Циклоспорин Алкалоид капсулы мягкие по 50 мг 10 блистеров по 5 шт

діюча речовина: ciclosporin; 1 капсула м'яка містить циклоспорину 25 мг або 50 мг, або 100 мг; допоміжні речовини: етанол безводний; токоферолу ацетат; діетиленгліколю моноетиловий ефір; олеїлмакроголгліцериди; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; оболонка капсули: желатин, гліцерин, пропіленгліколь, титану діоксид (E 171), заліза оксид чорний (E 172) (у капсулах по 25 мг та 100 мг).

Капсули м'які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 25 мг і 100 мг: сірі м'які капсули, що містять оліїстий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

капсули по 50 мг: білі м'які капсули, що містять оліїстий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТХ L04A D01.

Фармакодинаміка

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин A) є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот. Циклоспорин є імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легенів.

Дослідження показують, що циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій відносно алотрансплантата, шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, зумовленого ад'ювантом Фройнда, хвороби «трансплантат проти хазяїна» і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл.

Циклоспорин є селективним імуносупресантом, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігає активації

Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежному вивільненню лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (чинник росту Т-лімфоцитів).

Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

Пацієнти, які отримують циклоспорин, менш сприйнятливі до інфекції, ніж пацієнти, які одержують інші імуносупресанти.

Була доведена ефективність застосування циклоспорину при пересадці кісткового мозку і солідних органів у людини для попередження і лікування відторгнення і хвороби «трансплантат проти хазяїна», а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика

Максимальна концентрація у крові (Cmax) досягається впродовж 1-2 годин (Tmax). Абсолютна біодоступність становить 30-60 %. Міжіндивідуальна варіабельна фармакокінетики і варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта становить 10-20 % для AUC і Cmax у здорових добровольців. Циклоспорин можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.

Циклоспорин розподіляється переважно поза кров'яним руслом. У крові 33-47 % циклоспорину знаходиться у плазмі, 4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах і 41-58% – в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) становить приблизно 90 %.

Метаболізм.

Циклоспорин піддається біотрансформації з утворенням приблизно 15 метаболітів. Існує декілька шляхів метаболізму.

Виведення.

Циклоспорин виводиться переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (причому у незміненому вигляді виводиться тільки 0,1 %).

Величини кінцевого T1/2 циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Кінцевий T1/2 при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 години; у хворих із тяжкими захворюваннями печінки – приблизно 20,4 години.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Дані про абсорбцію препарату у пацієнтів літнього віку відсутні. Незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.

Діти.

У середньому у дітей виведення циклоспорину певною мірою більш швидке, ніж у дорослих. Тому може бути необхідним застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.

Ниркова недостатність.

Наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.

Печінкова недостатність.

Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці та рівня циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.

Нефротичний синдром.

Пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. Корекція дози у таких випадках не потрібна.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

– запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневого алотрансплантату, алотрансплантату легень та підшлункової залози;

– лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

– запобігання відторгненню трансплантата;

– запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

– активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;

– увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із поширенням на сітківку ока.

Нефротичний синдром:

– ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;

– індукція або підтримання ремісії;

– підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

– лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;

Псоріаз:

– тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

– тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

– Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату;

– порушення функції нирок, за винятком нефротичного синдрому та ниркової недостатності, коли у зв'язку з захворюванням спостерігається помірне зростання значень початкового рівня креатиніну сироватки крові (не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу);

– недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія;

– недостатньо контрольовані інфекційні захворювання;

– наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри;

– одночасне застосування з такролімусом;

– одночасне застосування циклоспорину та розувастатину. Терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити пацієнтам з ознаками або симптомами міопатії, а також пацієнтам у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу м'язів;

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний);

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Харчові взаємодії.

При одночасному застосуванні грейпфрутовий сік збільшує біодоступність циклоспорину.

Медикаментозні взаємодії.

Нижче зазначено ті препарати, для яких взаємодії задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо СУР3А4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором СУР3А4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами СУР3А4 або Pgp.

Препарати, що є причиною розвитку синергічної нефроmоксичності.

Ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp. Одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказане.

Препарати, які знижують концентрацію циклосnорину.

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Циклоспорин Алкалоїд через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином – зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у

3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може бути потрібне збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, які збільшують концентрацію циклoспорину.

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомляли, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).

Повідомляли, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

Інші значущі взаємодії з лікарськими засобами.

Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно з такою при застосуванні тільки одного циклоспорину. Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну АUС лерканідипіну зростає втричі, АUС циклоспорину збільшується на 21 %. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності. Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомляли, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Якщо дигоксин або колхіцин призначати одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину, та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину пацієнтами, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, повідомляли про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у таблиці. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином

Слід бути обережними при одночасному призначенні циклоспорину з лерканідипіном.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося у ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. При одночасному застосуванні з бозентаном циклоспорин збільшує рівні бозентану у плазмі крові.

Циклоспорин також може збільшувати рівні репаглініду у плазмі крові, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації.

Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну сироватки) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. У випадку значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування. Існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов'язане зі зростанням рівня креатиніну сироватки крові) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У випадку значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати. При показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У випадку одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівень циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельний нагляд за появою небажаних ефектів дії препарату, ніж визначення рівня циклоспорину у плазмі крові.

Ніфедипін.

Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування циклоспорином розвинулась гіперплазія ясен.

НПЗП.

Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують циклоспорин.

Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-Ко-А редуктази.

Якщо будь-який із цих препаратів застосовувати одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату. Взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.

Препарат містить етанол. Етанол може взаємодіяти з іншими лікарськими препаратами.

Застосування повторних доз амбризентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбризентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Циклоспорин призначає тільки лікар, який спеціалізується на трансплантації органів, дерматології, нефрології або ревматології. Спостереження за хворими слід проводити тільки в тих медичних закладах, які забезпечені адекватним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.

У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини.

У зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні циклоспорином хворих слід попереджати про необхідність уникати прямої дії сонячних променів. Рекомендується регулярний контроль шкіри, а також гістологічне дослідження підозрілих змін.

Інфекції.

Слід дотримуватися особливої обережності пацієнтам з невилікуваними гострими інфекціями.

Як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомляли про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Токсичний вплив на нирки.

Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок. Тому початкові значення креатиніну потрібно встановити до початку лікування циклоспорином. Протягом лікування циклоспорином частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до норми значень після зниження дози. Упродовж перших 3 місяців лікування рівні креатиніну і сечовини в сироватці крові потрібно перевіряти кожні 2 тижні. У деяких пацієнтів довготривале застосування циклоспорину може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідний частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу. У разі пересадки нирки у пацієнтів з дуже високим рівнем циклоспорину в крові з подальшим погіршенням ниркової функції і у разі відсутності реакції на відповідне зниження дози слід провести відповідні діагностичні дослідження, наприклад ниркову біопсію.

Гепатотоксичність.

Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомляли про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину.

При застосуванні препарату пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці – це тільки один із багатьох чинників, які характеризують клінічний стан хворого. Концентрація циклоспорину є тільки одним із факторів, що визначають режим дозування, і розглядається у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.

Артеріальна гіпертензія.

Під час лікування циклоспорином рекомендується регулярний контроль артеріального тиску. Якщо виявиться артеріальна гіпертензія, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну. Лікування циклоспорином слід припинити, якщо артеріальну гіпертензію не можна контролювати відповідною антигіпертензивною терапією.

Підвищення рівнів ліпідів у крові.

В окремих випадках циклоспорин спричиняє оборотне підвищення ліпідів крові, тому рекомендується визначати вміст ліпідів у крові до лікування і через місяць після початку терапії. При підвищенні вмісту ліпідів слід обмежити вживання жирів із їжею і, якщо необхідно, зменшити дози циклоспорину.

Гіперкаліємія.

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія.

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, особливо якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія.

Слід дотримуватися обережності пацієнтам з гіперурикемією, оскільки циклоспорин може підвищити рівень сечової кислоти.

Живі атенуйовані вакцини.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії.

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити для пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше 3 години.

Циклоспорин не слід призначати у поєднанні з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки це може призвести до збільшення ризику появи побічних ефектів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій») без поліпшення ефективності.

Грейпфрутовий сік підвищує рівень циклоспорину в крові, взаємодіючи із системою цитохрому P450. Зміни рівня циклоспорину в крові відрізняються в окремих випадках і не є передбачуваними. Тому рекомендується уникати одночасного прийому циклоспорину та грейпфрутового соку.

