® і не отримували інгібітори протонного насоса. Цей результат дає змогу екстраполювати ці дані на всі антациди, оскільки зниження експозиції при одночасному застосуванні препарату Селлсепт^® з магнію і алюмінію гідроксидами було суттєво меншим, ніж при одночасному застосуванні препарату Селлсепт^® з інгібіторами протонного насоса.

Лікарські засоби, що впливають на печінково-кишкову рециркуляцію (наприклад холестирамін, циклоспорин А, антибіотики) .

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову рециркуляцію, оскільки вони можуть зменшити ефективність препарату Селлсепт^®.

Холестирамін.

Після застосування разової дози 1,5 г мофетилу мікофенолату здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40% (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Необхідно бути обережним при одночасному призначенні мофетилу мікофенолату і холестираміну у зв’язку з можливістю зниження ефективності препарату Селлсепт^®.

Циклоспорин А.

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. Якщо одночасне застосування циклоспорину припинено, може очікуватися збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу приблизно на 30%. Циклоспорин А впливає на печінково-кишкову рециркуляцію, що призводить до зниження експозиції мікофенолової кислоти на 30 – 50% у пацієнтів з трансплантацією нирок, які отримували лікування препаратом Селлсепт^® і циклоспорином А, у порівнянні з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт і подібні дози препарату Селлсепт^® (див. розділи «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції мікофенолової кислоти слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імуносупресантів, який не впливає на печінково-кишкову циркуляцію.

Антибіотики, які зменшують кількість бактерій, що продукують β-глюкуронідазу, у кишечнику (наприклад аміноглікозиди, цефалоспорини, фторхінолони та пеніциліни), можуть впливати на печінково-кишкову циркуляцію МФКГ (глюкуроніду мікофенолової кислоти)/МФК, що може призводити до зниження системної експозиції МФК. Наявна інформація щодо зазначених нижче антибіотиків:

Ципрофлоксацин або амоксицилін з клавулоновою кислотою.

Протягом декількох днів відразу після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з пересадженою ниркою спостерігалося зниження предозової (мінімальної) концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 50%. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня мікофенолової кислоти не можуть точно відображати зміни загальної експозиції мікофенолової кислоти. Тому зміна дози препарату Селлсепт^® зазвичай не є необхідною з огляду на відсутність клінічних даних щодо дисфункції трансплантата. Однак необхідний ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і відразу після закінчення антибіотикотерапії.

Норфлоксацин та метронідазол.

У здорових добровольців не спостерігалося значимої взаємодії при одночасному призначенні препарату Селлсепт^® з одним із зазначених антибактеріальних препаратів. Однак, одночасне застосування препарату Селлсепт^® в комбінації з норфлоксацином та метронідазолом знижує експозицію мікофенолової кислоти приблизно на 30% після одноразового застосування препарату Селлсепт^®.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не спостерігалося впливу на біодоступність мікофенолової кислоти.

Лікарські засоби, які впливають на глюкуронізацію (наприклад ізавуконазол, телмісартан).

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на глюкуронізацію МФК, може змінити експозицію МФК. Тому рекомендується проявляти обережність під час застосування цих лікарських засобів одночасно з препаратом Селлсепт^®.

Ізавуконазол.

Збільшення AUC0-∞ MФК на 35% спостерігалося під час одночасного застосування з ізавуконазолом.

Телмісартан.

Одночасне застосування телмісартану і препарату Селлсепт^® призводило до зниження концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 30%. Телмісартан змінює виведення мікофенолової кислоти шляхом посилення експресії рецептора, активованого проліфератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), що, у свою чергу, призводить до посилення експресії та активності ізоформи 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (UGT1A9). При порівнянні частоти відторгнення трансплантата або профілю побічних реакцій у пацієнтів, які отримували препарат Селлсепт^® з чи без одночасного застосування телмісартану, не спостерігалося клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії між зазначеними лікарськими засобами.

Ганцикловір.

