Вальпроком Хроно таблетки вкриті плівковою оболонкою пролонгованої дії по 500 мг 6 блістерів по 10 шт

• діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;
• 1 таблетка препарату Вальпроком 500 Хроно містить вальпроату натрію 333 мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);
• допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними.

Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності».

Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою.

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі.

Недостатність ферментів циклу сечовини.

Вальпроком 500 Хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Лікарський засіб приймати всередину бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин лікарського засобу інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті — вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Вальпроком 500 Хроно є лікарською формою препарату з пролонгованою дією, яка утворює нижчі максимальні концентрації в плазмі крові та забезпечує більш стабільні концентрації в плазмі крові протягом доби.

З огляду на вміст діючої речовини цей лікарський засіб призначений для застосування лише дорослим та дітям з масою тіла більше 17 кг.

Ця лікарська форма не придатна для застосування дітям віком до 6 років (ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

Дозування.

Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози.

Середня доза лікарського засобу становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо на фоні застосування цієї дози судоми не вдається контролювати, дозу можна збільшити, здійснюючи ретельний нагляд за пацієнтами.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вальпроат протипоказаний під час вагітності, за винятком випадків, коли альтернативне лікування епілепсії відсутнє;

• жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності».

Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові.

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Вальпроком 500 Хроно, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Діти

Лікарський засіб призначають дітям з масою тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Через можливі небажані ефекти препарат Вальпроком 500 Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Пацієнтів, особливо тих, хто керує автомобілем чи працює з іншими механізмами, слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію іншими лікарськими засобами, які можуть посилювати сонливість.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати та не заморожувати!

діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;

1 таблетка препарату Вальпроком 500 Хроно містить вальпроату натрію 333 мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакодинаміка

Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на центральну нервову систему. Він демонструє протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено 2 механізми протисудомної дії вальпроату.

Перший – прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.

Другий – непрямий – можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.

Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

В ході фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами). Аналогічно і у людей протиепілептичний ефект вальпроату також може спостерігатися при різних типах епілепсії.

Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

У деяких дослідженнях in vitro спостерігалася стимулююча дія вальпроату на реплікацію ВІЛ-1. Однак цей ефект не дуже виражений і не є відтворюваним у всіх експериментах. Клінічні наслідки цього спостереження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів невідомі.

При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження. Вальпроат зменшує тривалість проміжних фаз сну з одночасним збільшенням фази повільного сну.

Фармакокінетика

Різні фармакокінетичні дослідження, проведені із застосуванням вальпроату, показали такі результати.

Після перорального прийому препарату його біодоступність у плазмі крові наближається до 100 %. Препарат Вальпроком 500 Хроно наявний в плазмі крові у вигляді вальпроєвої кислоти.

Абсорбція препарату Вальпроком 500 Хроно з пролонгованим вивільненням у шлунково-кишковому тракті настає одразу і продовжується, маючи рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.

Розподіл.

Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти переважно обмежений кров’ю та позаклітинною рідиною, що швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.

Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей:

- у тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;

- у декількох публікаціях оцінювалася концентрація вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у людей: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері.

Період напіввиведення становить 15–17 годин.

Зв’язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40–100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6–15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.

Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).

Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно зменшується через її зв’язування з альбуміном (близько 10 %).

Вальпроат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1–10 % від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували лікарський засіб Вальпроком 500 Хроно у період лактації.

Максимальна концентрація у плазмі крові за умови застосування натще досягається в середньому через 5–7 годин після застосування препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2–4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі.

Після початку тривалої терапії вальпроатом рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3–4 дні, у деяких випадках – через триваліший період.

Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40–50 мг/л. Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться в діапазоні 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). У разі необхідності досягнення більш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та ймовірність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.

Метаболізм.

Метаболізм препарату Вальпроком 500 Хроно переважно відбувається у печінці. Основними метаболічними шляхами є кон’югація з глюкуроновою кислотою та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, вальпроат натрію не прискорює свою власну деградацію або деградацію інших речовин, таких як естрогени-прогестагени. Ця властивість вказує на те, що він не індукує ферменти, що входять до метаболічної системи цитохрому Р 450.

Існує більше 10 відомих метаболітів, окремі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (приблизно 40 %), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепатична циркуляція.

Виведення.

При постійному застосуванні вальпроєвої кислоти її середній період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може бути в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти на два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками після метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою та бета-окислення: 70 % − у формі глюкуроніду та ± 7 % − у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30–70 годин залежно від ступеня недоношеності (тоді як у доношених дітей упродовж першого місяця життя він становить 20–30 годин), але пізніше поступово досягає показників, характерних для дітей та дорослих, тобто 8–22 години із середнім показником 12 годин.

Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засоби та пероральні антикоагулянти.

Екскретується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.

Кінетика в окремих групах пацієнтів.

Ниркова недостатність. Зменшується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити дозу лікарського засобу.

Пацієнти літнього віку. Спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку із цим дозу необхідно визначати на основі клінічної відповіді (тобто контролю судом).

У порівнянні з гастрорезистентною формою вальпроату ця лікарська форма пролонгованої дії в еквівалентних дозах демонструє такі характеристики:

• швидкий початок абсорбції;

• більш тривала абсорбція;

• ідентична біодоступність;

• нижчі загальна максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) і концентрація вільної фракції у плазмі крові (Cmax приблизно на 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4–14 годин після прийому препарату); цей ефект «згладжування піка» забезпечує більш стабільні і більш рівномірно розподілені у 24-годинному проміжку часу концентрації вальпроєвої кислоти: при прийомі препарату двічі на добу в одній і тій самій дозі вираженість коливань плазмових концентрацій знижується удвічі;

• більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацією у плазмі крові і концентрацією вільної фракції у плазмі крові.

