Амарил М таблетки вкриті оболонкою 2 мг/500 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка. глимепирид - речовина, що має гіпоглікемічної активністю при пероральному застосуванні, похідне сульфонілсечовини. застосовується при інсуліннезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, має виражену внепанкреатіческім дію.

Вивільнення інсуліну. Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини, це призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали та в клітини входить велика кількість кальцію, що в свою чергу стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високим ступенем спорідненості приєднується до білка на мембрані β-клітини, пов'язаному з АТФ-чутливим калієвих каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Внепанкреатіческім активність. Внепанкреатіческім дія полягає в підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну і зменшенні захоплення інсуліну печінкою. Транспорт глюкози з крові до периферичних м'язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні протеїни, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м'язових і жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилинозитол, з цим пов'язано посилення липогенеза і глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м'язових клітинах під дією цієї речовини.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, підвищуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфата, який, в свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін. Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, що проявляється в зниженні як базального рівня глюкози в плазмі крові, так і її рівня в плазмі крові після прийому їжі. Метформін не стимулює секрецію інсуліну і не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Метформін має 3 механізмами дії:

• зменшує вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;
• в м'язовій тканині підвищує чутливість до інсуліну, покращує периферичний захоплення і утилізацію глюкози;
• гальмує абсорбцію глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсінтази.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

Незалежно від рівня глюкози в крові метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було встановлено при застосуванні препарату в терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- або довгострокових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ і ТГ.

Фармакокінетика

Абсорбція. Глімепірид має повну біодоступністю при пероральному прийомі. Прийом їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише незначно знижується її швидкість. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл при багаторазовому прийомі у добовій дозі 4 мг). Між дозою препарату, максимальною концентрацією в плазмі крові та AUC існує лінійна залежність.

Розподіл. У глімепіриду дуже малий обсяг розподілу (близько 8,8 л), який приблизно дорівнює об'єму розподілу альбуміну. Глімепірид має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (99%) і низький кліренс (близько 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується в молоко, може проникати через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр незначне.

Біотрансформація та елімінація. Середній T _½, який залежить від концентрації в плазмі крові за умови багаторазового прийому препарату, становить 5-8 ч. Після прийому препарату у високих дозах відзначали подовження T _½.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58% препарату виводиться з сечею і 35% - з калом. У незміненому вигляді речовина в сечі не визначається. Із сечею та калом виводяться 2 метаболіти, які утворюються внаслідок метаболізму в печінці за участю ферменту CYP 2C9: гидрокси- і карбоксіпроізводное. Після перорального прийому глімепіриду термінальні T _½ цих метаболітів становили 3-6 і 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після прийому сесіями доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значною акумуляції не виявлено.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків і жінок, а також у осіб молодого і літнього (старше 65 років) віку. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну відзначена тенденція до збільшення кліренсу і зниження середніх плазмових концентрацій глімепіриду, причиною чого є більш швидка його елімінація внаслідок погіршення зв'язування з білками плазми крові. Виведення двох метаболітів нирками знижувалося. Додаткового ризику накопичення лікарського засобу у таких пацієнтів немає.

У 5 пацієнтів без цукрового діабету, але після оперативного втручання на жовчному протоці фармакокінетика була подібною до такої у здорових осіб.

метформін

Абсорбція. Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації в плазмі (t _max) становить 2,5 год. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні в дозі 500 мг перорально для здорових добровольців становить близько 50-60%. Після перорального застосування неабсорбована фракція в калі складала 20-30%.

Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичує і неповною. Є припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. При звичайних дозах і схемою застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24-48 год і становить не більше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C _max метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні у вищих дозах.

Вживання їжі знижує ступінь і незначно подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому в дозі 850 мг разом з їжею відзначено зниження C _max в плазмі крові на 40%, зниження AUC на 25% і подовження t _max на 35 хв. Клінічна значущість таких змін не відома.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. C _max в крові менше, ніж C _max в плазмі та досягається приблизно за один час. Еритроцити, ймовірно, є вторинним депо розподілу. Середнє значення об'єму розподілу коливається в межах 63-276 л.

Біотрансформація та елімінація. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Ренальний кліренс метформіну становить 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину термінальний T _½ становить близько 6,5 год. Якщо функція нирок порушена, ренальний кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, внаслідок чого T _½ подовжується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

У вигляді доповнення до дієти та фізичних вправ хворим з інсуліннезалежний цукровий діабет (іі типу):

• в разі, коли монотерапія глімепіридом або метформіном не забезпечує належний рівень глікемічного контролю;
• заміна комбінованої терапії глімепіридом та метформіном.

Дозу протидіабетичного препарату встановлюють індивідуально залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. як правило, лікування рекомендують починати з мінімальної ефективної дози та підвищують дозу препарату залежно від рівня глюкози в крові хворого. для цього необхідно проводити регулярне спостереження за рівнем глюкози в крові.

Препарат застосовують виключно у дорослих. Препарат приймають 1 або 2 рази на добу до або під час прийому їжі.

У разі переходу від комбінованої терапії глімепіридом та метформіном у формі окремих таблеток, Амарил ^® М призначають з урахуванням доз які вже приймає хворий.

Інсулінозалежний цукровий діабет и типу (наприклад цукровий діабет з кетонемії в анамнезі), діабетична кетонемия, діабетична прекома і кома, гострий або хронічний метаболічний ацидоз.

Підвищена чутливість до будь-якого з допоміжних речовин, що входять до складу препарату, сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів.

Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки або пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (нині немає досвіду застосування препарату). У разі тяжких порушень функції печінки та нирок для досягнення належного контролю рівня глюкози в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.

Період вагітності та годування груддю, жінки репродуктивного віку.

Хворі, схильні до розвитку молочнокислого ацидозу, випадки молочнокислого ацидозу в анамнезі, захворювання нирок або порушення функції нирок (про що свідчить зростання рівня креатиніну в плазмі крові ≥1,5 мг/дл у чоловіків і ≥1,4 мг/дл у жінок або зниження кліренсу креатиніну), які також можуть бути викликані такими станами, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда і септицемія.

Рентгенологічні дослідження з внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (наприклад в / в урографія, в / в холангіографія, ангіографія та комп'ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначені для введення під час проведення обстежень, можуть викликати гостре порушення функції нирок і молочнокислий ацидоз у пацієнтів, що приймають Амарил ^® М 2 мг / 500 мг. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг за 48 год до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлювати доти, поки не буде здійснено повторну оцінку функції нирок і не встановлено, що вона нормальна. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам з гострими симптомами, які можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратація, тяжка інфекція, шок).

Важкі інфекції, стану до і після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятком невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, поки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть в межах норми.

Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.

Гіпофункція гіпофіза або надниркових залоз.

Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактатацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легкого, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гипоксемией (серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне вживання алкоголю, дегідратація, шлунково-кишкові порушення, в тому числі діарея і блювота.

Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування, і недавно перенесений інфаркт міокарда, важка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.

Оскільки препарат Амарил ^® М 2 мг / 500 мг містить лактозу, його не слід призначати пацієнтам з генетичними захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактози Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози / галактози.

Лактатацидоз: см. Особливі вказівки та передозування.

Гіпоглікемія: см. Особливості застосування та Передозування.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові симптоми (діарея, нудота, блювання, здуття живота, відсутність апетиту, диспепсія, запор, біль в животі) є найбільш частими реакціями на прийом метформіну і на тлі монотерапії метформіном відзначалися майже на 30% частіше, ніж у пацієнтів, що приймали плацебо, особливо на початку лікування. Ці симптоми зазвичай є минущими та зникають самостійно при продовженні лікування. В окремих випадках може бути корисним тимчасове зниження дози. Під час клінічних досліджень метформин довелося скасувати через виникнення реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у близько 4% пацієнтів.

Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування є дозозалежними, вираженість їх проявів можна зменшити шляхом поступового підвищення дози та прийому препарату під час їжі. Оскільки значна діарея і / або блювота можуть призводити до дегідратації організму та преренальної азотемии, в такій ситуації прийом препарату слід тимчасово припинити.

Виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів у пацієнтів, що приймають стабільні дози Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, може бути пов'язано з супутніми захворюваннями або Лактатацидоз, а не із застосуванням препарату.