За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мофетилу мікофенолату і внутрішньовенним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику препарату Селлсепт^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують за механізми канальцевої секреції) спричинить підвищення концентрацій фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти не очікується, тому коригувати дозу препарату Селлсепт^® не потрібно. Якщо препарат Селлсепт^® і ганцикловір або його проліки, наприклад, валганцикловір, призначають одночасно хворим із нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за хворими.

Пероральні контрацептиви .

Препарат Селлсепт^® не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів при одночасному застосуванні (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рифампіцин.

У пацієнтів, які не приймають циклоспорин, одночасне застосування препарату Селлсепт^® і рифампіцину супроводжувалося зниженням експозиції мікофенолової кислоти від 18% до 70% (AUC0-12годин). Рекомендується контроль за експозицією мікофенолової кислоти та корекція дози препарату Селлсепт^® для підтримання клінічного ефекту при сумісному застосуванні.

Севеламер.

Зниження Смакс і AUC(0-12 г) мікофенолової кислоти на 30% та 25% відповідно спостерігалося при одночасному застосуванні препарату Селлсепт^® з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Однак з метою зведення до мінімуму впливу севеламеру на всмоктування мікофенолової кислоти рекомендується приймати препарат Селлсепт^® щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру. Немає даних щодо застосування препарату Селлсепт^® із іншими фосфатзв’язуючими речовинами, крім севеламеру.

Такролімус.

При одночасному застосуванні такролімусу і препарату Селлсепт^® не виявлено значимого впливу на AUC та Смакс мікофенолової кислоти, активного метаболіту препарату Селлсепт^®, у пацієнтів після пересадки печінки. У хворих з печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування препарату Селлсепт^® у дозі 1,5 г двічі на добу зростала приблизно на 20%. Однак, у пацієнтів після трансплантації нирок прийом препарату Селлсепт^® не впливав на концентрацію такролімусу (див. розділ «Особливості застосування»).

Живі вакцини.

Живі вакцини не слід вводити пацієнтам із порушеною імунною відповіддю. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижене (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Потенційні взаємодії.

Одночасне застосування пробенециду та мофетилу мікофенолату у мавп супроводжувалося збільшенням AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти в плазмі крові у 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, які піддаються канальцевій секреції у нирках, можуть конкурувати з фенольним глюкуронідом мікофенолової кислоти, що призводить до збільшення концентрації фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти або іншого препарату в плазмі крові, який також піддається канальцевій секреції.

Новоутворення

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі комбіновану, включаючи препарат Селлсепт^®, спостерігається підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик вочевидь пов’язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю і тривалістю імуносупресії. Для мінімізації ризику раку шкіри слід обмежити вплив сонячних і ультрафіолетових променів носінням відповідного закритого одягу і використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.

Інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі препарат Селлсепт^®, спостерігається підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), інфекцій із летальним наслідком та сепсису (див. розділ «Побічні реакції»). До таких інфекцій належать реактивація латентних вірусних інфекцій, таких як реактивація гепатиту В чи реактивація гепатиту С, та інфекцій, викликаних поліомавірусами (ВК-вірусасоційована нефропатія, прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). У пацієнтів-носіїв, які отримували імуносупресивну терапію, повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В або гепатиту С. Ці інфекції часто пов’язані із високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних чи летальних наслідків, що лікар має взяти до уваги при диференційній діагностиці щодо пацієнтів з імуносупресією з порушеною функцією нирок чи неврологічними симптомами.

Повідомлялося про випадки гіпогаммаглобулінемії у зв’язку з рецидивуючими інфекціями у пацієнтів, які отримують препарат Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких з цих випадків переведення пацієнтів з лікування препаратом Селлсепт^® на терапію альтернативним імуносупресантом супроводжувалося поверненням рівня IgG у сироватці крові до нормального рівня. У пацієнтів, які отримують терапію препаратом Селлсепт^® і у яких розвинулись рецидивуючі інфекції, слід визначити рівень імуноглобулінів в сироватці крові. У разі стійкої, клінічно значимої гіпогаммаглобулінемії слід розглянути питання про відповідні клінічні заходи, беручи до уваги потенційні цитостатичні ефекти мікофенолової кислоти на Т- і В-лімфоцити.