Доклінічні дані з безпеки.

Відомо, що у дослідженнях токсичності при повторному введенні вальпроату повідомлялося про дегенерацію/атрофію яєчок або аномалії сперматогенезу та про зниження маси яєчок у дорослих щурів і собак після перорального прийому в дозах 1250 мг/кг/добу та 150 мг/кг/добу відповідно.

У молодих щурів зменшення маси яєчок спостерігалося лише при дозах, що перевищували максимальну переносиму дозу (від 240 мг/кг/добу внутрішньочеревно або внутрішньовенно), без пов’язаних гістопатологічних змін. При застосуванні переносимих доз (до 90 мг/кг/добу) впливу на чоловічі репродуктивні органи не відмічено. З огляду на ці дані вплив на яєчка молодих тварини не вважався більш вираженим, ніж у дорослих. Результат чутливості яєчок до впливу вальпроатів для педіатричної популяції невідомий.

У дослідженні фертильності на щурах вальпроат у дозах до 350 мг/кг/добу не впливав на репродуктивну функцію самців. Однак чоловіче безпліддя було визначено як побічна реакція у людей (див. розділи «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Побічні реакції»).

Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроату in utero призводить до фізичних та функціональних порушень слухової системи щурів та мишей.

Основним показанням до застосування препарату Вальпроком 500 Хроно, бажано як монотерапії, є первинна генералізована епілепсія: малі епілептичні напади/абсансна епілепсія, масивні білатеральні міоклонічні судоми, великі напади епілепсії з міоклонією або без неї, фотосенситивні форми епілепсії.

Також як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами є ефективним при наступних захворюваннях:

- вторинна генералізована епілепсія, особливо синдром Веста (судоми у дітей раннього віку) та синдром Леннокса-Гасто;

- парціальна епілепсія з простою або комплексною симптоматикою (психосенсорні форми, психомоторні форми);

- епілепсія із вторинною генералізацією;

- змішані форми епілепсії (генералізовані та парціальні).

Лікування епізодів манії, асоційованих з біполярними афективними розладами. Профілактика рецидивів дистимічних епізодів у дорослих пацієнтів з біполярними розладами, у яких при лікуванні епізодів манії є терапевтична відповідь на терапію вальпроатом.

Вагітність, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищена чутливість до вальпроату, вальпроату семінатрію, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вальпроат протипоказаний пацієнтам з мітохондріальними розладами, спричиненими мутаціями в гені, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма, наприклад із синдромом Альперса — Гуттенлохера, дітям віком до двох років, у яких підозрюється наявність розладу, пов’язаного з полімеразою гамма, а також пацієнтам з порушенням орнітинового циклу в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатність ферментів циклу сечовини (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказані комбінації.

Звіробій. Ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення ефективності протиепілептичного засобу.

Нерекомендовані комбінації.

Ламотриджин. Підвищений ризик серйозних шкірних реакцій (токсичний епідермальний некроліз). Крім того, можливе збільшення плазмових концентрацій ламотриджину (зниження його печінкового метаболізму вальпроатом натрію).

Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих препаратів, потрібно здійснювати ретельний клінічний контроль за станом пацієнта.

Пенеми. Ризик розвитку судом через швидке зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти, які можуть досягти рівнів, нижчих порога виявлення.

Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні.

Ацетазоламід. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Азтреонам. Ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

Карбамазепін. Можливе збільшення плазмових концентрацій активного метаболіту карбамазепіну з ознаками передозування. Крім того, зниження плазмових концентрацій вальпроєвої кислоти через посилення її печінкового метаболізму карбамазепіном. Показаний клінічний нагляд, визначення концентрацій препарату в плазмі крові та коригування дози обох антиконвульсантів.

Фелбамат. Можливе збільшення концентрацій вальпроєвої кислоти в сироватці крові з ризиком передозування. На фоні терапії фелбаматом та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози вальпроату.

Естрогеновмісні препарати, в тому числі гормональні контрацептиви, що містять естрогени. Естрогени є індукторами ізоформ УДФ-глюкуронілтрансферази (УГТ), які беруть участь у глюкуронуванні вальпроату та можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, у свою чергу призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути можливість моніторування рівнів вальпроату в сироватці крові. Навпаки, вальпроат не спричиняє індукції ферментів; як наслідок, вальпроат не знижує ефективності естроген-прогестагенових гормональних контрацептивів у жінок.

Німодипін (перорально та, як екстраполяція, парентерально). Ризик збільшення концентрацій німодипіну у плазмі крові на 50%. З огляду на це необхідно знизити дозу німодипіну пацієнтам з артеріальною гіпертензією.

Фенобарбітал і, як екстраполяція, примідон. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Фенітоїн і, як екстраполяція, фосфенітоїн. Можливе посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Пропофол. Можливе збільшення рівня пропофолу в крові. При одночасному застосуванні з вальпроатом слід розглянути доцільність зниження дози пропофолу.

Рифампіцин. Ризик розвитку судом через посилення печінкового метаболізму вальпроату. На фоні терапії рифампіцином та після його відміни показаний клінічний нагляд, контроль лабораторних показників і, можливо, коригування дози антиконвульсанту.

Руфінамід. Можливе збільшення концентрацій руфінаміду, особливо у дітей з масою тіла менше 30 кг. Для дітей, маса тіла яких менше 30 кг, після титрування загальна доза не повинна перевищувати 600 мг/добу.