Лікування глімепірідом іноді може викликати нудоту, блювоту, відчуття здуття або напруженості в епігастральній ділянці, біль у животі та діарею.

З боку органів чуття: на початку лікування метформіном близько 3% пацієнтів можуть скаржитися на неприємний або металевий присмак у роті, який зазвичай зникає самостійно. На початку лікування може спостерігатися минущі порушення зору, зумовлені зміною рівня цукру в крові.

З боку шкіри та чутливості: іноді можуть виявляти алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад еритема, свербіж, кропив'янка або висип). Більшість таких реакцій легкі, але можуть прогресувати до серйозних і супроводжуватися задишкою і зниженням артеріального тиску, іноді до розвитку шоку. При виникненні кропив'янки слід негайно звернутися до лікаря. Можливі перехресні алергічні реакції з сульфонілсечовиною або сульфаніламідом, або їх похідними.

З боку показників крові: рідко можлива тромбоцитопенія, в окремих випадках - лейкопенія або гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія. Необхідний ретельний контроль за станом пацієнта, оскільки під час лікування Амарил ^® М 2 мг / 500 мг разом з іншими препаратами сульфонілсечовини зареєстровані випадки апластичної анемії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. Досвід післяреєстраційного застосування препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг свідчить про випадки важкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів 10 000 / мкл і тромбоцитопенічна пурпура (частота невідома).

У пацієнтів, які тривалий час приймали метформін, спостерігалося зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові. Рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався. Під час прийому препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг була зареєстрована тільки мегалобластна анемія без підвищення частоти симптомів невропатії. У зв'язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В ₁₂ в плазмі крові або періодично додатково вводити парентерально вітамін В _12.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливе підвищення активності печінкових ферментів і порушення функції печінки (наприклад холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності.

Інші реакції: в окремих випадках може спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до світла і зниження рівня натрію в плазмі крові.

У разі виникнення вищевказаних побічних реакцій або інших небажаних реакцій або несподіваних змін стану пацієнт повинен негайно повідомити про це лікаря. Певні небажані реакції, в тому числі важка гіпоглікемія, деякі зміни показників крові, важкі алергічні або псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність за певних умов можуть становити загрозу для життя пацієнта. У разі виникнення таких реакцій пацієнт повинен негайно повідомити про це лікаря та припинити подальший прийом препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг до отримання інструкцій від лікаря.

Непередбачених побічних реакцій на цей препарат, за винятком уже відомих реакцій на глімепірид і метформін, при місцевих клінічних дослідженнях I фази та відкритих дослідженнях III фази не виявлено.

Небажані явища у дітей при застосуванні метформіну в якості монотерапії. Небажані явища, які відзначали в ході клінічного дослідження в невеликої групи дітей у віці 10-16 років, які отримували метформін протягом 1 року, а також побічні ефекти, про які повідомлялося в літературі та в період постмаркетингового нагляду, були подібними за своїми характеристиками та ступеня тяжкості з небажаними явищами, зареєстрованими у дорослих.

Небажані явища за результатами постмаркетингового нагляду. Частота виникнення небажаних явищ, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження в рамках постмаркетингового нагляду за повторного вивчення препарату тривалістю 6 років за участю 1 235 пацієнтів з інсуліннезалежний цукровий діабет (II типу) склала 2,75% (34 / 1235 пацієнтів, 35 випадків). Ці небажані явища включали такі: гіпоглікемія з частотою 0,8% (10/1235 пацієнтів, 10 випадків); біль в животі - 0,56% (7/1235 пацієнтів, 7 випадків); здуття живота - 0,48% (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); блювота і диспепсія - по 0,16% кожне явище (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофія передміхурової залози, посилене серцебиття, запаморочення, діарея, нудота, набряк нижніх кінцівок, зупинка серця і рак прямої кишки - по 0,08% кожне явище (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Частота виникнення небажаних реакцій на лікарський засіб, для яких причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням досліджуваного препарату не може бути виключена, склала 2,02% (25/1235 пацієнтів, 26 випадків), в тому числі гіпоглікемія - з частотою 0,8% ( 10/1235 пацієнтів, 10 випадків); здуття живота і біль в животі - по 0,48% кожна реакція (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); посилене серцебиття, блювота, диспепсія і запаморочення - по 0,08% кожна реакція (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Серйозні небажані явища включали зупинку серця і рак прямої кишки з частотою по 0,08% для кожного явища (1/1235 пацієнтів, 1 випадок), жодне з них не мало причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням досліджуваного препарату. Несподівані побічні ефекти включали диспепсію з частотою 0,16% (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофією передміхурової залози, набряк нижніх кінцівок і рак прямої кишки - по 0,08% для кожного явища (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). З них небажаної лікарської реакцією, для якої не можна виключити причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням цього лікарського засобу, була диспепсія.

Небажані явища при застосуванні глімепіриду (для прийому всередину) в якості монотерапії за результатами постмаркетингового нагляду. Частота виникнення небажаних явищ, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження в рамках постмаркетингового нагляду тривалістю 6 років за участю 12 056 пацієнтів склала 1,2% (149/12 056 пацієнтів, 181 випадок). Найчастіше серед небажаних явищ відзначали гіпоглікемію - з частотою 0,75% (90/12 056 пацієнтів, 102 випадки); далі в порядку зниження частоти розташовані вертиго (запаморочення) - 0,08% (10/12 056 пацієнтів, 10 випадків); дисфункція печінки - 0,07% (8/12 056 пацієнтів, 8 випадків) і біль в животі - 0,06% (7/12 056 пацієнтів, 7 випадків). З них новими небажаними явищами, які раніше не спостерігалося в ході клінічних досліджень, проведених в дорегістраційну період, були артралгія, диспепсія, набряк обличчя (по 2 випадки для кожного явища), імпотенція, алопеція, гіперемія і гастрит (по 1 випадку для кожного явища ).

попередження

При прийомі препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг:

- можливе виникнення важкого лактатацидоза або гіпоглікемії, (див. Особливості застосування І Умови та термін зберігання);

- зростає ризик смертності від серцево-судинних ускладнень.

Ризик смертності в результаті серцево-судинних ускладнень. Як відомо, призначення цукрознижувальних засобів у порівнянні з лікуванням за допомогою тільки контролю дієти пацієнтів або дієти з прийомом інсуліну призводить до підвищення смертності від серцево-судинних ускладнень. Це застереження базується на дослідженні Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке проводилося для оцінки ефективності застосування лікарських засобів, що знижують рівень глюкози в крові, для запобігання або затримки розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих з інсуліннезалежний цукровий діабет. За даними цього дослідження, встановлено, що у пацієнтів, яких протягом 5-8 років лікували за допомогою контролю дієти з прийомом фіксованої дози толбутамід (1,5 г/добу) або фенформина (100 мг/добу), відзначали підвищення частоти смерті від серцево-судинних ускладнень в 2,5 рази в порівнянні з пацієнтами, які лікувалися тільки шляхом контролю дієти, що дозволило скасувати терапію толбутамідом або фенформін. Незважаючи на відмінності в інтерпретації цих результатів, дані дослідження UGDP дають істотну підставу для побоювань за точки зору безпеки та зважаючи на схожість механізму дії і можуть також стосуватися і інших цукрознижувальних засобів цих класів.

Пацієнта необхідно проінформувати про потенційну небезпеку і переваги застосування глімепіриду і альтернативних схем лікування.

Особливі запобіжні заходи. Під час першого тижня лікування необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії у пацієнтів існує при таких станах:

- небажання або нездатність хворого до співпраці з лікарем (особливо в літньому віці);

- недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;

- дисбаланс між фізичним навантаженням і споживанням вуглеводів;

- зміни в дієті;

- вживання алкоголю, особливо в поєднанні з пропуском прийому їжі;

- порушення функції нирок (хворі з порушенням функції нирок можуть мати більшу чутливість до гіпоглікемічного ефекту цього препарату);

- передозування препарату;

- певні неметаболіческіе захворювання ендокринної системи (наприклад порушення функції щитоподібної залози та аденогіпофізарна або адренокортікальная недостатність), які впливають на вуглеводний обмін і регуляції гіпоглікемії;

- одночасне застосування інших лікарських засобів (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

При наявності факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід коригувати дозу препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у випадку будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що відображають адренергічної зворотної, можуть бути згладжені або зовсім відсутні в тих випадках, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у осіб похилого віку, у хворих з автономною нейропатією або у тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.