Опубліковано повідомлення про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували препарат Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких з цих випадків переведення пацієнтів з лікування препаратом Селлсепт^® на терапію іншим імуносупресантом призводило до позитивної динаміки респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов’язаний із гіпогаммаглобулінемією або із безпосереднім впливом на легені. Також є окремі повідомлення про інтерстиційне захворювання легень і фіброз легень, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинулися стійкі легеневі симптоми, такі як кашель і задишка, рекомендується пройти обстеження.

Кров та лімфатична система

Пацієнтів, які отримують препарат Селлсепт^®, слід контролювати щодо нейтропенії, яка може бути пов’язана власне з терапією препаратом Селлсепт^®, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. При лікуванні препаратом Селлсепт^® необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця – щотижнево, протягом другого і третього місяців лікування – два рази на місяць, а далі протягом першого року – щомісячно. При розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ®.

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення істинної еритроцитарної аплазії при застосуванні мофетилу мікофенолату невідомий. Істинна еритроцитарна аплазія може бути оборотною при зменшенні дози або припиненні лікування препаратом Селлсепт^®. Зміни в лікуванні препаратом Селлсепт^® слід проводити лише при відповідному спостереженні пацієнтів після трансплантації з метою мінімізації ризику відторгнення трансплантата (див. розділ «Побічні реакції»).

Хворих, які приймають препарат Селлсепт^®, потрібно проінформувати про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості (гематом), кровотеч або інші ознаки недостатності кісткового мозку.

Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування препаратом Селлсепт^® вакцинація може бути менш ефективною і необхідно уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарям слід керуватися національними рекомендаціями щодо вакцинації проти грипу.

Шлунково-кишковий тракт

Так як застосування препарату Селлсепт^® асоціювалося з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нечасті випадки звиразкування шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту, препарат Селлсепт^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із активними серйозними захворюваннями шлунково-кишкового тракту.

Препарат Селлсепт^® є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази. Тому слід уникати застосування препарату Селлсепт^® пацієнтам із рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази, таким як синдром Леша–Найєна і Келлі–Зигміллера.

Взаємодії

Необхідно дотримуватися обережності при переведенні пацієнта з комбінованої терапії, що містить імуносупресанти, які впливають на печінково-кишкову рециркуляцію мікофенолової кислоти, наприклад, циклоспорин та інші препарати, які не мають такого впливу, наприклад, такролімус, сиролімус, белатасепт, або навпаки, оскільки це може призвести до змін експозиції мікофенолової кислоти. Лікарські засоби, які впливають на печінково-кишкову циркуляцію мікофенолової кислоти (наприклад холестирамін, антибіотики) слід застосовувати з обережністю у зв’язку з їх потенційною можливістю зменшувати рівень у плазмі крові та ефективність препарату Селлсепт^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапевтичний моніторинг мікофенолової кислоти може бути доцільним у разі зміни комбінованої терапії (наприклад, з циклоспорину на такролімус або навпаки) або з метою забезпечення відповідної імуносупресії у пацієнтів з високим імунологічним ризиком (наприклад, ризик відторгнення, лікування із застосуванням антибіотиків, додавання або вилучення препарату, що взаємодіє).

Не рекомендується призначати препарат Селлсепт^® одночасно з азатіоприном, оскільки їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризик/користь при застосуванні мофетилу мікофенолату у комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

У пацієнтів літнього віку може спостерігатися підвищення ризику виникнення небажаних явищ, зокрема деяких інфекцій (включаючи інвазивну тканинну цитомегаловірусну інфекцію) і, ймовірно, шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень, у порівнянні із пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Побічні ефекти»).