Топірамат. Можливе збільшення гіперамоніємії та збільшення ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Зидовудин. Ризик збільшення побічних реакцій зидовудину, особливо гематологічних, через зниження його метаболізму вальпроєвою кислотою. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників. Протягом перших двох місяців комбінованого лікування необхідно виконувати загальний аналіз крові щодо наявності анемії.

Зонізамід. Посилення гіперамоніємії з підвищенням ризику розвитку енцефалопатії. Показаний регулярний контроль клінічних та лабораторних показників.

Інші види взаємодії.

Пероральні контрацептиви. Оскільки вальпроат не спричиняє індукції ферментів, він не зменшує ефективність естроген-прогестагенної гормональної контрацепції у жінок.

Літій. Препарат Вальпроком 500 Хроно не впливає на рівень літію в сироватці крові.

Програма запобігання вагітності.

Через високий тератогенний потенціал та високий ризик вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи немовлят, які піддавались внутрішньоутробному впливу вальпроату, препарат Вальпроком 500 Хроно не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. Якщо лікування іншими препаратами неможливе, вальпроат призначається відповідно до вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікарський засіб Вальпроком 500 Хроно протипоказаний:

• Під час вагітності, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови Програми запобігання вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Умови Програми запобігання вагітності.

Лікар, який призначає препарат, має:

• у кожному разі оцінювати індивідуальні обставини, залучати пацієнтку до обговорення, гарантувати її залучення, обговорювати варіанти лікування та забезпечити розуміння ризиків та заходів, необхідних для мінімізації ризиків;

• оцінювати можливість настання вагітності у всіх пацієнток;

• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла і знає про ризики вроджених вад розвитку та порушень розвитку нервової системи, зокрема значимість цих ризиків для дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу вальпроату;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність проведення аналізу на вагітність перед початком лікування та протягом лікування, у разі необхідності;

• порадити пацієнтці застосовувати методи контрацепції та перевірити здатність пацієнтки дотримуватися рекомендацій щодо безперервного застосування ефективних методів контрацепції (додаткова інформація наведена у підрозділі «Контрацепція» нижче) протягом усього курсу лікування вальпроатом;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність регулярного (принаймні щорічного) перегляду лікування фахівцем, який має досвід лікування епілепсії;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність звернення до лікаря, якщо вона планує вагітність, для своєчасного обговорення цього питання і переходу на альтернативні методи лікування перед заплідненням та до початку припинення використання методів контрацепції;

• впевнитись, що пацієнтка розуміє необхідність термінового звернення до свого лікаря у разі настання вагітності;

• видати інформаційний буклет для пацієнтки;

• впевнитись, що пацієнтка зрозуміла небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані з використанням вальпроату (Форму щорічного інформування про ризики).

Ці умови також стосуються жінок, які наразі не є сексуально активними, за винятком тих випадків, коли, на думку лікаря, існують переконливі підстави стверджувати про відсутність ризику під час вагітності.

Діти жіночої статі.

• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі розуміють необхідність звернутися до спеціаліста одразу ж після того, коли у дитини жіночої статі, яка приймає вальпроат, з’являться менструації.

• Лікар, який призначає препарат, має впевнитися у тому, що батьки/опікуни дітей жіночої статі отримали вичерпну інформацію про ризики вроджених вад розвитку і порушень розвитку нервової системи, в тому числі ступінь цих ризиків для дітей, які зазнавали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку.

• У пацієнток, у яких вже почалися менструації, лікар, який призначає препарат, має щорічно виконувати переоцінку необхідності лікування вальпроатом та розглядати можливість призначення альтернативних засобів лікування. Якщо вальпроат є єдиним прийнятним засобом лікування, слід обговорити необхідність використання ефективних методів контрацепції та усі інші умови Програми запобігання вагітності. Спеціаліст має вжити усіх можливих заходів, щоб перевести дітей жіночої статі на альтернативні засоби лікування до досягнення ними періоду статевого дозрівання або дорослого віку.

Аналіз на вагітність. Перед початком терапії вальпроатом необхідно виключити вагітність. Лікування вальпроатом не можна починати жінкам репродуктивного віку, у яких не було отримано негативний результат аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл, схвалений медичним працівником, щоб виключити непередбачене застосування препарату під час вагітності. Цей аналіз на вагітність необхідно повторювати через регулярні проміжки часу протягом лікування.

Контрацепція. Жінки репродуктивного віку, яким призначається вальпроат, повинні використовувати ефективні методи контрацепції безперервно протягом усього періоду лікування вальпроатом. Цим пацієнткам необхідно надати вичерпну інформацію з питань запобігання вагітності та направити їх для консультації з питань контрацепції, якщо вони не використовують ефективні методи контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (бажано незалежну від користувача форму, таку як внутрішньоматковий пристрій або імплант) або два взаємодоповнюючі методи контрацепції, один з яких має бути бар’єрним методом. При виборі методу контрацепції у кожному випадку необхідно оцінити індивідуальні обставини із залученням пацієнтки до обговорення, щоб забезпечити її активну участь та дотримання вибраних запобіжних заходів. Навіть якщо у пацієнтки відмічається аменорея, вона має виконувати усі рекомендації з ефективної контрацепції.

Естрогеновмісні препарати. Одночасне застосування лікарського засобу Вальпроком 500 Хроно з препаратами, що містять естрогени, в тому числі з естрогеновмісними гормональними контрацептивами, може знизити ефективність вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарі, які призначають Вальпроком 500 Хроно, мають здійснювати контроль клінічної відповіді (контроль судом) на початку застосування естрогеновмісних засобів та при їх відміні. Однак вальпроат не знижує ефективності гормональних контрацептивів.