Застосування лікарських засобів, які можуть спричинити гіперплазію ясен (наприклад ніфедипіну), слід уникати пацієнтам, у яких розвивається проліферація ясен при прийомі циклоспорину (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується регулярний контроль за станом зубів (наприклад, кожні 3 місяці). Для того, щоб виключити або зменшити гіперплазію ясен, рекомендується проводити професійне чищення зубів і дотримуватися гігієни порожнини рота.

Циклоспорин може збільшити ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні пройти обстеження, а якщо діагностовано доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, циклоспорин слід відмінити через можливий ризик необоротної втрати зору.

Особливі допоміжні речовини.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, що може спричинити розлад шлунка і діарею.

Препарат містить етанол:

Циклоспорин Алкалоїд, м'яка капсула 25 мг, містить 25 мг чистого етанолу; м'яка капсула

50 мг містить 50 мг чистого етанолу; м'яка капсула 100 мг містить 100 мг чистого етанолу.

Препарат містить 12,7 % етанолу (алкоголю), тобто до 525 мг у дозі, що у перерахуванні становить 13 мл пива або 6 мл вина. Є шкідливим для пацієнтів, які страждають на алкоголізм. Слід дотримуватися обережності при його призначенні вагітним, дітям і хворим із груп високого ризику – пацієнтам із захворюванням печінки або хворим на епілепсію.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях.

Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести достовірну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті.

Циклоспорин слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі.

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, необхідно регулярно її контролювати. Якщо рівень креатиніну сироватки крові залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень і більш ніж в одному визначенні, то потрібне зниження дози на 25-50 %. Для хворих із порушеною початковою функцією нирок початкова доза повинна становити 2,5 мг/кг/добу. Необхідно забезпечити ретельний контроль стану цих хворих.

Слід зазначити, що у деяких хворих нефротичний синдром може призвести до порушення функції нирок. Ці структурні зміни у нирках спостерігалися при лікуванні циклоспорином без підвищення креатиніну сироватки крові. Пацієнтам, які отримували терапію циклоспорином більше, 1 року, рекомендується біопсія нирки для визначення прогресування хвороби і ступеня змін структури нирок, спричинених циклоспорином.

У хворих із нефротичним синдромом, які лікувалися імуносупресантами (у т. ч. циклоспорином), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).

Додаткові застережні заходи при ревматоїдному артриті.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Потім рівень креатиніну слід контролювати 1 раз на тиждень протягом місяця. Також креатинін сироватки крові слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі – щомісячно.

Частіший контроль при підвищенні дози циклоспорину потрібний при призначенні супутньої терапії НПЗП або при підвищенні їх дози.

Якщо рівень креатиніну в сироватці залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень, то необхідно зменшити дозу. Якщо рівень креатиніну в сироватці крові зростає більш ніж на 50 %, то необхідно зменшити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то слід припинити лікування циклоспорином.

Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольоване підвищення артеріального тиску.

При тривалому імуносупресивному лікуванні існує ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину і метотрексату.

При лікуванні ревматоїдного артриту необхідно проводити контрольні визначення таких показників:

– гематологічний профіль (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів): до початку лікування та кожні 4 тижні;

– печінкові показники: до початку лікування та кожні 4 тижні;

– аналіз сечі: до початку лікування та кожні 4 тижні;

– артеріальний тиск: до початку лікування і кожні 2 тижні впродовж 3 місяців; у далі – кожні 4 тижні;

– рівень калію, ліпідів у крові: до початку лікування та кожні 4 тижні.

Якщо через 3 місяці лікування відчутного ефекту не спостерігається, терапію циклоспорином слід припинити.

Додаткові застережні заходи при псоріазі.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі (якщо рівень креатиніну залишається стабільним) – щомісячно. Якщо креатинін сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більше ніж в одному визначенні, то необхідно зменшити дозу циклоспорину на 25-50 %. Якщо концентрація креатиніну сироватки зростає більш ніж на 50 %, то необхідно зменшити дозу на 50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися у межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну впродовж 1 місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.

Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого псоріазу, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.

Тривалість лікування становить, як правило, 12 тижнів. При виникненні неконтрольованої артеріальної гіпертензії необхідно припинити лікування циклоспорином.

У хворих на псоріаз, які отримують лікування циклоспорином, як і при іншому загальноприйнятому імуносупресивному лікуванні, повідомляли про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Слід провести огляд усіх форм уже наявних пухлин, у тому числі шкіри і шийки матки. При наявності уражень шкіри, не типових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан слід провести біопсію до початку лікування циклоспорином.