Тератогенна дія

Мікофенолат є сильним тератогеном для людини. Повідомлялося про спонтанний аборт (з частотою 45 – 49%) і вроджені вади розвитку (з частотою 23 – 27% за оцінками) після експозиції мофетилу мікофенолату під час вагітності. Тому препарат Селлсепт^® протипоказаний під час вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата. Жінок і чоловіків репродуктивного віку слід проінформовувати про ризики і необхідність дотримуватися рекомендацій, зазначених у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (наприклад, методи контрацепції, тести на вагітність), до, під час і після терапії препаратом Селлсепт^®. Лікарям слід впевнитися, що жінки і чоловіки, які приймають мікофенолат, розуміють ризик заподіяння шкоди дитині, необхідність застосування ефективної контрацепції і необхідність негайної консультації з лікарем, якщо є ймовірність настання вагітності.

Контрацепція (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Чіткі клінічні докази вказують на високий ризик викидня та вроджених вад розвитку при застосуванні мофетилу мікофенолату під час вагітності, тому слід вжити всіх заходів, щоб уникнути вагітності під час лікування препаратом Селлсепт^®, тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції або одночасно два надійні способи контрацепції до початку лікування препаратом Селлсепт^®, під час лікування та протягом шести тижнів після припинення лікування якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Для мінімізації ймовірності неефективності контрацепції та настання незапланованої вагітності віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.

Додаткові запобіжні заходи

Пацієнти не повинні здавати кров під час терапії та протягом щонайменше 6 тижнів після припинення прийому мікофенолату. Чоловіки не повинні бути донорами сперми під час терапії та протягом 90 днів після припинення прийому мікофенолату.

Допоміжні речовини з відомим ефектом: препарат містить натрій менше 1 ммоль (23 мг) на 1 дозу.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Жінки репродуктивного віку

Необхідно уникати вагітності під час застосування мофетилу мікофенолату. Тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції до початку лікування препаратом Селлсепт^®, під час лікування та протягом шести тижнів після припинення лікування, якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.

Вагітність

Застосування препарату Селлсепт^® протипоказане під час вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата.

Лікування не слід розпочинати жінкам репродуктивного віку без отримання негативних результатів тесту на вагітність, щоб виключити ненавмисне застосування під час вагітності.

Жінок і чоловіків репродуктивного віку на початку лікування слід проінформувати про підвищений ризик втрати плода під час вагітності і вроджених вад розвитку, а також проконсультувати щодо попередження і планування вагітності.

До початку лікування препаратом Селлсепт^® у жінок репродуктивного віку повинні бути два негативні тести сечі або сироваткові тести на вагітність з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл для виключення ненавмисного впливу на ембріон мофетилу мікофенолату. Рекомендуються два сироваткові тести або тести сечі на вагітність з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл; другий тест рекомендується проводити через 8–10 днів після першого тесту та безпосередньо перед початком застосування мофетилу мікофенолату. При трансплантаціях від померлих донорів, якщо відсутня можливість проведення двох тестів до початку лікування з інтервалом 8–10 днів (з причини невизначеності часового проміжку, коли буде наявний орган для трансплантації), тест на вагітність слід провести безпосередньо перед початком лікування, а наступний – через 8–10 днів.

Тести на вагітність слід повторити, якщо це необхідно з клінічної точки зору (наприклад, після повідомлення про перерву у контрацепції). Результати всіх тестів на вагітність слід обговорити з пацієнтом. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність консультації з лікарем негайно після настання вагітності.

Мікофенолат є сильним тератогеном для людини і характеризується підвищеним ризиком спонтанних абортів і вроджених вад розвитку при експозиції під час вагітності:

· Спонтанні аборти спостерігалися у 45 – 49% вагітних жінок, які отримували мофетилу мікофенолат, у порівнянні з повідомленою частотою 12 – 33% у пацієнтів після трансплантації солідного органа, які отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилу мікофенолат.