Запобіжні заходи загального характеру

Гіпоглікемія. З досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на перші успіхи вжитих заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. У зв'язку з цим пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом. До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду ( «вовчий» апетит), нудота, блювота, апатія, сонливість, занепокоєння, порушення сну, тривожність, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мови, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального генезу, сонливість і втрата свідомості аж до коми, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можуть виникати ознаки адренергічної зворотної: підвищене потовиділення, липка шкіра, відчуття тривоги, тахікардія, артеріальна гіпертензія, відчуття серцебиття, напад стенокардії та аритмії серця.

Клінічна картина тяжкого нападу гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Пацієнти з тяжкою гіпоглікемією вимагають негайної терапії та огляду лікаря, в деяких випадках - госпіталізації. Контроль над гіпоглікемією майже завжди можна швидко встановити за допомогою негайного прийому вуглеводів (глюкози або цукру, наприклад, шматочки цукру, фруктового соку з цукром, чаю з цукром і т.д.). Для таких випадків хворі повинні мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти, а також члени їх сім'ї повинні бути поінформовані про ризик гіпоглікемії, симптоми, лікування і фактори, що сприяють її виникненню. Може знадобитися допомога інших, щоб запобігти розвитку ускладнень. Штучні замінники цукру неефективні для контролю гіпоглікемії.

Лактатацидоз. Лактатацидоз - рідкісне, але досить серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже в 50% випадків закінчується летально. Молочнокислий ацидоз може виникати при деяких патофізіологічних станах, таких як цукровий діабет, а також при будь-яких станах, що супроводжуються значною гіпоперфузією тканин і гипоксемией. Для лактатацидоза характерно підвищення рівня лактату в крові (≥5 ммоль / л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу, збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат / піруват. У випадках, коли лактатацидоз викликаний метформіном, рівень метформіну в плазмі крові, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків молочнокислого ацидозу у хворих, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (близько 0,03 випадків / 1000 пацієнтів-років, в тому числі близько 0,015 фатальних випадків / 1000 пацієнтів-років). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на діабет з вираженою нирковою недостатністю, викликаною як власне ураженням нирок, так і зниженням ниркової гемодинаміки, дуже часто - при численній супутній терапевтичній / хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення лактатацидозу підвищується пропорційно ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку хворого. Однак ризик виникнення молочнокислого ацидозу у хворих, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну.

Крім цього, при появі будь-яких станів, що супроводжуються гипоксемией або дегідратацією, прийом цього препарату необхідно припинити.

У зв'язку з тим, що при порушенні функції печінки здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам з клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Хворих слід застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) при лікуванні цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну гідрохлориду на метаболізм лактату. Крім того, прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень з внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто лактатацидоз починається майже непомітно і супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як нездужання, біль у м'язах, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний синдром. При більш вираженому ацидозі можуть відзначатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія і резистентна брадиаритмия. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів. Також можуть бути корисними дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Якщо у хворого досягнуто стабілізації стану при прийомі будь-якої дози препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, то виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів, які зазвичай відзначають на початку терапії, найімовірніше, не пов`язано із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли згодом, можуть бути викликані молочнокислим ацидозом або іншим серйозним захворюванням. Рівні у плазмі крові лактату в венозної крові натще, що перевищує верхню межу норми, але 5 ммоль / л у пацієнтів, що приймають цей препарат, не обов'язково означає неминуче поява лактатацидоза. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, неконтрольований цукровий діабет або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження або ж проблема технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення лактатацидоза слід запідозрити у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого відзначається метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемия) відсутні.

Лактатацидоз є станом, що вимагає невідкладного стаціонарного лікування. У пацієнтів з молочнокислим ацидозом, які отримують Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, слід негайно скасувати його прийом і відразу провести необхідні загальні підтримуючі заходи. У зв'язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (кліренс до 170 мл/хв при належній гемодинаміці), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто сприяють швидкому зникненню симптомів лактатацидоза.

- Оптимальний рівень глюкози в крові слід підтримувати за рахунок одночасного дотримання дієти та виконання фізичних вправ, а також, коли це необхідно, за рахунок зменшення маси тіла і за допомогою регулярного прийому препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг. Клінічними симптомами недостатнього зниження рівня цукру в крові є збільшення частоти сечовипускання (олігурія), сильна спрага, сухість у роті та суха шкіра.

- Пацієнтів слід інформувати про користь та потенційний ризик, пов'язаних із застосуванням препарат Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, а також про важливість дотримання дієти та регулярного виконання фізичних вправ.

- Реакцію на всі методи лікування діабету слід відстежувати шляхом періодичного визначення рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну натщесерце з метою зниження цих рівнів до норми. На початку лікування при встановленні дози рівень глюкози натще може використовуватися для визначення терапевтичної відповіді. Надалі слід контролювати концентрацію як глюкози, так і глікозильованого гемоглобіну. Визначення рівня глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним для оцінки тривалого контролю.

- Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад під час госпіталізації, нещасного випадку, необхідності звернутися за медичною допомогою вихідні дні), він повинен обов'язково повідомити йому про своє захворювання на цукровий діабет і про попереднє лікування.

- У виняткових стресових ситуаціях (наприклад при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою тіла) регуляція рівня глюкози в крові може бути порушена, і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність у тимчасовому переведенні хворого на інсулін.

- Лікування препаратом Амарил ^® М 2 мг / 500 мг слід починати з мінімальної дози. Під час лікування необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування і, якщо вона є недостатньою, слід одразу ж перевести хворого на іншу терапію.

- Контроль функції нирок: відомо, що Амарил ^® М 2 мг / 500 мг виділяється переважно нирками, тому ризик кумуляції метформіну та розвитку молочнокислого ацидозу підвищується пропорційно ступеня тяжкості ниркової патології. Тому пацієнтам, у яких рівень креатиніну в плазмі крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Хворим похилого віку необхідно ретельне титрування дози препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг для того, щоб визначити мінімальну дозу, яка надає належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У хворих похилого віку необхідно регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної. Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування і не рідше 1 разу на рік після початку лікування Амарил ^® М 2 мг / 500 мг. Для пацієнтів, у яких очікується розвиток порушення функції нирок, її стан слід перевіряти частіше і, якщо з'являються докази її порушення, припиняти застосування цього препарату.

- Одночасне застосування лікарських засобів, які можуть негативно впливати на функцію нирок або фармакокінетику метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, які можуть негативно впливати на функцію нирок або викликати значні зміни в гемодинаміці, або вплинути на фармакокінетику препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, зокрема катіонні препарати, необхідно застосовувати з обережністю, оскільки їх виділення нирками шляхом канальцевої секреції. Особлива обережність необхідна у ситуаціях, при яких може розвинутися порушення функції нирок, наприклад на початку антигіпертензивної терапії або діуретиків або нестероїдних протизапальних засобів.

- Діабетоподобние симптоми: препарат Амарил ^® М 2 мг / 500 мг слід призначати тільки пацієнтам з діагнозом цукровий діабет II типу. Також слід звертати увагу на захворювання, які супроводжуються діабетоподобнимі симптомами: ниркова глюкозурія, вікові порушення метаболізму глюкози, дисфункція щитоподібної залози та ін., Включаючи порушення толерантності до глюкози або наявність глюкози в сечі.

- Корекція дози препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг: для окремих пацієнтів можуть знадобитися відміна пероральних протидіабетичних препаратів або зниження їх дози. Для багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або виникнення інфекційних ускладнень. Таким чином, рішення про продовження лікування цим препаратом, виборі його дози та одночасному призначенні іншого препарату слід приймати на основі таких факторів, як раціон харчування, зміна маси тіла, рівень глюкози в крові, наявність інфекції і т.д.

- Гипоксические стану: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого генезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися розвитком лактатацидозу, а також викликати преренальную азотемию. Якщо у пацієнтів, що приймають Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

- Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому пацієнтів слід застерегти від надмірного разового або регулярного вживання алкоголю під час прийому препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг.