Щорічний перегляд лікування спеціалістом. Спеціаліст повинен принаймні щорічно переоцінювати, чи є вальпроат найбільш прийнятним засобом лікування для цієї пацієнтки. Спеціаліст має обговорювати Форму щорічного інформування про ризики на початку лікування та під час кожного щорічного перегляду лікування та впевнюватися у тому, що пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію. Форма щорічного інформування про ризики має бути належним чином заповнена і підписана лікарем, який призначає препарат, і пацієнткою (або її законним представником).

Планування вагітності. Якщо жінка планує завагітніти, спеціаліст, досвідчений у веденні епілепсії, повинен виконати переоцінку лікування вальпроатом та розглянути можливість застосування альтернативних засобів лікування. Необхідно вжити усіх можливих заходів, щоб перевести пацієнтку на прийнятні альтернативні засоби лікування до зачаття дитини та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризиків, пов’язаних з вальпроатом для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Вагітність. Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для переоцінки лікування вальпроатом та розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування. Вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо лікування препаратом під час вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Провізор має впевнитися, що:

• при кожному відпуску вальпроату пацієнтці надається картка пацієнта і пацієнтка розуміє наведену у ній інформацію;

• пацієнткам рекомендується не припиняти прийом вальпроату і негайно звернутися до спеціаліста у випадку запланованої або підозрюваної вагітності.

Навчальні матеріали. Для допомоги медичним працівникам і пацієнтам з питань уникнення застосування вальпроату під час вагітності власник реєстраційного посвідчення надає навчальні матеріали для звернення додаткової уваги на застереження щодо тератогенності (здатності викликати вроджені вади розвитку) і фетотоксичності (здатності викликати порушення розвитку нервової системи) вальпроату та надання інструкцій стосовно застосування вальпроату жінкам репродуктивного віку та детальної інформації про вимоги Програми запобігання вагітності. Інформаційний буклет для пацієнта та картка пацієнта мають бути видані усім жінкам репродуктивного віку, які застосовують вальпроат.

Необхідно використовувати та належним чином заповнювати і підписувати Форму щорічного інформування про ризики на момент початку лікування та при кожному щорічному перегляді лікування вальпроатом спеціалістом і пацієнткою (або її законним представником).

Посилення судом. Як і при застосуванні будь-яких протиепілептичних засобів, прийом вальпроату, замість покращення стану, може призводити до оборотного посилення частоти і тяжкості судом (у тому числі епілептичного статусу) або до появи нового типу судом. Пацієнтам необхідно рекомендувати негайно звернутися до свого лікаря у разі посилення судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці судоми необхідно диференціювати з тими, що можуть спостерігатися через фармакокінетичну взаємодію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичність (ураження печінки або енцефалопатія, див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») або передозування.

Оскільки цей лікарський засіб метаболізується до вальпроєвої кислоти, його не можна комбінувати з іншими лікарськими засобами, що зазнають такої ж трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад із вальпроатом семінатрію, вальпромідом).

Ураження печінки.

Умови виникнення.

Відзначено виняткові випадки тяжкого ураження печінки, що іноді призводило до летального клінічного наслідку. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у випадку одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або вродженими метаболічними чи дегенеративними захворюваннями.

У дітей віком від 3 років ризик значно знижується і прогресивно зменшується з віком.

У більшості випадків таке ураження печінки виникало протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2–12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.

Ознаки, на які треба звернути увагу.

Клінічні симптоми мають велике значення для ранньої діагностики. Зокрема, слід врахувати дві умови, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. вище «Умови виникнення»):

· неспецифічні симптоми, що зазвичай з’являються раптово, наприклад астенія, анорексія, летаргія, сонливість, які іноді супроводжуються повторними випадками блювання та болю у животі;

· у пацієнтів з епілепсією – рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання рекомендацій з терапії.

Пацієнта (або його рідних, якщо пацієнт – дитина) слід поінформувати про необхідність негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.

Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім проводити регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів групи підвищеного ризику. Потрібно мати на увазі, що на фоні застосування лікарського засобу, як і при застосуванні більшості протиепілептичних препаратів, може виникати ізольоване і транзиторне підвищення рівнів трансаміназ без клінічних ознак, особливо на початку терапії. У такому разі рекомендується зробити більш розгорнуте лабораторне дослідження (зокрема, із визначенням протромбінового часу), переглянути у разі необхідності дозування препарату і повторювати аналізи з огляду на динаміку показників. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображують синтез білка, особливо протромбіновий час. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо при одночасному зниженні рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну і трансаміназ, лікування вальпроатом необхідно негайно припинити. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів – див. розділ «Особливості застосування»), необхідно негайно припинити терапію препаратом Вальпроком 500 Хроно. Як застережний захід та при одночасній терапії саліцилатами слід також припинити їх застосування, оскільки вони мають такий самий метаболічний шлях.

Панкреатит.

Рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які могли призвести до летального наслідку. Особливо високий ризик спостерігається в дітей раннього віку, але панкреатит може виникати незалежно від віку пацієнта або тривалості лікування. Панкреатит з несприятливим клінічним наслідком, як правило, спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів із тяжкими нападами судом, неврологічними порушеннями або у пацієнтів, які приймають комплексну протисудомну терапію. У разі розвитку печінкової недостатності з панкреатитом значно підвищується ризик летального наслідку.

У разі виникнення гострого болю в животі або таких шлунково-кишкових симптомів, як нудота, блювання та відсутність апетиту, потрібно розглянути діагноз панкреатиту і для пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів підшлункової залози необхідно відмінити препарат та вжити необхідних заходів альтернативної терапії.

Дітям віком до 3 років препарат Вальпроком 500 Хроно слід застосовувати лише як монотерапію. Пацієнтам цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після порівняння клінічних переваг та ризику ураження печінки або розвитку панкреатиту.