· За даними наукової літератури, вроджені вади спостерігалися у 23 – 27% дітей, народжених живими, чиї матері отримували мофетилу мікофенолат під час вагітності (у порівнянні з 2 – 3% дітей, народжених живими, в загальній популяції і приблизно 4 – 5% дітей, народжених живими, чиї матері після трансплантації солідного органу отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилу мікофенолат).

Вроджені вади розвитку, включаючи повідомлення про множинні вроджені вади, спостерігалися у постмаркетинговому періоді у дітей пацієнток, які отримували препарат Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами під час вагітності. Найчастіше повідомлялося про такі вроджені вади:

· аномалії вуха (наприклад, аномально сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;

· вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородки;

· вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення губи, розщеплення піднебіння, мікрогнатія і гіпертелоризм орбіт;

· аномалії ока (наприклад, колобома);

· вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія);

· трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу);

· вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців;

· аномалії нирок.

Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:

· мікрофтальмія;

· вроджена кіста судинних сплетінь;

· агенез прозорої перегородки;

· агенез нюхового нерва.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Годування груддю

Мофетилу мікофенолат виділяється у грудне молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи проникає ця діюча речовина у грудне молоко людини. З огляду на ймовірність виникнення серйозних побічних реакцій при застосуванні мофетилу мікофенолату у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат Селлсепт^® протипоказаний при годуванні груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Чоловіки

Обмежені клінічні дані не вказують на підвищений ризик вроджених вад або викидня, якщо батько піддався впливу мофетилу мікофенолату.

МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи присутня МФК у спермі. Розрахунки на основі даних досліджень на тваринах показують, що максимальна кількість МФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки мала, що ефект малоймовірний. У дослідженнях на тваринах продемонстровано, що мофетилу мікофенолат є генотоксичним при концентраціях, що незначно перевищують терапевтичні експозиції людини, тому неможливо повністю виключити ризик генотоксичного впливу на клітини сперми.

Таким чином, рекомендуються такі запобіжні заходи: сексуально активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнеркам рекомендується застосування надійного способу контрацепції під час лікування пацієнта чоловічої статі та принаймні 90 днів після припинення застосування мофетилу мікофенолату. Кваліфікований медичний працівник повинен проінформувати та обговорити з пацієнтами чоловічої статі з репродуктивним потенціалом можливі ризики при зачатті дитини.

Селлсепт^® має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Селлсепт^® може спричиняти сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, тремор або артеріальну гіпотензію, і тому пацієнтам рекомендується бути обережними під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

Лікування препаратом Селлсепт^® повинен призначати і контролювати спеціаліст з трансплантації з відповідною кваліфікацією.

Дозування

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі

Прийом препарату необхідно починати протягом 72 годин після проведення трансплантації. Хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г двічі на добу (добова доза 2 г).

Діти віком від 2 до 18 років

Рекомендована доза мофетилу мікофенолату становить 600 мг/м² перорально двічі на добу (до максимальної добової дози 2 г). Селлсепт^®, капсули, слід призначати лише пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м². Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м² Селлсепт^®, капсули, можна призначати у дозі 750 мг двічі на добу (добова доза – 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м² Селлсепт^®, капсули, можливо призначати у дозі 1 г двічі на добу (добова доза – 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»), може виникнути потреба у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом Селлсепт^®. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, у тому числі тяжкість реакції.

Діти віком до 2 років

Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. У зв’язку з цим наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування і тому застосування препарату Селлсепт^® дітям віком до 2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі

Прийом препарату перорально необхідно починати протягом 5 днів після проведення трансплантації. Хворим із трансплантатом серця рекомендується прийом по 1,5 г двічі на добу (добова доза – 3 г).

Діти

Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт^® для дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі

Препарат Селлсепт^® перорально слід призначати якомога швидше залежно від можливості пацієнта переносити препарат. Рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г).