- Рівень вітаміну В _12: під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7% пацієнтів, що приймали метформін, спостерігалося зниження рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові нижче норми, що не супроводжувалося клінічними проявами. Ймовірно, це зниження обумовлене впливом комплексу вітамін В ₁₂ - внутрішній фактор на абсорбцію вітаміну В _12, однак воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому даного препарату або призначення вітаміну _В12 швидко зникає. Пацієнтам, які приймають Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, рекомендується щорічно робити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми - проводити необхідне обстеження та лікування. У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В ₁₂ або кальцію) відзначається схильність до зниження рівня вітаміну В ₁₂ нижче норми. Для таких пацієнтів може бути корисним регулярне, кожні 2-3 роки, визначення рівня вітаміну В ₁₂ в плазмі крові.

- Зміна клінічного стану пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом: виникнення відхилень лабораторних показників від норми або клінічних ознак нездужання (особливо таких, як підвищена стомлюваність, нечітко виражене захворювання) у пацієнта, у якого раніше досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну, потрібне негайне обстеження з метою виключення кетоацидозу або лактатацидоза. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл в плазмі крові, рівень глюкози в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівня лактату, пірувату та метформіну. При виникненні будь-якої форми ацидозу прийом препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг слід негайно припинити та почати інші необхідні методи корекції.

- Втрата контролю за рівнем глюкози в крові: можлива тимчасова втрата контролю за рівнем глюкози в крові, якщо пацієнт у стабільному стані на тлі будь-якої схеми лікування піддається стресу, наприклад, при наявності високої температури тіла, тремору, інфекції або хірургічного втручання. У таких випадках може виникнути необхідність припинити прийом препарату і тимчасово призначити інсулін. При повторній втрати контролю при лікуванні препаратом Амарил ^® М 2 мг / 500 мг необхідно розглянути інші схеми лікування, включаючи початок інсулінотерапії.

- Пацієнти з особливими умовами роботи: пацієнти, що працюють на висоті або керуючі автомобілем, повинні бути обережними, оскільки зрідка можуть виникати важкий лактатацидоз або важка пізня гіпоглікемія. Такі пацієнти та їхні родини повинні бути в повній мірі попереджені про небезпеку, пов'язану з Лактатацидоз або гіпоглікемією, і бути особливо уважними.

Пацієнтів слід інформувати про безпеку, ефективність і альтернативні способи лікування при застосуванні препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг. Їх слід також інформувати про важливість регулярного прийому їжі та дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ, а також про необхідність здійснювати регулярний контроль за рівнем глюкози в крові, глікозильованого гемоглобіну, функції нирок і гематологічними показниками. Пацієнти з ожирінням повинні дотримуватися низькокалорійної дієти.

Пацієнтам слід пояснити, в чому полягає небезпека виникнення лактатацидозу, якими симптомами він супроводжується і які стани сприяють його розвитку, як це зазначено в розділах Особливості застосування та Запобіжні заходи загального характеру. Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити прийом препарату і одразу звернутись до лікаря у разі появи таких симптомів, як гіпервентиляція нез'ясованого походження, біль у м'язах, загальне нездужання, незвична сонливість або інші неспецифічні симптоми. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг шлунково-кишкова симптоматика, яка часто відзначається на початку терапії метформіном, швидше за все, не буде пов'язана із застосуванням препарату. Виниклі шлунково-кишкові симптоми можуть бути викликані Лактатацидоз або іншим серйозним захворюванням.

Лікар повинен пояснити пацієнту і його родині, в чому полягає небезпека виникнення гіпоглікемії, якими симптомами вона супроводжується і які стани сприяють її появі.

Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю, як разового, так і регулярного, під час прийому Амарил ^® М 2 мг / 500 мг.

Лікування пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази препаратами сульфонілсечовини може призвести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до похідних сульфонілсечовини, слід дотримуватися обережності щодо таких пацієнтів і оцінити доцільність призначення альтернативного лікування.

Пацієнти похилого віку. Беручи до уваги зниження ниркової функції у осіб похилого віку, необхідно підбирати дозу метформіну з урахуванням стану функції нирок і при необхідності здійснювати спостереження за функцією нирок. Відомо, що метформін і глимепирид виділяються переважно нирками. Оскільки ризик розвитку важких побічних реакцій на Амарил ^® М 2 мг / 500 мг у пацієнтів з порушенням функції нирок значно вище, препарат можна застосовувати тільки у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Застосування у дітей. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей (до 18 років) не встановлені. Дослідження застосування препарату при цукровому діабеті дорослого типу у молодих (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводилися.

Метформін в якості монотерапії. До початку лікування метформіном необхідно підтвердити, що у пацієнта цукровий діабет II типу. Хоча річне контрольоване клінічне дослідження підтвердило, що метформін в якості монотерапії не робить негативного впливу на ріст і статеве дозрівання пацієнтів, поки відсутні результати довгострокових досліджень з оцінки цих специфічних аспектів. У зв'язку з цим рекомендується ретельно контролювати вплив метформіну на ці параметри, коли препарат призначається дітям, особливо які не досягли пубертатного віку.

У контрольованому клінічному дослідженні застосування метформіну у дітей, які знаходяться у фазі росту, взяли участь лише 15 пацієнтів у віці 10-12 років. Хоча ефективність і безпеку метформіну для дітей у віці до 12 років не відрізнялися від таких для дітей старше 12 років, необхідно дотримуватися обережності при призначенні метформіну дітям у віці 10-12 років.

Інші ефекти. Вплив на масу тіла. Препарат Амарил ^® М 2 мг / 500 мг має більше переваг при застосуванні в порівнянні з іншими лікарськими засобами (похідні сульфонілсечовини, тіазоліндіони та ін.), Які зазвичай призначають для зниження рівня глюкози, оскільки цей препарат не призводить до збільшення маси тіла у пацієнтів з на цукровий діабет II типу. Стабілізація або зменшення маси тіла при застосуванні цього препарату обмежують несприятливий вплив інших факторів ризику, пов'язаних зі збільшенням маси тіла. При тривалому застосуванні препарату досягаються більш стабільний глікемічний контроль і зниження ризику діабетичних ускладнень. Препарат Амарил ^® М 2 мг / 500 мг під час клінічних досліджень продемонстрував поліпшення глікемічного контролю без збільшення маси тіла або навіть з невеликим зменшенням маси тіла пацієнтів.

Зловживання препаратом або розвиток залежності. Метформіну гідрохлорид не володіє ні первинними, ні вторинними фармакодинамічні властивості, які могли б привести до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.

Лабораторні аналізи. Необхідно періодично контролювати показники крові (наприклад гемоглобін / гематокрит і еритроцитарні показники) і функцію нирок (креатинін в плазмі крові), по крайней мере щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія відзначається рідко, проте якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити можливий дефіцит вітаміну _В12.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Амарил ^® М 2 мг / 500 мг не можна приймати в період вагітності у зв'язку з ризиком шкідливого впливу на дитину. У дослідженнях на тваринах виявлена тератогенність препарату, і повідомлялося про ризик виникнення лактатацидозу. Вагітні та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це своєму лікареві. Таких хворих необхідно перевести на інсулін для підтримки по можливості близьких до норми рівнів глюкози в крові, щоб знизити ризик вад розвитку плоду, асоційованих з відхиленнями від норми з боку рівня глюкози в крові.

Дослідження на тваринах показали, що метформін і глимепирид виводяться в грудне молоко. Щоб уникнути потрапляння препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг разом з грудним молоком матері в організм дитини, його не слід приймати в період годування груддю. Якщо це необхідно, хвора повинна застосовувати інсулін або повністю відмовитися від годування грудьми.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Глімепірид. Дослідження на щурах із застосуванням глімепіриду в дозах до 5 млрд частин (приблизно в 340 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) при повноцінному харчуванні протягом 30 місяців не виявили підтверджень канцерогенності препарату. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 міс привело до підвищення частоти розвитку доброякісної аденоми підшлункової залози. Цей ефект є дозозалежним і вважається наслідком хронічного стимулювання підшлункової залози. Максимальна доза не призводить до жодних відзначається ефектів (NOEL), в цьому дослідженні розвиток аденоми у мишей викликалося прийомом 320 млн частин при повноцінному харчуванні, або 46-54 мг/кг/добу. Це приблизно в 35 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини (8 мг 1 раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіла.