Рекомендується робити аналізи крові (загальний аналіз крові із визначенням вмісту тромбоцитів, оцінка часу кровотечі і показників зсідання крові) до призначення препарату, потім через 15 днів та при завершенні лікування, а також перед проведенням будь-яких хірургічних втручань і у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід уникати одночасного призначення дітям похідних саліцилатів у зв’язку з ризиком гепатотоксичності і ризиком кровотеч.

У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати підвищені концентрації вальпроєвої кислоти в крові і відповідним чином знижувати дозу препарату.

Цей лікарський засіб протипоказаний до застосування пацієнтам з недостатністю ферментів циклу сечовини. У таких пацієнтів було описано декілька випадків гіперамоніємії зі ступором або комою (див. розділ «Протипоказання»).

У дітей, в анамнезі яких є печінкові та шлунково-кишкові розлади нез’ясованого походження (відсутність апетиту, блювання, гострі епізоди цитолізу), епізоди летаргії або коми, затримка розумового розвитку або у сімейному анамнезі яких відмічаються випадки смерті новонародженого або немовляти, перед початком будь-якої терапії вальпроатом необхідно виконати аналізи з оцінкою метаболічних показників та особливо тести з оцінки вмісту аміаку в крові натще і після прийому їжі.

Хоча імунологічні розлади під час використання цього лікарського засобу відзначалися у виняткових випадках, для пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу.

На початку лікування слід проінформувати пацієнта про ризик збільшення маси тіла, і для зведення цього ефекту до мінімуму необхідно вжити відповідних заходів, які мають стосуватися переважно раціону харчування.

Суїцидальні думки та поведінка. Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту невідомий, і доступні на сьогодні дані не дають можливості виключити підвищення цього ризику на фоні застосування вальпроату.

У зв’язку із цим слід спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.

Пацієнти з відомим або підозрюваним мітохондріальним захворюванням. Вальпроат може провокувати або погіршувати клінічні ознаки існуючих мітохондріальних захворювань, викликаних мутаціями мітохондріальної ДНК, а також ядерного гену, що кодує мітохондріальний фермент полімеразу гамма (POLG).

Зокрема, у пацієнтів зі спадковими нейрометаболічними синдромами, викликаними мутаціями у гені POLG (наприклад із синдромом Альперса – Гуттенлохера), повідомлялося про випадки спричиненої вальпроатом гострої печінкової недостатності та випадки смерті через порушення функції печінки. Пов’язані з POLG порушення слід підозрювати у пацієнтів, у родинному анамнезі яких є випадки таких порушень або у яких є симптоми, що вказують на можливість існування такого порушення, в тому числі енцефалопатія нез’ясованого походження, рефрактерна епілепсія (вогнищева, міоклонічна), епілептичний статус на момент обстеження, відставання у розвитку, регресія психомоторних функцій, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкова атаксія, офтальмоплегія або ускладнена мігрень з потиличною аурою. Дослідження на наявність мутації POLG слід виконувати відповідно до поточної клінічної практики діагностичної оцінки таких порушень (див. розділ «Протипоказання»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Цей лікарський засіб не рекомендується призначати одночасно з ламотриджином і пенемами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Когнітивні або екстрапірамідні розлади. Когнітивні або екстрапірамідні розлади можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень. Через це цей тип клінічної картини може помилково інтерпретуватися як деменція або хвороба Паркінсона. Ці розлади є оборотними після відміни препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) типу ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.

Алкоголь. Під час лікування вальпроатом не слід вживати алкогольні напої.

Вплив на лабораторні та діагностичні тести. Оскільки вальпроат виводиться в основному нирками, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів із цукровим діабетом.

Вальпроат протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»):

- під час вагітності, за винятком випадків, коли альтернативне лікування епілепсії відсутнє;

- жінкам репродуктивного віку, якщо не виконані умови «Програми запобігання вагітності».

Вагітність.

Тератогенність і вплив на розвиток нервової системи. Застосування вальпроату як монотерапії або у складі політерапії, у тому числі з іншими протиепілептичними засобами, часто асоціюється з несприятливими клінічними наслідками вагітності. Доступні дані свідчать про те, що політерапія протиепілептичними лікарськими засобами, до яких входить вальпроат, асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку у порівнянні з монотерапією вальпроатом. Показано, що вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей.

Вроджені вади розвитку.

Метааналіз, в який було включено дослідження-реєстри та когортні дослідження, показав, що у 10,73 % дітей, народжених жінками з епілепсією, які отримували монотерапію вальпроатом під час вагітності, були вроджені вади розвитку (95 % довірчий інтервал (ДІ): 8,16–13,29). Такий ризик значних найбільш частих вад розвитку є вищим, ніж в загальній популяції, де ризик становить приблизно 2–3 %. Цей ризик є дозозалежним, проте встановити граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається.

Наявні дані свідчать про збільшену частоту рідкісних та частих вад розвитку.

Найчастіше зустрічаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок і органів сечостатевої системи (особливо гіпоспадія), дефекти кінцівок (у тому числі білатеральна аплазія променевої кістки) та множинні аномалії різних систем організму. Вплив вальпроату in utero також може призвести до порушень чи втрати слуху внаслідок вад розвитку вуха та/або носа (вторинний ефект) і/або прямого токсичного впливу на слухову функцію. Описуються випадки одно- та двобічної глухоти або порушень слуху. Не в усіх випадках повідомлялося про наслідки. У більшості повідомлень про наслідки такі порушення слуху були необоротними.

Результатом внутрішньоутробного впливу вальпроату на плід можуть бути вроджені вади розвитку очей (включаючи колобоми, мікрофтальм), про які повідомлялося в поєднанні з іншими вродженими вадами розвитку. Ці вади розвитку очей можуть вплинути на зір.

Порушення розвитку нервової системи.

Наявні дані свідчать про те, що внутрішньоутробний вплив вальпроату збільшує ризик виникнення порушень розвитку нервової системи у дітей. Цей ризик, ймовірно, є дозозалежним, проте встановити на підставі наявних даних граничне значення дози, нижче якого ризик відсутній, не вдається. Точний період вагітності, під час якого існує ризик даних ефектів, не визначений, і можливість ризику впродовж усього періоду вагітності не може бути виключена.

Дослідження за участю дітей дошкільного віку, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, показали, що приблизно в 30–40 % випадків відзначались затримки їх розвитку, такі як затримка розвитку мовлення та ходьби, зниження інтелектуальних функцій, недостатні мовні навики (розмовна мова та розуміння мови) та порушення пам’яті.

Коефіцієнт інтелекту (IQ), що визначався у дітей шкільного віку (віком 6 років), які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, був у середньому на 7–10 балів нижчим, ніж у дітей, які піддавались впливу інших протиепілептичних засобів.

Хоча роль інших факторів не може бути виключена, є доказові дані про те, що ризик зниження інтелектуальних функцій у дітей, які піддавались впливу вальпроату, може не залежати від материнського рівня IQ. Дані щодо довгострокових наслідків є обмеженими.

Наявні дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, існує підвищений ризик загальних розладів психологічного розвитку (розлади аутистичного спектра) (приблизно в 3 рази) та дитячого аутизму (приблизно в 5 разів) у порівнянні із загальною досліджуваною популяцією.

Обмежені дані свідчать, що у дітей, які при внутрішньоутробному розвитку піддавались впливу вальпроату, з більшою ймовірністю можуть розвинутися симптоми синдрому порушення уваги з гіперактивністю.

Жінки репродуктивного віку. Препарат Вальпроком 500 Хроно не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або погано переносяться пацієнтами. У разі неможливості застосування інших засобів лікування препарат Вальпроком 500 Хроно можна призначити лише за умови дотримання вимог Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), зокрема:

· пацієнтка не є вагітною (негативні результати аналізу на вагітність з використанням плазми крові з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл на початку лікування та періодично під час лікування);

· пацієнтка використовує принаймні один ефективний метод контрацепції;

· пацієнтка поінформована про ризики застосування вальпроату під час вагітності.

У жінок репродуктивного віку необхідно регулярно оцінювати співвідношення користь/ризик на фоні лікування (принаймні щорічно).

Естрогеновмісні препарати. Препарати, що містять естрогени, в тому числі естрогеновмісні гормональні контрацептиви, можуть збільшувати кліренс вальпроату, що, як вважається, призводить до зниження концентрацій вальпроату в сироватці крові та може знизити ефективність вальпроату (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо жінка планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування. По можливості потрібно вжити всіх заходів щодо заміни препарату жінкам, які планують завагітніти, відповідним альтернативним методом лікування перед заплідненням та до припинення застосування методів контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо таке переведення неможливе, жінка має отримати додаткові консультації стосовно ризику застосування вальпроату для ненародженої дитини, щоб забезпечити її належною інформацією для прийняття інформованого рішення стосовно планування сім’ї.

Прийом препаратів фолієвої кислоти до вагітності та на початку вагітності знижує ризик виникнення дефектів нервової трубки, які є частими при вагітностях. Проте наявні дані не підтверджують, що це запобігає пологовим дефектам чи вадам розвитку через вплив вальпроату.

Вагітні жінки. Застосування вальпроату для лікування епілепсії протипоказано під час вагітності, за винятком випадків, коли відсутнє відповідне альтернативне лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо жінка, яка приймає вальпроат, завагітніє, її необхідно негайно направити до спеціаліста для розгляду можливості застосування альтернативних засобів лікування.

Під час вагітності тоніко-клонічні напади та епілептичний статус із гіпоксією у жінки можуть супроводжуватися особливим ризиком смерті вагітної і ненародженої дитини.

Якщо на підставі ретельної оцінки ризиків та користі вирішено продовжувати лікування вальпроатом під час вагітності, рекомендується нижчезазначене.

Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу та розділити добову дозу вальпроату на кілька доз для прийому впродовж дня. Застосування лікарської форми з пролонгованою дією більш прийнятне у порівнянні з іншими лікарськими формами для уникнення високих пікових концентрацій в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Усіх вагітних пацієнток, які отримували вальпроат під час вагітності, та їхніх партнерів слід направити до спеціаліста з досвідом у тератології для проведення оцінки та консультування щодо випадку лікування препаратом під час вагітності.

Необхідно проводити спеціалізований пренатальний моніторинг з метою виявлення можливих дефектів розвитку нервової трубки плода чи інших вад розвитку.

Перед пологами. Перед пологами у жінки слід виконати аналізи з оцінкою показників згортання крові, включаючи, зокрема, визначення вмісту тромбоцитів, рівнів фібриногену та часу згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час, аЧТЧ).

Ризик в неонатальному періоді.

У новонароджених, матері яких у період вагітності приймали вальпроати, можливе виникнення геморагічного синдрому. Даний геморагічний синдром пов’язаний з тромбоцитопенією, гіпофібриногенемією та/або зниженням рівня інших факторів згортання крові. Також повідомлялось про афібриногенемію, що може призвести до летального наслідку. Проте потрібно відрізняти цей синдром від зниження рівня вітаміну К, спричиненого фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні результати оцінки показників гемостазу у матері не дають можливості виключити порушення гемостазу у її новонародженої дитини. У зв’язку із цим у новонароджених потрібно визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі крові, провести коагуляційні проби та визначити фактори згортання крові одразу після народження.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час третього триместру вагітності.

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу в новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час вагітності.

У новонароджених, чиї матері приймали вальпроат під час останнього триместру вагітності, може розвинутися синдром відміни (зокрема, у вигляді нервового збудження, роздратованості, підвищеної збудливості, підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезії, тонічних розладів, тремору, судом та розладів смоктання).

Контроль стану новонароджених/дітей старшого віку. У дітей, які зазнали впливу вальпроату під час свого внутрішньоутробного розвитку, слід здійснювати ретельний контроль показників нервово-психічного розвитку і за необхідності якомога раніше призначити відповідне лікування.

Період годування груддю.

Вальпроат екскретується в грудне молоко людини в концентрації, що становить від 1 до 10 % його рівня у плазмі крові матері. У новонароджених/немовлят, чиї матері отримували лікування цим препаратом, спостерігались розлади з боку крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Рішення щодо того, припинити годування груддю чи припинити/утриматись від прийому препарату Вальпроком 500 Хроно, слід приймати з огляду на користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування для жінки.

Фертильність.

Були повідомлення про випадки аменореї, полікістозу яєчників та підвищення рівнів тестостерону в жінок, які приймали вальпроат (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування вальпроату може також призвести до порушення фертильності у чоловіків (зокрема до зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Побічні реакції»). У випадках, про які було повідомлено, зазначається, що фертильна дисфункція є оборотною та зникає після припинення лікування препаратом.

Через можливі небажані ефекти препарат Вальпроком 500 Хроно може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Пацієнтів, особливо тих, хто керує автомобілем чи працює з іншими механізмами, слід попереджати про ризик виникнення сонливості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію іншими лікарськими засобами, які можуть посилювати сонливість.

Вальпроком 500 Хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби. Лікарський засіб приймати всередину бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи половиною склянки води, молока або іншого безалкогольного напою. Через процес подовженого вивільнення препарату та тип допоміжних речовин лікарського засобу інертна матриця не всмоктується у шлунково-кишковому тракті — вона виводиться у процесі випорожнення після вивільнення діючої речовини.

Діти жіночої статі, жінки репродуктивного віку.

Лікування вальпроатом повинно бути ініційоване та контролюватися спеціалістом, який має досвід лікування епілепсії.

Вальпроат не слід застосовувати дітям і підліткам жіночої статі, жінкам репродуктивного віку та вагітним жінкам, за винятком випадків, коли інші методи лікування є неефективними або непереносимими. У цьому випадку вальпроат призначається відповідно до вимог «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Вальпроком 500 Хроно є лікарською формою препарату з пролонгованою дією, яка утворює нижчі максимальні концентрації в плазмі крові та забезпечує більш стабільні концентрації в плазмі крові протягом доби.

З огляду на вміст діючої речовини цей лікарський засіб призначений для застосування лише дорослим та дітям з масою тіла більше 17 кг.

Ця лікарська форма не придатна для застосування дітям віком до 6 років (ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

Дозування.

Початкова добова доза становить 10–15 мг/кг, потім її слід підвищити до досягнення оптимальної дози (див. «Початок лікування»).

Середня доза лікарського засобу становить 20–30 мг/кг маси тіла на добу. Проте якщо на фоні застосування цієї дози судоми не вдається контролювати, дозу можна збільшити, здійснюючи ретельний нагляд за пацієнтами.

Рекомендується застосовувати такі добові дози:

- 25 мг/кг для дітей;

- 20–25 мг/кг для підлітків;

- 20 мг/кг для дорослих;

- 15–20 мг/кг для осіб літнього віку.

Добову дозу визначають відповідно до віку і маси тіла пацієнта; однак слід враховувати, що діапазон індивідуальної чутливості до вальпроату досить широкий.

Не було встановлено чіткої кореляції між добовою дозою препарату, його рівнями в сироватці крові та терапевтичним ефектом: дозу слід визначати головним чином на основі клінічної відповіді.

Якщо не вдається досягти контролю судом або якщо є підозра на розвиток небажаних ефектів, окрім клінічного спостереження за пацієнтом, рекомендується визначити концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові. Ефективний терапевтичний діапазон, як правило, знаходиться в межах від 40 до 100 мг/л (від 300 до 700 мкмоль/л).

Початок лікування.

У пацієнтів, у яких було досягнуто належного контролю над захворюванням за допомогою лікарських форм вальпроату негайного вивільнення, рекомендується підтримувати відповідну добову дозу при заміні цих лікарських форм на лікарський засіб Вальпроком 500 Хроно.

Якщо пацієнт вже отримує лікування та приймає інші протиепілептичні препарати, лікування препаратом Вальпроком 500 Хроно слід розпочинати поступово, із досягненням оптимальної дози протягом приблизно 2 тижнів, після чого за необхідності знижують дози супутніх препаратів з огляду на ефективність лікування.

Якщо пацієнт не приймає ніяких інших протиепілептичних препаратів, дозу бажано підвищувати покроково кожні 2 або 3 дні, щоб досягти оптимальної дози протягом приблизно 1 тижня.

Якщо необхідна комбінована терапія із застосуванням інших протиепілептичних препаратів, їх слід призначати поступово (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Пацієнтам з нирковою недостатністю може бути потрібне зменшення дози, а пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, – збільшення дози. Вальпроат натрію піддається діалізу (див. розділ «Передозування»). Дозу слід змінювати відповідно до результатів клінічного спостереження за пацієнтом (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Лікарський засіб призначають дітям з масою тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння у дихальні шляхи при ковтанні).

З лікарських форм для перорального застосування для призначення дітям віком до 11 років найкраще підходять сироп, розчин для перорального застосування та гранули пролонгованої дії.

При плазмових концентраціях, вищих у 5–6 разів від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.

Ознаки гострого масивного передозування зазвичай включають такі: поверхнева або глибока кома без збудження, м’язова гіпотонія, гіпорефлексія, міоз, порушення функції дихання, метаболічний ацидоз, артеріальна гіпотензія, циркуляторний колапс/шок.

Описано декілька випадків розвитку внутрішньочерепної гіпертензії, пов’язаної з набряком мозку. Траплялися випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Однак прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.

Невідкладна допомога в стаціонарі повинна включати, при потребі, промивання шлунка, забезпечення ефективного діурезу, постійний контроль серцево-судинної та дихальної систем. У дуже тяжких випадках у разі необхідності слід проводити екстраренальне очищення крові.

Прогноз при такому отруєнні зазвичай сприятливий. Проте було зареєстровано кілька летальних випадків.

Симптоми передозування можуть варіюватися, і за наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.

Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.

Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.

Побічні реакції класифікуються залежно від частоти розвитку: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

Вроджені, родинні та генетичні розлади: вроджені вади розвитку та порушення розвитку нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З боку крові та лімфатичної системи: часто - анемія, тромбоцитопенія.

Повідомлялося про випадки дозозалежної тромбоцитопенії, які, як правило, виявлялися у систематичному порядку і не мали жодних клінічних наслідків. У пацієнтів з асимптомною тромбоцитопенією зниження дози лікарського засобу, з урахуванням рівня тромбоцитів і контролю захворювання, зазвичай сприяє усуненню тромбоцитопенії.

Нечасто - панцитопенія, лейкопенія; рідко - макроцитоз, макроцитарна анемія, аплазія червоного кісткового мозку або еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз.

Результати досліджень: часто – збільшення маси тіла*; рідко - зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), патологічні результати тестів на коагуляцію (такі як подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцити вітаміну B8 (біотину) / дефіцит біотинідази.

*Оскільки збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників, слід ретельно контролювати масу тіла пацієнток (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку центральної нервової системи: дуже часто - тремор; часто - сонливість, головний біль, ністагм, екстрапірамідні розлади**, ступор*, седація, судоми*, погіршення пам’яті, нудота або запаморочення; нечасто - кома*, енцефалопатія*, парестезія, атаксія, оборотний паркінсонізм**, летаргія*; рідко - диплопія, когнітивні порушення з поступовим початком та прогресуючим розвитком (аж до повної деменції), які були оборотними протягом кількох тижнів або кількох місяців після відміни лікарського засобу**.

*Повідомлялося про випадки ступору або летаргії, що іноді призводили до транзиторної коми (енцефалопатії) під час застосування вальпроату. Після його відміни або зниження дози їх прояви зменшувалися. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

**Ці симптоми можуть супроводжуватися ознаками атрофії головного мозку за даними візуалізаційних обстежень.

З боку органів слуху: часто - втрата слуху.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - плевральний випіт.

З боку травної системи: дуже часто - нудота; часто - блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), стоматит, біль в епігастрії, діарея та інші диспепсичні розлади частіше з’являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату; нечасто - панкреатит, іноді з летальним наслідком, який вимагає негайної відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нирок та сечовивідної системи: часто – нетримання сечі; нечасто - ниркова недостатність; рідко - енурез, тубулоінтерстиційний нефрит, оборотний синдром Фанконі.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ураження нігтів та нігтьового ложа; нечасто - ангіоневротичний набряк, шкірні реакції, порушення росту волосся (наприклад, патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся); рідко - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, DRESS-синдром (медикаментозне висипання з еозинофілією та системною симптоматикою) або синдром медикаментозної гіперчутливості до препарату.

Ендокринні порушення: нечасто - синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, та/або збільшення рівнів андрогенних гормонів); рідко - гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Метаболічні та аліментарні розлади: часто - збільшення маси тіла (оскільки збільшення маси тіла може призвести до погіршення клінічних симптомів синдрому полікістозних яєчників, масу тіла необхідно ретельно контролювати), гіпонатріємія; рідко - гіперамоніємія* (див. також розділ «Особливості застосування»), ожиріння.

*Повідомлялося про поодинокі випадки помірної гіперамоніємії без будь-яких істотних змін у результатах стандартних тестів з оцінки функції печінки, особливо на фоні політерапії. При відсутності клінічних симптомів припинення лікування не є необхідним. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): рідко - мієлодиспластичний синдром.

З боку судин: часто - геморагії (див. розділи «Особливості застосування»); нечасто – шкірний васкуліт, переважно лейкоцитокластичний васкуліт.

Загальні розлади: нечасто - гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.

Гепатобіліарні розлади: часто - ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; рідко - вплив на сперматогенез (зокрема зниження рухливості сперматозоїдів) (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»), полікістозні яєчники.

З боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: нечасто - зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи у пацієнтів під час довгострокової терапії із застосуванням вальпроату. Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений; рідко - системний червоний вовчак, рабдоміоліз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки: часто - психоз, агресія*, порушення уваги*, галюцинації, збудження*; рідко - анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, труднощі з навчанням*.

*Ці ефекти спостерігаються переважно у дітей.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про усі підозрювані побічні реакції згідно з вимогами законодавства щодо фармаконагляду.

3 роки. Не рекомендується застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати та не заморожувати!

По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 6 блістерів в картонній пачці.

За рецептом.

ТОВ «Фарма Старт».

Адреса

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.