Лікування циклоспорином хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливе тільки після відповідного лікування цих уражень і при відсутності альтернативної ефективної терапії.

У деяких хворих на псоріаз, які отримували лікування циклоспорином, відзначалися лімфопроліферативні захворювання, які були оборотними після негайної відміни препарату. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні циклоспорином, не повинні одночасно отримувати ультрафіолетове випромінювання типу B або ПУВА-терапію. Також слід уникати прямої дії сонячних променів.

Додаткові застережні заходи при атопічному дерматиті.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то необхідно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з двотижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, визначення слід проводити щомісячно.

Якщо рівень креатиніну сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % від початкових значень більш ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу на 25-50 %. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатися у межах лабораторної норми. Якщо концентрація креатиніну не знижуються впродовж одного місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.

Припинення лікування необхідне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого перебігу захворювання, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія зазвичай пов'язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона проходить або самостійно, або на тлі загального поліпшення перебігу захворювання. Лімфаденопатію, що з'явилася на тлі лікування циклоспорином, слід регулярно контролювати. У разі лімфаденопатії, яка зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, потрібно провести біопсію для виключення наявності лімфоми.

Випадок простого герпесу активного перебігу слід вилікувати перед початком лікування циклоспорином; поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочате, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії циклоспорином, але їх слід контролювати шляхом застосування відповідних антибактеріальних препаратів.

Слід уникати прийому еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо через відсутність відсутності альтернативної терапії призначено еритроміцин, рекомендується ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, функцію нирок і наявність побічних ефектів циклоспорину.

Застосування препарату у педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях.

Через відсутність даних застосування циклоспорину пацієнтам віком до 16 років не може бути рекомендоване при показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Досвід застосування препарату вагітним жінкам дуже обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальні показники функцію нирок та артеріального тиску.

Проте серед вагітних жінок не проводили досліджень, контрольованих належним чином. Тому циклоспорин не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Циклоспорин Алкалоїд.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінкам, які приймають циклоспорин, слід припинити годування груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят, які знаходаться на грудному вигодовуванні. Необхідно прийняти рішення щодо відмови від годування груддю або прийому лікарського засобу, залежно від важливості застосування останнього для матері. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Циклоспорин Алкалоїд жінкам у період годування груддю.

Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.

Водіям і операторам складних механізмів потрібно враховувати вірогідність розвитку побічних ефектів з боку нервової і кістково-м'язової систем, які можуть знижувати увагу і швидкість реакції.

Препарат містить етанол, який може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат застосовувати внутрішньо. Капсули слід ковтати цілими.

Добову дозу циклоспорину завжди слід розділяти на 2 прийоми.

У пацієнтів із трансплантацією слід проводити контроль рівня концентрації циклоспорину у крові, щоб уникнути ризику розвитку побічних реакцій (якщо рівень у крові занадто високий) і відторгнення органа (якщо рівень у крові занадто низький).

З огляду на відмінності у біодоступності різних форм циклоспорину для перорального застосування, не можна переводити пацієнтів з однієї форми препарату на іншу без належного контролю рівня циклоспорину і креатиніну в сироватці крові та артеріального тиску.

Для контролю рівня циклоспорину у цільній крові переважно застосовують метод із використанням специфічних моноклональних антитіл.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози циклоспорину, в деяких випадках – застосування внутрішньовенних інфузій циклоспорину.

Трансплантація солідних органів.

Лікування циклоспорином потрібно розпочинати за 12 годин до операції в дозі від 10 до

15 мг/кг маси тіла, розділеній на 2 прийоми. Упродовж 1-2 тижнів після операції препарат призначати щодня у тій же дозі, після чого дозу поступово знижувати (під контролем концентрації циклоспорину в крові) до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).

Було встановлено, що у реципієнтів ниркового трансплантата дози, нижче 3-4 мг/кг/добу, у результаті застосування яких досягаються мінімальні рівні у крові нижче 50-100 нг/мл, пов'язані з підвищеним ризиком відторгнення.

У разі застосування циклоспорину в комбінації з іншими імунодепресантами, у т. ч. з глюкокортикостероїдами (ГКС) або у складі комбінованої трикомпонентної (циклоспорин

+ глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирикомпонентної (циклоспорин + глюкокортикоїд

+ азатіоприн + препарати моно-або поліклональних антитіл) терапії, його слід призначати у зменшеній дозі (3-6 мг/кг/добу за 2 прийоми).