- У дослідженнях мутагенезу in vitro і in vivo глимепирид не чинив мутагенного дії.

- Вплив на фертильність самців мишей при застосуванні доз до 2500 мг/кг маси тіла (1700 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) був відсутній. Глімепірид не впливав на фертильність самців і самок щурів при застосуванні доз до 4000 мг/кг маси тіла (близько 4000 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла).

Метформін. Довгострокові дослідження канцерогенності метформіну були проведені на щурах і мишах з тривалістю застосування препарату 104 і 91 тижнів відповідно. При цьому застосовувалися дози до 900 і 1500 мг/кг / добу відповідно. Обидві дози майже втричі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла. Ні в самців, ні в самок мишей ознаки канцерогенної дії метформіну не встановлені. Аналогічно у самців щурів не виявлене туморогенну потенціал метформіну. Однак у самок щурів при застосуванні доз 900 мг/кг/добу зафіксовано підвищення частоти доброякісних поліпів строми матки.

- Ознак мутагенності метформіну не виявлено під час одного з таких тестів: тест Еймса (S. typhimurium), тести на генну мутацію (клітини лімфоми миші), на хромосомніаберації (лімфоцити людини) і мікроядерний тест in vivo (червоний кістковий мозок мишей).

- Метформін не впливав на фертильність самців і самок щурів в дозах, що досягали 600 мг/кг/добу, тобто в дозах, приблизно вдвічі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені. Дослідження з вивчення лікування инсулиннезависимого діабету дорослого типу у молодих (MODY) не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про необхідність дотримуватися обережності при керуванні транспортним засобом і при роботі з механізмами.

Якщо хворий, який приймає амаріл® м 2 мг / 500 мг, одночасно отримує інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного посилення, так і зниження гіпоглікемічної дії глімепіриду. виходячи з досвіду застосування препарату амаріл® м 2 мг / 500 мг та інших похідних сульфонілсечовини, необхідно враховувати можливість виникнення наступних взаємодій препарату амаріл® м 2 мг / 500 мг з іншими лікарськими засобами.

Глімепірид метаболізується під дією ферменту CYP 2C9. Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне застосування індукторів (рифампіцин) або інгібіторів (флуконазол) CYP 2C9.

Лікарські засоби, що посилюють гіпоглікемічний ефект. Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, які є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідолом, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамідом, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, антибіотики групи хінолонів, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон.

Лікарські засоби, що знижують гіпоглікемічний ефект. Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, адреналін або симпатоміметичні засоби, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитоподібної залози.

Лікарські засоби, які можуть як посилювати, так і знижувати гіпоглікемічний ефект. Антагоністи _{Н2-рецепторів,} клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози, тим самим посилюють ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких відзначають пригнічення або блокування ознак адренергічної регуляції гіпоглікемії. Симпатолітичні кошти (клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як одноразове, так і хронічне вживання алкоголю може збільшувати або зменшувати вираженість гіпоглікемічної дії препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг. Якщо хворий, який приймає Амарил ^® М 2 мг / 500 мг, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного збільшення, так і зменшення вираженості гіпоглікемічної дії глімепіриду. Виходячи з досвіду застосування препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення взаємодій препарату Амарі ^® л М 2 мг / 500 мг з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP 2C9). Відомо, що на його метаболізм впливає одночасне застосування індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флюконазолу) СYP 2C9.

Лікарські засоби, що посилюють гіпоглікемічний ефект. Інсулін або пероральні протидіабетичні препарати, інгібітори АПФ, алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти, що є похідними кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідолом, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамідом, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, сульфаніламіди, кларитроміцин, тетрациклін, тритоквалін, трофосфамід, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолітики.

Лікарські засоби, що знижують гіпоглікемічний ефект. Ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, сечогінні засоби, адреналін (адреналін) або симпатоміметичні, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени та прогестагени, контрацептиви для перорального застосування, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин , гормони щитоподібної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і знижувати гіпоглікемічний ефект. Антагоністи _{Н2-рецепторів,} клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю. Блокатори β-блокатори можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної регуляції гіпоглікемії. Симпатолітичні кошти (наприклад блокатори β-блокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін).

Як разове, так і хронічне вживання алкоголю може збільшувати або зменшувати вираженість гіпоглікемічної дії препарату Амарил ^® М 2 мг / 500 мг непередбачуваним чином.

Цей препарат може як посилювати, так і послаблювати ефекти похідних кумарину.

Секвестранти жовчних кислот: колесевелам зв'язується з глімепірідом і зменшує всмоктування глімепіриду в шлунково-кишковому тракті. Не виявлено взаємодії при застосуванні глімепіриду принаймні за 4 год до колесевелама. Тому глимепирид слід застосовувати принаймні за 4 год до колесевелама.

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами гіпоглікемічний ефект може як підвищуватися, так і знижуватися. Ретельне спостереження за хворим і контроль рівня глюкози в крові необхідні у випадку одночасного застосування з:

- препаратами, що підсилюють ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, інгібітор альфа-глюкозидази (алкалофос), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (ацетилсаліцилова кислота та ін.), Блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), Інгібітори МАО, інгібітори АПФ;

- препаратами, що знижують ефект: адреналін, симпатоміметики, кортикостероїди, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди або інші сечогінні засоби, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β ₂ -агоністи, такі як сальбутамол , формотерол.

Глібурид: в ході дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози хворим на цукровий діабет II типу одночасне призначення метформіну та глібенкламіду не привело до змін ні фармакокінетики, ні в фармакодинамике метформіну. Виявлено зменшення АUС і С _max глибенкламида, що було досить варіабельний. У зв'язку з тим, що під час дослідження вводилася одноразова доза, а також через відсутність кореляції між рівнями глібуриду в крові та його фармакодинамічних ефектів, немає впевненості в тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід: в ході дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетику. Фуросемід збільшив С _max метформіну в плазмі крові на 22%, а АUС - на 15% без будь-яких істотних змін показників ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С _mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 і 12% відповідно в порівнянні з монотерапією фуросемідом, а термінальний T _½ зменшився на 32% без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодію між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.

Ніфедипін: в ході дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном при введенні одноразової дози здоровим добровольцям було наочно продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С _mах та AUC метформіну в плазмі крові на 20 і 9% відповідно, а також збільшує кількість препарату, виведеного з сечею . Змін з боку T _max і T _½ не відзначено. Ніфедипін не посилює абсорбцію метформіну. Метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

Катіонні препарати: катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм, ванкоміцин), які виділяються нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні відзначали під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином шляхом одноразового і багаторазового введення препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60% С _max метформіну в плазмі та в цільної крові, а також збільшення на 40% AUC метформіну в плазмі та в цільної крові. Під час дослідження із введенням одноразової дози не виявлено змін в тривалості T _½. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження хворих і коригувати дози метформіну та (або) лікарського засобу, яке з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції в проксимальних канальцях нирок .

Інші: Під час дослідження взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв'язування метформіну з білками плазми крові незначна. Отже, його взаємодія з препаратами, добре зв'язуються з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна, порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв'язування з білками плазми крові.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до гіпоглікемії. необхідно невідкладно звернутися до лікаря відразу ж після виявлення передозування глімепірідом. пацієнт повинен негайно прийняти цукор, по можливості ˗в формі глюкози, за винятком випадків, коли лікар сам бере на себе відповідальність за лікування передозування. легку гіпоглікемію без втрати свідомості та неврологічних порушень необхідно активно лікувати за допомогою перорального прийому глюкози та корекції дози препарату та / або дієти. дуже важливо продовжувати ретельне спостереження безпосередньо до того моменту, коли лікар переконається, що пацієнт знаходиться поза небезпекою. лікування полягає головним чином в запобіганні адсорбції препарату шляхом індукції блювоти з наступним прийомом солодких неалкогольних напоїв або води, що містять активоване вугілля (адсорбент) і сульфат натрію (проносне). в разі абсорбції досить великої кількості препарату необхідно провести промивання шлунка з подальшим прийомом активованого вугілля і сульфату натрію.