Діти

Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт^® для дітей після трансплантації печінки немає.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для хворих літнього віку (≥ 65 років) після трансплантації нирки, рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Хворим з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 25 мл/хв/1,73 м²), що знаходяться за межами безпосереднього посттрансплантаційного періоду, слід уникати доз, що перевищують 1 г 2 рази на добу. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати. Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата після операції не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перенесли пересадку серця або печінки.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Хворим після трансплантації нирки, які мають тяжке ураження паренхіми печінки, корекція дози не потрібна. Даних щодо пацієнтів з тяжким ураженням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, немає.

Лікування протягом епізодів відторгнення

Мікофенолова кислота (МФК) є активним метаболітом мофетилу мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування препаратом Селлсепт^® або зменшення його дози не потрібне. Немає обґрунтування щодо необхідності корекції дози при відторгненні трансплантата серця. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки.

Діти

Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Пероральне застосування

Запобіжні заходи, яких слід вжити до прийому даного лікарського засобу

Оскільки мофетилу мікофенолат продемонстрував тератогенну дію у щурів і кролів, капсули препарату Селлсепт^® не слід відкривати або розламувати з метою уникнення вдихання порошку, що міститься в капсулах препарату Селлсепт^®, та його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом, а очі – лише проточною водою.

Діти.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату Селлсепт^® для дітей після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у дітей віком до 2 років після трансплантації нирки.

Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.

Дані про передозування мофетилу мікофенолату були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох з них про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату.

Очікується, що передозування мофетилу мікофенолату може призвести до надмірного пригнічення імунної системи і підвищеної чутливості до інфекцій та пригнічення кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препарату Селлсепт^® слід припинити або знизити дозу препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід очікувати, що клінічно значиму кількість мікофенолової кислоти чи глюкуронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти можна видалити з організму методом гемодіалізу. Препарати, що зв’язують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть виводити мікофенолову кислоту з організму, зменшуючи його кишково-печінкову рециркуляцію (див. розділ «Фармакокінетика»).

Резюме профілю безпеки

За оцінками, загалом 1557 пацієнтів отримували Селлсепт^® у п’яти клінічних дослідженнях профілактики гострого відторгнення трансплантата. Із них 991 були включені до трьох досліджень трансплантації нирки, 277 – до одного дослідження трансплантації печінки та 289 – до одного дослідження трансплантації серця. Азатіоприн як препарат порівняння застосовували у дослідженнях трансплантації печінки та серця, а також у двох дослідженнях трансплантації нирки. Інше дослідження трансплантації нирки було плацебо-контрольованим. У всіх групах досліджень пацієнти також отримували циклоспорин та кортикостероїди. Типи побічних реакцій, про які повідомляли під час післяреєстраційного застосування препарату Селлсепт^®, є подібними до тих, що спостерігалися в контрольованих дослідженнях трансплантації нирки, серця та печінки.

Найбільш поширеними та/або серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням препарату Селлсепт^® у комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, були діарея, лейкопенія, сепсис і блювання. Існують також дані про підвищення частоти деяких типів інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче зазначено побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час післяреєстраційного застосування, за класами систем органів відповідно до MedDRA та частотою. Відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат заснована на таких критеріях: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 дo

Резюме побічних реакцій, що виникали у пацієнтів, які отримували Селлсепт^® у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період

Примітка: 991 (Селлсепт^® 2 г/3 г на добу), 289 (Селлсепт^® 3 г на добу перорально) та 277 (Селлсепт^® 2 г на добу внутрішньовенно/3 г на добу перорально) пацієнтів отримували лікування у дослідженнях III фази профілактики відторгнення трансплантата нирки, серця та печінки відповідно.