Рекомендація щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації нирки.

Якщо протягом тривалого періоду циклоспорин застосовувати одночасно з еверолімусом, необхідно спробувати зменшити експозицію циклоспорину. Зменшення експозиції циклоспорину потрібно розпочинати через 1 місяць після трансплантації.

Рекомендовані такі цільові рівні експозиції циклоспорину [концентрації циклоспорину у крові визначені через 2 години після прийому (С2)]: тижні 0-4: 1000-1400 нг/мл; тижні

5-8: 700-900 нг/мл, тижні 9-12: 550-650 нг/мл; тижні 13-52: З50-450 нг/мл.

Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальні рівні еверолімусу у рівноважному стані (С0) становлять ≥ 3 нг/мл. Якщо зниження концентрації циклоспорину призводить до появи ознак відторгнення трансплантата, необхідно переглянути доцільність продовження лікування еверолімусом.

Для того, щоб мінімізувати ризик зниження ефективності, важливо забезпечити, щоб ні концентрація еверолімусу, ні концентрація циклоспорину у крові після трансплантації не зменшилися нижче терапевтичного діапазону.

Відомості про дозування еверолімусу пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 50 нг/мл, або рівнем С2, нижчим за 350 нг/мл, протягом довготривалої терапії обмежені (тобто коли період лікування перевищує 12 місяців).

Рекомендація щодо дози для nерорального засmосування циклосnорину у комбінації з еверолімусом при mрансплантації серця.

З метою поліпшення функції нирок при трансплантації серця пацієнтам з порушенням ниркової функції протягом фази стабілізації (тобто через З місяці) дозу циклоспорину потрібно зменшити настільки, наскільки це можливо. Якщо погіршення функції нирок прогресує, або розрахований кліренс креатиніну падає до

Для пацієнтів з пересадженим серцем доза циклоспорину повинна базуватися на визначеному мінімальному рівні циклоспорину у крові. Відомості про дозування еверолімусу при проведенні комбінованої терапії при трансплантації серця пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 175 нг/мл протягом перших 3-х місяців, нижчим за 135 нг/мл протягом 6 місяців, та нижчим за 100 нг/мл після 6 місяців, обмежені. Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальній рівень еверолімусу в крові в рівноважному стані становлять ≥ 3 нг/мл.

Трансплантація кісткового мозку.

Початкову дозу слід приймати за день до трансплантації, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг/добу за 2 прийоми, починаючи з дня, що передує пересадці. Потім продовжувати підтримуючу терапію у добовій дозі 12,5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводити не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижувати до нуля протягом 1 року після трансплантації.

При наявності захворювань ШКТ, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози циклоспорину або застосування внутрішньовенних форм циклоспорину.

Після припинення введення циклоспорину у деяких хворих може розвинутися реакція «трансплантат проти хазяїна», яка зазвичай регресує після відновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати циклоспорин у низьких дозах.

Ендогенний увеїт.

Для сприяння ремісії препарат призначати у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально за 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, коли захворювання важко піддається лікуванню, дозу можна збільшити до 7 мг/кг/добу.

Якщо циклоспорин не забезпечує достатньої ефективності, то для досягнення особливо швидкої ремісії можна додавати системний кортикостероїд (преднізолон у добовій дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентна речовина).

Циклоспорин слід відмінити, якщо через 3 місяці лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

При проведенні підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка у період ремісії захворювання не повинна перевищувати

5 мг/кг на добу. Добову дозу можна зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну сироватки крові перевищує початкове значення більше ніж на 30 % при більш ніж одному його визначенні, навіть якщо це значення, як і раніше, знаходиться у межах норми. Якщо протягом 1 місяця зменшення дози не дає ніякого ефекту, застосування препарату слід відмінити.

Контроль функції нирок.

Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок, тому перед початком лікування необхідно встановити надійні початкові рівні креатиніну сироватки, які визначаються на підставі принаймні двох визначень. Обидва визначення повинні свідчити про нормальну функцію нирок. Для цього за допомогою відповідної формули можна розрахувати кліренс креатиніну, виходячи з рівнів креатиніну сироватки (наприклад, Dettli). Визначення рівня креатиніну сироватки потрібно проводити з інтервалом 1 тиждень протягом першого місяця лікування, потім з інтервалом 1 місяць або частіше, якщо дозу препарату збільшують. У випадках, коли рівень креатиніну перевищує початкове значення на 20-30 %, за допомогою повторних визначень потрібно виключити можливість тимчасового зростання, не пов'язаного з функцією нирок.