Випадки значного передозування і важких реакцій з такими ознаками, як втрата свідомості та інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами, які вимагають негайного лікування і госпіталізації пацієнта. Якщо діагностовано або підозрюється гіпоглікемічна кома, пацієнту необхідно ввести у вигляді швидкої ін'єкції концентрований (50%) розчин глюкози або 40 мл 20% розчину глюкози, а потім проводити тривале інфузійне введення менш концентрованого (10%) розчину глюкози зі швидкістю, що забезпечує підтримання стабільного рівня глюкози в крові 100 мг/дл. В якості альтернативи дорослим можна призначати в / в, в / м або п / к глюкагон, наприклад в дозах 0,5-1,0 мг. Пацієнта необхідно ретельно спостерігати протягом не менше 24-48 годин, оскільки після явного клінічного поліпшення стану пацієнта гіпоглікемія може з'явитися знову.

У разі розвитку гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому глімепіриду немовлятами та дітьми молодшого віку необхідний дуже ретельний підбір дози, що вводиться глюкози та уважне спостереження за рівнем глюкози в крові.

Через наявність в препараті метформіну можливий розвиток лактатацидозу. Після прийому метформіну гідрохлориду в дозах до 85 г гіпоглікемія не відзначається. Метформін виводиться шляхом діалізу (кліренс до 170 мл/хв в умовах задовільною гемодинаміки). Тому при підозрі на передозування метформіном проведення гемодіалізу є найбільш ефективним заходом для виведення з організму накопиченого препарату.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Інформація для фахівців охорони здоров'я. Інструкція для медичного застосування препарату АМАРИЛ ^® М 2 МГ / 500 МГ. Наказ МОЗ України від 21.01.2016 р № 31. Р.с. МОЗ України № UA / 9859/01/02.

діючі речовини: глімепірид та метформін;

1 таблетка містить глімепіриду мікронізованого 2,0 мг та метформіну гідрохлориду 500,0 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат; натрію амілопектину гліколят; повідон К-30; целюлоза мікрокристалічна; кросповідон; магнію стеарат;

оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171); віск карнаубський.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіруванням «HD25» з одного боку та насічкою з іншого боку.

Антидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Метформін і сульфонаміди. Код АТХ А10В D02.

Фармакодинаміка

Глімепірид – це речовина, що має гіпоглікемічну активність при пероральному застосуванні та належить до групи похідних сульфонілсечовини. Його можна застосовувати при інсулінонезалежному цукровому діабеті.

Вплив глімепіриду реалізується шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Як і інші похідні сульфонілсечовини, він підвищує чутливість β-клітин підшлункової залози до фізіологічної стимуляції глюкозою. Крім того, глімепірид, як і інші похідні сульфонілсечовини, ймовірно, чинить виражену позапанкреатичну дію.

Вивільнення інсуліну.

Сульфонілсечовина регулює секрецію інсуліну, закриваючи АТФ-чутливі калієві канали на мембрані β-клітини. Таке закриття призводить до деполяризації клітинної мембрани, внаслідок чого відкриваються кальцієві канали і до клітини входить велика кількість кальцію.

Це стимулює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Глімепірид з високою спорідненістю приєднується на мембрані β-клітин до білка, зв’язаного з АТФ-чутливим калієвим каналом, але не в тому місці, до якого зазвичай приєднується сульфонілсечовина.

Позапанкреатична активність.

Позапанкреатична дія полягає, зокрема, у підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну та зменшенні захоплення інсуліну печінкою.

Перенесення глюкози з крові до периферичних м’язової та жирової тканин відбувається через спеціальні транспортні білки, локалізовані на клітинній мембрані. Саме транспорт глюкози до цих тканин є етапом, який лімітує швидкість засвоєння глюкози. Глімепірид дуже швидко збільшує кількість активних переносників глюкози на плазматичній мембрані м’язових та жирових клітин, стимулюючи тим самим захоплення глюкози.

Глімепірид підвищує активність фосфоліпази С, специфічної до глікозил-фосфатидилінозитолу, і з цим може бути пов’язане посилення ліпогенезу та глікогенезу, які спостерігаються в ізольованих жирових і м’язових клітинах під дією цього засобу.

Глімепірид перешкоджає утворенню глюкози в печінці, збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, який, в свою чергу, інгібує глюконеогенез.

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемічною дією, яка проявляється у зниженні як базального рівня глюкози в плазмі, так і її рівня в плазмі після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, отже, не призводить до розвитку гіпоглікемії.

Дія метформіну полягає у:

• зменшенні вироблення глюкози печінкою шляхом інгібування глюконеогенезу й глікогенолізу;
• у м’язах – збільшенні чутливості до інсуліну, поліпшенні периферичного захоплення й утилізації глюкози;
• затримці абсорбції глюкози в кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу.

Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранних переносників глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У людей, незалежно від рівня глюкози в крові, метформін впливає на метаболізм ліпідів. Це було показано при застосуванні препарату в терапевтичних дозах під час контрольованих середньо- чи довготермінових клінічних досліджень: метформін знижує загальний рівень холестерину, ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності) і тригліцеридів.

Фармакокінетика

Глімепірид.

Абсорбція.

Біодоступність глімепіриду після перорального прийому є повною. Вживання їжі істотно не впливає на абсорбцію, лише дещо знижується її швидкість. Cmax досягається приблизно через 2,5 години після перорального застосування (в середньому 0,3 мкг/мл після багатократного прийому препарату в добовій дозі 4 мг). Між дозою та Cmax і AUC існує лінійна залежність.

Розподіл.

Глімепірид має дуже низький об’єм розподілу (близько 8,8 літра), який приблизно дорівнює об’єму розподілу альбуміну, має високий ступінь зв’язування з білками крові (>99 %) та низький кліренс (приблизно 48 мл/хв).

У тварин глімепірид екскретується в молоко. Глімепірид може проходити через плаценту. Проникнення через гематоенцефалічний бар’єр є незначним.

Біотрансформація та елімінація.

Середній час напіввиведення, який залежить від концентрації в сироватці крові за умови багатократного прийому препарату, становить 5−8 годин. Після отримання високих доз спостерігалися дещо довші періоди напіввиведення.

Після одноразової дози міченого радіоактивною міткою глімепіриду 58 % виявлялося в сечі, а 35 % – у фекаліях. У незмінному стані речовина до сечі не потрапляє. Із сечею та фекаліями виводяться два метаболіти, найімовірніше – продукти метаболізму в печінці (основний фермент, що забезпечує біотрансформацію, – цитохром P2C9): гідроксипохідна та карбоксипохідна. Після перорального прийому глімепіриду термінальні періоди напіввиведення цих метаболітів становили 3-6 годин та 5-6 годин відповідно.

Порівняння показало відсутність істотних відмінностей у фармакокінетиці після застосування одноразової та багаторазових доз, варіабельність результатів для одного індивіда була дуже низькою. Значної кумуляції не спостерігалося.

Фармакокінетика була подібною у чоловіків та жінок, а також у молодих і літніх (понад 65 років) пацієнтів. Для пацієнтів з низьким кліренсом креатиніну спостерігалася тенденція до зростання кліренсу та зменшення середніх сироваткових концентрацій глімепіриду, причиною чого є, найімовірніше, більш швидка його елімінація внаслідок гіршого зв’язування з білками. Виведення двох метаболітів нирками зменшувалося. Додаткового ризику кумуляції препарату в таких пацієнтів загалом не було.

У п’яти пацієнтів, які не мали діабету, після оперативного втручання на жовчних протоках фармакокінетика була подібною до такої у здорових добровольців.

Метформін.

Абсорбція.

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної плазмової концентрації (tmax) становить 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну при застосуванні дози 500 мг перорально у здорових добровольців становить приблизно 50−60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, яка виявлялася у фекаліях, становила 20−30 %.

Абсорбція метформіну після перорального застосування є насичуваною і неповною. Було зроблено припущення, що фармакокінетика абсорбції метформіну має лінійний характер. За звичайних доз і схем застосування метформіну рівноважна плазмова концентрація досягається через 24−48 годин і зазвичай становить не більше 1 мкг/мл. Під час контрольованих клінічних досліджень Cmax метформіну в плазмі крові не перевищувала 4 мкг/мл, навіть при застосуванні найвищих доз.

Вживання їжі зменшує ступінь і дещо подовжує час абсорбції метформіну. Після прийому дози 850 мг разом з їжею спостерігалося зниження Cmax у плазмі крові на 40 %, зменшення AUC на 25 % і подовження tmax на 35 хв. Клінічна значущість таких змін невідома.