Опис окремих побічних реакцій

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують режими імуносупресивної терапії, у тому числі комбінації лікарських засобів, включаючи Селлсепт^®, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Трирічні дані з безпеки стосовно пацієнтів після пересадки нирки або серця не містять інформації про будь-які неочікувані зміни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після пересадки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Інфекції

У всіх пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, підвищений ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій (деякі з них можуть призвести до летального наслідку), у тому числі спричинених збудниками опортуністичних інфекцій, а також реактивації латентної вірусної інфекції. Цей ризик зростає зі збільшенням загального імуносупресивного навантаження (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш серйозними інфекціями були сепсис, перитоніт, менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Найбільш поширеними опортуністичними інфекціями у пацієнтів із трансплантатом нирки, серця та печінки, які отримували Селлсепт^® (2 г або 3 г на добу) з іншими імуносупресантами в контрольованих клінічних дослідженнях та яких спостерігали протягом щонайменше 1 року, були кандидоз шкіри та слизових оболонок, ЦМВ-віремія/синдром та простий герпес. Частка пацієнтів із ЦМВ-віремією/синдромом становила 13,5%. У пацієнтів, які отримували лікування імуносупресантами, у тому числі препаратом Селлсепт^®, повідомлялося про випадки ВК‑вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Цитопенії, у тому числі лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та панцитопенія, є відомими ризиками, асоційованими із застосуванням мофетилу мікофенолату, і можуть призводити або сприяти виникненню інфекцій та кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося про агранулоцитоз та нейтропенію; тому рекомендується регулярне спостереження за пацієнтами, які отримують Селлсепт^® (див. розділ «Особливості застосування»). Надходили повідомлення про випадки анемії та недостатності кісткового мозку в пацієнтів, які отримували Селлсепт^®, деякі з випадків мали летальний наслідок.

Повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували Селлсепт^® (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримували Селлсепт^®, повідомлялося про окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Пельгера – Хюета (Pelger-Huet). Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, в тому числі спричиненою застосуванням препарату Селлсепт^®.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Найсерйознішими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були утворення виразки та кровотеча, які є відомими ризиками, пов’язаними із застосуванням мофетилу мікофенолату. Під час базових клінічних досліджень зазвичай повідомляли про виразки слизової оболонки ротової порожнини, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечнику, часто ускладнені кровотечою, a також гематемезисом, меленою та геморагічними формами гастриту та коліту. Однак найбільш поширеними порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту були діарея, нудота та блювання. При ендоскопічному обстеженні пацієнтів із діареєю, пов’язаною із застосуванням препарату Селлсепт^®, були виявлені окремі випадки атрофії кишкових ворсинок (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперчутливість

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції.

Вагітність, післяпологові та перинатальні стани

Випадки спонтанних абортів спостерігалися у пацієнток, які отримували мофетилу мікофенолат, переважно у першому триместрі, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Вроджені захворювання.

Під час післяреєстраційного застосування спостерігалися вроджені вади розвитку у дітей, матері яких під час вагітності отримували Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легенів і фіброзу легенів, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами. Також повідомлялося про бронхоектази у дітей і дорослих.

Порушення з боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували Селлсепт^® у комбінації з іншими імуносупресантами, повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію.

Загальні порушення та стани в місці введення

У базових дослідженнях дуже часто повідомлялося про набряки, у тому числі периферичні, обличчя та мошонки. Також дуже часто повідомлялося про м’язово-скелетний біль, такий як міалгія, a також біль у шиї та спині.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Тип і частота побічних реакцій в клінічному дослідженні, за участю 92 дітей віком від 2 до 18 років, які отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м² перорально двічі на день, в цілому були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих, які отримували препарат Селлсепт^® у дозі 1 г двічі на добу. Однак при порівнянні з дорослими у дітей частіше спостерігалися такі побічні явища, пов’язані з лікуванням, зокрема у дітей віком до 6 років: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Пацієнти літного віку

У пацієнтів літнього віку в цілому може бути підвищений ризик побічних реакцій у зв’язку з імуносупресією. У хворих літнього віку при лікуванні препаратом Селлсепт^® у складі комбінованої імуносупресивної терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми цитомегаловірусної інфекції), а також можливо шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень може бути вищий, ніж у пацієнтів молодшого віку.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в захищеному від світла та вологи місці при температурі не вище 25^оС.

По 10 капсул у блістері, 10 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмісвег, 4303, Кайсераугст, Швейцарія

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія