Адваграф

Склад

діюча речовина: такролімус:

1 капсула містить такролімусу (у вигляді кристалогідрату) 0,5 мг або 1 мг, 3 мг, 5 мг

Допоміжні речовини: гіпромелоза, етилцелюлоза, лактоза, магнію стеарат оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172), желатин, натрію лаурилсульфат; друкарська фарба (Opacode S-1-15013): шелак, лецитин (соєвий), симетикон, заліза оксид червоний (Е172), гипролоза.

Форма випуску

Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, 3 мг, 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів в запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г Силікогель.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги у картонній пачці.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти та внутрішньоклітинна кумуляції такролімусу обумовлені зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальциневрину, забезпечуючи кальцій блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипції дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус - високоактивний імунодепресанти. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль в реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, γ-інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.

Фармакокінетика

абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Адваграф ® (капсули пролонгованої дії) - препарат в лікарській формі, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу в шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення С max становить приблизно 2:00. Абсорбція такролімусу варіабельність (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів становить 6-43%). Біодоступність такролімусу при прийомі всередину у вигляді капсул становить в середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфу ®отмечается висока кореляція між AUC та мінімальними (C 0) рівнями такролімусу в крові. Тому моніторинг мінімальних (С 0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє виявити системну експозицію препарату.

Розподіл і елімінація

Розподіл такролімусу в організмі людини після введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв'язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільної крові та плазмі ~ 20: 1. Значна частина такролімусу плазми (> 98,8%) знаходиться у зв'язаному з білками плазми крові (сироватковий альбумін, α-1-кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний об'єм розподілу з урахуванням концентрації в плазмі крові становить приблизно 1300 л (у здорових добровольців), а за показниками цільної крові - в середньому 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким кліренсом. У здорових добровольців середній загальний кліренс, розрахований по концентраціями в цільної крові становить 2,25 л / год. У пацієнтів після пересадки печінки, нирок і серця кліренс становив 4,1 л / год, 6,7 л / год і 3,9 л / год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв'язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців період напіввиведення в цільної крові становить майже 43 години.

Метаболізм і біотрансформація

Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином за допомогою цитохрому P450-3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів має імуносупресивну активність, близьку до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивної активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлений тільки один з метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.

екскреція

Після внутрішньовенного і перорального введення 14 С-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі та фекаліях близько 1% такролімусу визначався в незміненому вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю метаболізувався; основним шляхом елімінації була жовч.

• Попередження і лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих пацієнтів.
• Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії у дорослих пацієнтів.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якого з допоміжних речовин.

Адваграф - пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграфом вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в своєму розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати та вносити зміни в курс імуносупресивної терапії, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами. Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу небезпечна. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, в тому числі недостатньою або надмірною імуносупресії, в зв'язку з клінічно значущими відмінностями в системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни лікарської форми або режиму застосування повинні відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації. Після перекладу на будь-яку іншу альтернативну лікарської форми необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові та проводити корекцію дози для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, що приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювоту, інфекції, кропив'янка, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироватковогокреатиніну і аланінамінотрансферази.

На сьогоднішній день не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність в воді та виражене зв'язування з еритроцитами та білками плазми діаліз неефективний. Для деяких пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі прийому передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і / або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи почати відразу після прийому препарату.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найбільш частими побічними реакціями (відзначалися в> 10% пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стану, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія і безсоння.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). В рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначено в порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими иммуносупрессантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися протягом вже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, в тому числі Адваграф ®, повідомлялося про нефропатию, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, в тому числі вірус Епштейна-Барр (EBV) асоційований лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення в показниках еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто коагулопатии, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча. Рідко тромбоцитарная тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: справжня еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія. З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи

Рідко гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто цукровий діабет, гіперглікемічні стану, гіперкаліємія.

Часто метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто безсоння.

Часто сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари. Нечасто психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії і дизестезії, порушення письма.

Нечасто енцефалопатія, крововиливи в центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мови та артикуляції, паралічі та парези, амнезія. Рідко гіпертонія.

Дуже рідко міастенія.

З боку органів зору

Часто розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь. Нечасто катаракта. Рідко сліпота. З боку органів слуху та рівноваги

Часто шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

кардіальні розлади

Часто ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто серцева недостатність, шлуночкові аритмії і зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко перикардит.

Дуже рідко аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто гіпертензія.

Часто тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку дихальної системи, торакальні порушення і порушення середостіння

Часто легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральнийвипіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто дихальна недостатність, порушення з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто діарея, нудота.

Часто шлунково-кишкові прояви та симптоми, блювота, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспепсичні прояви та симптоми , метеоризм, відчуття здуття і розтягнення в животі, рідкий стілець. Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагального рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечника (субілеус).

З боку травної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто порушення з боку жовчних проток, гепатоцелюлярні поразки та гепатит, холестаз і жовтяниця.

Рідко тромбоз захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто дерматит, світлочутливість.

Рідко токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часто біль в суглобах, біль в спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто ниркова недостатність.

Часто ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри. Нечасто гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні порушення і ускладнення в місці введення препарату

Часто гарячкові стану, біль і дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції. Нечасто грипоподібнийсиндром, почуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску в грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, стискаючий біль в грудній клітці, спрага. Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

дослідження

Дуже часто зміни показників функції печінки.

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень і пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ЕхоКГ, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки в лікуванні, в тому числі випадкове, ненавмисне або неконтрольоване заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Біль в кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому (КІБС). Цей біль зазвичай є двосторонній, симетричний, важкий, висхідний біль в нижніх кінцівках і може бути пов'язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу. Синдром може відреагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечна альтернатива і коли користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плоду. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок).

Період годування грудьми

Дані показують, що такролімус проникає в грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф, слід припинити годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування Адваграфа дітям до сих пір не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Такролімус може викликати зорові та неврологічні розлади, особливо в поєднанні Адваграфа з алкоголем.

Відсутні дослідження впливу такролімусу (Адваграфа) на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Системно доступний такролімус метаболізується в печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 в стінці кишечника. Одночасний прийом препаратів з встановленої ингибирующим або індукують дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або зменшити концентрації такролімусу в крові.

Строго рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також заподовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти при одночасному застосуванні речовин, що мають потенціал, щоб змінити метаболізм CYP3A4, або іншим чином впливають на рівень такролімусу в крові та в якщо буде потреба при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу.

Інгібітори CYP3A4, потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу кровіДля наведених нижче речовин клінічно була показана можливість збільшення рівня такролімусу в крові. Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими агентами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідних антибіотиків еритроміцин, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне застосування цих речовин може викликати необхідність зменшити дози такролімусу майже у всіх пацієнтів. Дослідження фармакокінетики показало, що рівень такролімусу в крові збільшується в основному в результаті збільшення біодоступності внаслідок інгібування шлунково-кишкового метаболізму. Вплив на печінковий кліренс менш виражений. Слабкі взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, Джозаміцин, ніфедипіном, нікардипіном, Schisandra sphenanthera), відомого як південна магнолія виноградної лози або південна ягода з 5 смаками.

У дослідженнях іn vitro такі речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоін, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, норетіндрон, хінідин, тамоксифен, (тріацетіл) олеандоміцином.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин можуть пригнічувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і, отже, збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Інші взаємодії, які потенційно приводять до збільшення рівня такролімусу крові Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість з білками плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральніантикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби). Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокинетическим агентами (наприклад, метоклопрамід і цизаприд), а також з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори CYP3A4, які потенційно приводять до зниження рівня такролімусу крові

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити нижченаведені препарати.

Сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарськими засобами на основі звіробою; при цьому може знадобитися збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижують концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові. Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус - відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину збільшується, коли одночасно вводиться такролімус. Крім того, можливий синергічний ефект / додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікаря слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Для такролімусу було показано, що даний препарат може викликати підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу і обережність при ухваленні рішення про методи контрацепції. Нині недостатньо інформації про взаємодію між такролімусом і статинами. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів в значній мірі не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу і антипірину.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена ​​нефротоксичний або нейротоксическое дію, може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір). Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену в поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного прийому калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Імунодепресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

Після розтину алюмінієвого пакета - 1 рік.