Розподіл.

Зв’язування з білками крові є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. Cmax у крові є меншою, ніж Cmax у плазмі, та досягається приблизно за такий самий час. Еритроцити є, ймовірно, вторинним депо розподілу. Середнє значення Vd коливається у межах 63–276 л.

Біотрансформація та елімінація.

Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Ніяких метаболітів у людей виявлено не було.

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози всередину термінальний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. Якщо функція нирок погіршена, нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення рівня метформіну в плазмі крові.

Як доповнення до дієти та фізичних вправ для хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет (ІІ типу):

• якщо монотерапія глімепіридом або метформіном не забезпечує належного рівня глікемічного контролю;
• у разі заміни комбінованої терапії глімепіридом та метформіном.

Інсулінозалежний цукровий діабет І типу (наприклад цукровий діабет з кетонемією в анамнезі), діабетична кетонемія, діабетична кома та прекома, гострий або хронічний метаболічний ацидоз.

• Гіперчутливість до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу цього препарату, або сульфонілсечовини, сульфаніламідів або бігуанідів.
• Печінкова недостатність, тяжкі порушення функції печінки, перебування на гемодіалізі (поки що немає досвіду застосування препарату у таких випадках). У разі тяжких розладів функції печінки та нирок для досягнення належного контролю над рівнем цукру в крові пацієнта необхідно перевести на інсулін.
• Вагітність; вірогідна вагітність; період годування груддю.
• Cхильніcть до розвитку лактоацидозу, випадки лактоацидозу в анамнезі, ниркова недостатність або порушення ниркової функції (про що свідчить, наприклад, показник креатиніну в плазмі крові 1,5 мг/дл у чоловіків та 1,4 мг/дл у жінок або порушення кліренсу креатиніну), що також може бути спричинено такими станами, як серцево-судинний колапс (шок), гострий інфаркт міокарда та септицемія.
• Рентгенологічні дослідження із внутрішньосудинним введенням контрастних засобів, що містять йод (такі як внутрішньовенна урографія, внутрішньовенна холангіографія, ангіографія та комп’ютерна томографія (КТ)): йодовмісні контрастні засоби, призначені для внутрішньовенного введення під час проведення обстежень, можуть спричинити гостре порушення функції нирок та молочнокислий ацидоз у пацієнтів, які приймають Амарил® М 2 мг/500 мг. Тому пацієнти, для яких плануються такі дослідження, повинні тимчасово припинити застосування препарату Амарил® М 2 мг/500 мг за 48 годин до проведення процедури. При цьому лікування не слід відновлювати доти, доки не буде здійснено повторної оцінки функції нирок і не встановлено, що вона є нормальною. Крім цього, препарат протипоказаний пацієнтам, які мають гострі симптоми, що можуть обумовлювати порушення функції нирок (дегідратація, тяжка інфекція, шок).
• Тяжкі інфекції, стани до та після хірургічних втручань, серйозна травма. При проведенні будь-якого хірургічного втручання необхідно тимчасово відкласти лікування цим препаратом (за винятком невеликих процедур, що не вимагають обмежень у прийомі їжі та рідини). Терапію не можна поновлювати доти, доки пацієнт не почне самостійно приймати їжу, а показники ниркової функції не будуть у межах норми.
• Недоїдання, голодування або виснаження пацієнта.
• Гіпофункція гіпофіза чи надниркових залоз.
• Порушення функції печінки (оскільки спостерігалися випадки виникнення лактоацидозу при порушенні функції печінки, цей препарат, як правило, не слід призначати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки), інфаркт легенів, тяжке порушення легеневої функції та інші стани, які можуть супроводжуватися гіпоксемією (серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок), надмірне зловживання алкоголем, дегідратація, шлунково-кишкові розлади, у тому числі діарея і блювання.
• Тяжка недостатність нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ˂ 30 мл/хв).
• Тяжкі інфекції.
• Застійна серцева недостатність, що вимагає медикаментозного лікування, та нещодавно перенесений інфаркт міокарда, тяжка серцево-судинна недостатність або порушення дихання.

Оскільки препарат Амарил® М 2 мг/500 мг містить лактозу, його не слід призначати пацієнтам з такими генетичними захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазодефіцит Лапа або синдром мальабсорбції глюкози/галактози.

Застереження

При прийомі препарату Амарил® М 2 мг/500 мг:

• можливий розвиток гіпоглікемії або тяжкого лактоацидозу, див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування»;
• зростає ризик смерті від серцево-судинних ускладнень.

Зростання ризику смерті від серцево-судинних ускладнень

Як відомо, призначення пероральних цукрознижувальних засобів порівняно з лікуванням за допомогою лише контролю дієти пацієнтів або дієти з прийомом інсуліну призводить до зростання смертності від серцево-судинних ускладнень. Це застереження базується на дослідженні Діабетичної програми університетської групи (UGDP), яке проводилося для оцінки ефективності застосування лікарських засобів, що знижують рівень цукру в крові, для запобігання або затримання розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на інсулінонезалежний цукровий діабет. За даними цього дослідження встановлено, що у пацієнтів, яких протягом 5−8 років лікували шляхом контролю дієти з прийомом фіксованої дози толбутаміду (1,5 г/добу) або фенформіну (100 мг/добу), спостерігалося зростання частоти смерті від серцево-судинних ускладнень у 2,5 раза порівняно з такою у пацієнтів, які лікувалися лише шляхом контролю дієти, що дало змогу відмінити терапію толбутамідом або фенформіном. Незважаючи на розбіжності у інтерпретації цих даних, результати дослідження UGDP дають суттєве підґрунтя для застережень з точки зору безпеки та з огляду на подібність механізму дії можуть також стосуватися і інших цукрознижувальних засобів цих класів.

Пацієнта необхідно проінформувати щодо потенційної небезпеки та переваг застосування глімепіриду та альтернативних схем лікування.

Хоча у цьому дослідженні вивчався лише один лікарський засіб з класу похідних сульфонілсечовини (толбутамід) та один лікарський засіб з класу бігуанідів (фенформін), з точки зору безпеки доцільно вважати, що це застереження може також стосуватися і інших гіпоглікемічних препаратів цього класу через схожість їх механізму дії та хімічної будови.

Функція нирок

Необхідно оцінювати ШКФ перед початком лікування та періодично у подальшому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Метформін протипоказаний у пацієнтів зі ШКФ < 30 мл/хв і має бути тимчасово відмінений у випадку наявності станів, які впливають на функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»).

У осіб похилого віку зниження функції нирок зустрічається часто і є безсимптомним. Особливої обережності вимагають ситуації, коли можливе погіршення функції нирок, наприклад на початку застосування антигіпертензивних препаратів або діуретиків та на початку лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП).

Тривале лікування метформіном асоціюється зі зниженням рівнів вітаміну В₁₂ у сироватці крові, що може обумовити розвиток периферичної нейропатії. Рекомендується здійснювати контроль рівнів вітаміну В₁₂.

Якщо пацієнт, який приймає Амарил® М 2 мг/500 мг, одночасно отримує деякі інші лікарські засоби або припиняє їх прийом, це може привести як до небажаного посилення, так і до зниження цукрознижувальної дії глімепіриду. З огляду на досвід застосування препарату Амарил® М 2 мг/500 мг та інших похідних сульфонілсечовини, слід враховувати можливість виникнення нижчезазначених взаємодій препарату Амарил® М 2 мг/500 мг з іншими лікарськими засобами.

Цей препарат метаболізується під дією цитохрому Р450 2С9 (СYP2C9), що необхідно враховувати у разі одночасного призначення індукторів (наприклад рифампіцину) або інгібіторів (наприклад флуконазолу) СYP2C9.

Лікарські засоби, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін та пероральні протидіабетичні препарати, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори АПФ (ангіотензинперетворюючий фермент), алопуринол, анаболічні стероїди, чоловічі статеві гормони, хлорамфенікол, антикоагулянти групи похідних кумарину, циклофосфамід, дизопірамід, фенфлурамін, фенірамідол, фібрати, флуоксетин, гуанетидин, ізофосфамід, інгібітори МАО, міконазол, флуконазол, парааміносаліцилова кислота, пентоксифілін (при парентеральному введенні у високих дозах), фенілбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хінолонові антибіотики, саліцилати, сульфінпіразон, кларитроміцин, сульфаніламіди, тетрацикліни, тритоквалін, трофосфамід, симпатолітики.