Контроль артеріального тиску.

Якщо підвищений артеріальний тиск, який розвинувся під час лікування препаратом, не можна нормалізувати за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії, необхідно зменшити дозу циклоспорину або, у разі необхідності, застосування препарату потрібно відмінити.

Дерматологічні показання.

Особливі вказівки.

Перед початком лікування пацієнта потрібно повною мірою проінформувати про переваги та можливі ризики лікування препаратом Циклоспорин Алкалоїд та про часту проблему виникнення рецидиву після відміни препарату.

Пацієнтам з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, або злоякісним новоутворенням будь-якого типу, крім шкірних, не слід застосовувати Циклоспорин Алкалоїд. З обережністю препарат призначати пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

Нефротичний синдром.

При нефротичному синдромі для індукції ремісії рекомендована добова доза для дорослих становіть 5 мг/кг, для дітей – 6 мг/кг (розподілена на 2 прийоми) за умови нормальної функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу (рівні креатиніну сироватки крові > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням для застосування препарату).

При підборі нової дози рекомендується відповідний контроль рівня циклоспорину, щоб уникнути передозування у дітей.

Дози потрібно підібрати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (концентрація креатиніну сироватки), але дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/добу для дорослих і 6 мг/кг/добу для дітей.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози.

Дозу необхідно зменшити на 25-50 %, якщо рівень креатиніну сироватки перевищує значення початкового рівня більш ніж на 30 %.

Якщо після 3 місяців лікування не вдалося досягти задовільного ефекту, прийом циклоспорину слід відмінити.

При центральному сегментальному гломерулосклерозі комбінація циклоспорину і кортикостероїдів може виявитися корисною.

Комбіноване застосування препарату Циклоспорин Алкалоїд з пероральними кортикостероїдами у низьких дозах рекомендоване пацієнтам, які не показали належної відповіді на лікування тільки препаратом Циклоспорин Алкалоїд, особливо у разі наявності стероїдорезистентного нефротичного синдрому.

Початкова доза для пацієнтів, у яких ниркова функція була порушена ще до початку застосування препарату (рівень креатиніну у сироватці > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей), не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, також необхідний ретельний нагляд за такими пацієнтами.

У деяких пацієнтів може бути важко виявити порушення ниркової функції, спричинене застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, тому що сам по собі нефротичний синдром спричиняє зміни у функції нирок. Саме тому у рідкісних випадках структурні зміни в нирках, спричинені застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, спостерігаються у разі відсутності будь-якого зростання рівня креатиніну сироватки крові. Тому пацієнтам зі стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які приймають Циклоспорин Алкалоїд більше 1 року, необхідно призначити біопсію нирок.

Ревматоїдний артрит.

Пацієнтам з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, злоякісними або будь-якого типу новоутвореннями не слід застосовувати циклоспорин. З обережністю препарат призначати пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

При ревматоїдному артриті впродовж перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становіть 3 мг/кг/добу за 2 прийоми. Дозу можна зменшити залежно від переносимості. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом. Якщо дозу збільшувати занадто швидко, існує ризик передозування.

Пацієнтам з масою тіла менше 80 кг капсули 100 мг не підходять для точного титрування дози.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підібрати індивідуально до досягнення найменшої ефективної дози.

Прийом циклоспорину потрібно відмінити, якщо після 3 місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

Циклоспорин можна призначати у поєднанні з низькими дозами ГКС та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Добову дозу препарату слід зменшити, якщо рівень креатиніну сироватки крові перевищує середнє початкове значення більше ніж на 30 %, навіть якщо це значення знаходиться у межах норми. Якщо початкове значення перевищено більш ніж на 50 %, дозу потрібно зменшити наполовину. Якщо зменшення дози не є ефективним протягом 1 місяця, застосування препарату слід відмінити.

Частий контроль рівня креатиніну у сироватці може бути необхідним у разі призначення НПЗП, або у випадках, коли призначається підвищена доза такого засобу.

Як і при довготривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів, слід мати на увазі, що при прийомі препарату збільшується ризик виникнення лімфопроліферативних розладів.

Циклоспорин можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах для хворих із незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза циклоспорину становить 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми), при цьому дозу можна підвищувати до рівня, який лімітується переносимістю.

Псоріаз.

При псоріазі режим дозування слід підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становіть 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми). При відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добову дозу можна поступово збільшити, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг.

Лікування слід припинити, якщо не був досягнутий задовільний результат з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг/добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.

Застосування початкової дози 5 мг/кг/добу може бути виправдано для хворих, стан яких вимагає швидкого поліпшення. Якщо задовільного результату досягнуто, то циклоспорин можна відмінити, а подальший рецидив лікувати повторним призначенням циклоспорину у попередній ефективній дозі. Деяким хворим може знадобитися тривала підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не слід перевищувати 5 мг/кг/добу за 2 прийоми.

Атопічний дерматит.

При атопічному дерматиті режим дозування слід підбирати індивідуально. Рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, перорально за 2 прийоми. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг/добу не дозволяє досягти задовільного результату впродовж 2 тижнів, то добову дозу можна збільшити до максимальної – 5 мг/кг/добу. У дуже тяжких випадках захворювання можна контролювати з початковою дозою 5 мг/кг/добу. При досягненні задовільного результату дозу потрібно поступово зменшити і по можливості циклоспорин слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву може бути проведений повторний курс лікування циклоспорину.

Лікування слід відмінити пацієнтам, які протягом 1 місяця не відповіли належним чином на лікування препаратом у дозі 5 мг/кг/добу.

Досвід, який накопичено щодо застосування циклоспорину протягом довготривалого лікування атопічного дерматиту, є недостатнім, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не повинна перевищувати 8 тижнів.

Інфекції шкіри.

Перед початком лікування циклоспорином необхідно пролікувати активні інфекції, спричинені вірусом простого герпесу. Проте інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, якщо вони виникають під час лікування, не обов’язково є причиною для відміни препарату, якщо інфекція не є тяжкою.

Наявність шкірних інфекцій, спричинених Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням при лікуванні циклоспорином, але їх потрібно лікувати із застосуванням відповідних антибіотиків. Потрібно уникати призначення еритроміцину перорально, тому що це може призвести до зростання концентрації циклоспорину у крові. Якщо немає альтернативи, необхідно постійно контролювати рівні циклоспорину у крові, функцію нирок та слідкувати за появою ознак небажаних ефектів.

Пухлини шкіри.

Повідомляли про розвиток злоякісних новоутворень (особливо шкіри) у пацієнтів, хворих на псоріаз, які лікувалися циклоспорином, так само, як і у тих, хто застосовував звичайну імуносупресивну терапію. Тому перед початком лікування циклоспорином потрібно зробити біопсію уражень шкіри, які не є типовими для псоріазу і які можуть бути злоякісними або передраковими. Пацієнти, у яких виявлені злоякісні або передракові зміни шкіри, можуть застосовувати циклоспорин тільки після відповідного курсу лікування, і у тому разі, якщо неможливо застосувати інший потенційно ефективний вид лікування.

Для досягнення оптимальних терапевтичних концентрацій слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові у різних пацієнтів радіоімунологічним методом, який базується на використанні моноклональних антитіл.

Добову дозу циклоспорину слід розділити на дві окремі дози, які потрібно приймати в один і той же час з однаковим інтервалом (вранці та ввечері).

Циклоспорин приймати внутрішньо, незалежно від вживання їжі.

Капсули слід проковтувати цілком, запиваючи рідиною.

Перехід з прийому інших пероральних препаратів на прийом циклоспорину.

При переході з прийому інших пероральних препаратів, що містять циклоспорин, на прийом препарату Циклоспорин Алкалоїд необхідно контролювати концентрацію циклоспорину у крові пацієнтів, концентрацію креатиніну сироватки та артеріальний тиск до переходу. Лікування циклоспорином слід розпочинати з тієї ж добової дози, яка була при попередньому лікуванні циклоспорином.

Концентрацію циклоспорину у крові, концентрацію креатиніну у сироватці та артеріальний тиск слід контролювати після 4-7 днів застосування препарату. При необхідності дозу циклоспорину слід відповідно коригувати. Слід проводити додатковий контроль протягом перших 2 місяців після переходу (наприклад через 2, 4 та 8 тижнів) і дозу необхідно відповідно коригувати.

Режим дозування при порушенні функції нирок.

Слід дотримуватися особливої обережності при швидкому підвищенні рівня креатиніну у сироватці крові (навіть у межах норми) після початку лікування циклоспорином. З огляду на зростання величини сироваткового креатиніну або зниження кліренсу креатиніну, особливо після трансплантації нирок, а також можливість розвитку реакцій відторгнення дозу підбирати з урахуванням чинників ризику і користі при повному контролі картини захворювання та обов'язковому визначенні рівня циклоспорину у крові.

Пацієнтам з нефротоксичним синдромом і помірно порушеною функцією нирок (початкові значення креатиніну сироватки у дорослих

Режим дозування при порушенні функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки можлива істотна зміна фармакокінетики циклоспорину. У цьому випадку слід постійно контролювати рівень концентрації циклоспорину у крові і при необхідності проводити коригування доз.

При псоріазі, якщо рівні печінкових ферментів і білірубіну в 2 рази перевищують початкові значення, слід відмінити прийом циклоспорину.

При нефротичному синдромі пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки слід зменшити початкову дозу циклоспорину на 25-50 %.

Застосування при лікуванні дітей.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати циклоспорин дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.

Пацієнтів літнього віку.

При проведенні досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів віком від 65 років, становила 17,5 %. Після 3-4 місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну сироватки, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Клінічні дослідження циклоспорину серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатньої кількості учасників віком від 65 років, для того щоб зробити будь-які висновки щодо відмінностей їх відповіді від відповіді учасників молодшого віку. Загалом вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії.

Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози нижньої межі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування циклоспорину відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Симптоми. Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися блювання, сонливість, головний біль, тахікардія. В окремих випадках спостерігалися оборотні порушення функції нирок.

Проте при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорину у недоношених дітей у неонатальний період повідомляли про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Можливий розвиток нефротоксичності, яка, імовірно, оборотна при відміні препарату.

Лікування. Симптоматична і підтримуюча терапія.

Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.

Препарат можна вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка. Проте активоване вугілля усуває невелику кількість циклоспорину з ентерогепатичної циркуляції. Упродовж перших годин після прийому внутрішньо препарат можна видалити з організму, викликавши блювання.

Багато побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні і оборотні при зменшенні дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може варіювати. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу і більшу тривалість лікування побічні ефекти виникають частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями.

Резюме профілю безпеки.

До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які були до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов'язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов'язаної з JC-І вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Частота виникнення побічних ефектів: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 до ³1/1000 до ³1/10000 до

Були зареєстровані такі побічні реакції:

дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція;

часто: сепсис, герпесна та грибкова інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень збільшується зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Були зареєстровані такі побічні реакції:

дуже часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання. Часто: себорейний кератоз, меланома.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи.

Часто: лейкопенія.

Нечасто: анемія, тромбоцитопенія.

Рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

Невідомо*: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: у деяких пацієнтів були зареєстровані лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення, частота і тривалість яких подібна до таких у пацієнтів, які проходили традиційне імуносупресивне лікування.

Рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку обміну речовин і харчування.

Дуже часто: втрата апетиту, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія.

Часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: парестезії, судоми.

Нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, загальмованість, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка.

Рідко: моторна поліневропатія.

Дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, вторинний відносно доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

Невідомо*: мігрень.

З боку серцево-судинної системи.

Дуже часто: підвищення артеріального тиску.

З боку травної системи.

Часто: анорексія, нудота, блювання, дискомфорт та біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Часто: порушення функції печінки.

Рідко: панкреатит.

Невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит, печінкову недостатність, інколи – з летальним наслідком.

З боку шкіри і придатків.

Дуже часто: гірсутизм;

Часто: гіпертрихоз, акне.

Нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини.

Часто: м'язові спазми, міалгії.

Рідко: м'язова слабкість, міопатія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Дуже часто: порушення функції нирок.

Порушення організму в цілому.

Часто: підвищена втомлюваність, пірексія.

Нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження референтного препарату, для яких частота невідома через відсутність точного показника чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження.

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності, у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомляли про летальні наслідки.

Гостра та хронічна нефротоксичність.

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та при післяреєстаційному застосуванні референтного препарату. Повідомляли про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомляли про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти.

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки, подібний до такого для дорослих.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Первинна: по 5 капсул у блістері з фольги алюмінієвої.

Вторинна: по 10 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є /

ALKALOID AD Skopje

Адреса

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Північна Македонія /

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Norts Macedonia.