Лікарські засоби, що зменшують цукрознижувальний ефект: ацетазоламід, барбітурати, кортикостероїди, діазоксид, діуретики, епінефрин (адреналін) або симпатоміметики, глюкагон, проносні засоби (при тривалому застосуванні), нікотинова кислота (у високих дозах), естрогени, прогестагени, пероральні контрацептиви, фенотіазини, фенітоїн, рифампіцин, гормони щитовидної залози, хлорпромазин, ізоніазид.

Лікарські засоби, здатні як посилювати, так і зменшувати цукрознижувальний ефект: антагоністи Н2-рецепторів, клонідин і резерпін.

Блокатори β-адренорецепторів знижують толерантність до глюкози. Це може призводити до порушення метаболічного контролю у хворих на цукровий діабет. Блокатори β-адренорецепторів можуть посилювати ризик виникнення гіпоглікемії (внаслідок порушення контррегуляції).

Лікарські засоби, під впливом яких спостерігається послаблення або блокування ознак адренергічної контррегуляції гіпоглікемії: симпатолітичні засоби (наприклад блокатори β-адренорецепторів, клонідин, гуанетидин, резерпін).

Як разове, так і регулярне вживання алкоголю може непередбачуваним чином посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію препарату Амарил® М 2 мг/500 мг.

Амарил® М 2 мг/500 мг може як посилювати, так і послаблювати ефекти антикоагулянтів, що є похідними кумарину.

Секвестранти жовчних кислот. Колесевелам зв'язується з глімепіридом та зменшує всмоктування глімепіриду зі шлунково-кишкового тракту. Не спостерігалося ніякої взаємодії, коли глімепірид застосовувався принаймні за 4 години до колесевеламу. Тому глімепірид слід застосовувати принаймні за 4 години до колесевеламу.

При одночасному застосуванні з деякими засобами може розвинутися лактоацидоз. Стан пацієнта необхідно ретельно контролювати у разі одночасного застосування з такими препаратами: водовмісні рентгеноконтрастні засоби, антибіотики, що чинять сильну нефротоксичну дію (гентаміцин та ін.).

При одночасному застосуванні з деякими лікарськими засобами цукрознижувальний ефект може як посилюватися, так і зменшуватися. Ретельне спостереження за станом пацієнта та контроль рівня цукру в крові необхідні у разі одночасного застосування з:

• препаратами, що посилюють цукрознижувальний ефект: інсулін, сульфаніламіди, препарати сульфонілсечовини, меглітиніди (репаглінід та ін.), інгібітори α-глікозидази (акарбоза та ін.), анаболічні стероїди, гуанетидин, саліцилати (аспірин та ін.), блокатори β-адренорецепторів (пропранолол та ін.), інгібітори МАО, інгібітори АПФ;
• препаратами, що зменшують цукрознижувальний ефект: адреналін, симпатоміметичні засоби, кортикостероїди, гормони щитовидної залози, естрадіол, естрогени, пероральні контрацептиви, тіазиди та інші діуретики, піразинамід, ізоніазид, нікотинова кислота, фенотіазини, фенітоїн, блокатори кальцієвих каналів, β-2-агоністи (сальбутамол, формотерол та ін.).

Глібурид. Під час дослідження взаємодій з однократним введенням дози препарату хворим на цукровий діабет ІІ типу одночасне призначення метформіну та глібуриду не призвело до жодних змін ані у фармакокінетиці, ані у фармакодинаміці метформіну. Спостерігалося зменшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація/час» (АUС) імаксимальної концентрації в сироватці крові (С_mах) глібуриду, яке було досить варіабельним. У зв’язку з тим, що під час дослідження препарат вводився однократно, а також через відсутність кореляції між рівнями метформіну в крові та його фармакодинамічними ефектами, немає впевненості у тому, що ця взаємодія має клінічне значення.

Фуросемід. Під час дослідження взаємодій між метформіном та фуросемідом з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення цих лікарських засобів впливає на їх фармакокінетичні параметри. Фуросемід збільшив С_mах метформіну в плазмі крові на 22 %, а АUС крові – на 15 % без будь-яких істотних змін ниркового кліренсу метформіну. При застосуванні з метформіном показники С_mах та АUС фуросеміду знизилися на 31 % та 12 % відповідно порівняно з цими показниками на фоні монотерапії фуросемідом, а термінальний період напіввиведення знизився на 32% без будь-яких істотних змін у нирковому кліренсі фуросеміду. Інформація про взаємодії між метформіном та фуросемідом при тривалому застосуванні відсутня.

Ніфедипін. Під час дослідження взаємодій між метформіном та ніфедипіном з однократним введенням дози препарату здоровим добровольцям було продемонстровано, що одночасне призначення ніфедипіну підвищує показники С_mах таАUС метформіну в плазмі крові на 20 % та 9 % відповідно, а також збільшує кількість препарату, що виводиться з сечею. Відсутній вплив на час до досягнення максимальної концентрації (Тmax) та на період напіввиведення метформіну. Встановлено, що ніфедипін посилював абсорбцію метформіну, а метформін майже не впливав на фармакокінетику ніфедипіну.

Катіонні препарати. Катіонні препарати (наприклад амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм, ванкоміцин), що виводяться нирками шляхом канальцевої секреції, теоретично здатні до взаємодії з метформіном внаслідок конкурування за спільну канальцеву транспортну систему нирок. Така взаємодія між метформіном та циметидином при пероральному застосуванні спостерігалася під час досліджень взаємодій між метформіном та циметидином з однократним та багатократним введенням препаратів здоровим добровольцям. Ці дослідження продемонстрували збільшення на 60 % Сmах метформіну у плазмі крові і загальних концентрацій в крові, а також збільшення на 40 % АUС метформіну у плазмі і у крові. Під час дослідження із однократним введенням препарату не було виявлено змін у тривалості періоду напіввиведення. Метформін не впливав на фармакокінетику циметидину. Незважаючи на те, що такі взаємодії теоретично можливі (за винятком циметидину), слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами та коригувати дози метформіну та/або лікарського засобу, що з ним взаємодіє, у разі прийому катіонних препаратів, які виводяться з організму шляхом секреції у проксимальних канальцях нирок.

Інші. Під час дослідження взаємодії з однократним введенням препаратів здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену при одночасному застосуванні цих препаратів не змінилася.

Ступінь зв’язування метформіну з білками плазми крові є незначним, отже, його взаємодія з препаратами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, такими як саліцилати, сульфаніламіди, хлорамфенікол, пробенецид, менш імовірна порівняно з похідними сульфонілсечовини, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові.

Метформін може зменшувати антикоагулянтний ефект фенпрокумону. З огляду на це рекомендується ретельний контроль МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Левотироксин може зменшувати цукрознижувальний ефект метформіну. Рекомендується контроль рівнів глюкози в крові, особливо на початку або при припиненні лікування гормонами щитоподібної залози, і за необхідності слід коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT).

Метформін є субстратом для транспортерів OCT1 і OCT2.

Одночасне застосування метформіну з

• Інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може знижувати ефективність метформіну.
• Індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може посилювати всмоктування метформіну у шлунково-кишковому тракті та збільшувати його ефективність.
• Інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може зменшувати виведення метформіну нирками і, таким чином, призводити до збільшення концентрації метформіну в плазмі крові.
• Інгібіторами як OCT1, так і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може змінювати ефективність метформіну та його виведення нирками.

У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки це може збільшувати концентрацію метформіну в плазмі крові. За необхідності можна розглянути доцільність коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть змінювати ефективність метформіну.

Особливі запобіжні заходи

Протягом першого тижня лікування потрібен ретельний моніторинг стану пацієнта через підвищений ризик виникнення гіпоглікемії. Ризик виникнення гіпоглікемії існує у таких пацієнтів або при таких станах:

• небажання або нездатність пацієнта до співпраці з лікарем (частіше пацієнти літнього віку);
• недоїдання, нерегулярне харчування, пропуск прийомів їжі;
• дисбаланс між фізичним навантаженням та споживанням вуглеводів, тяжкий міокінез;
• вживання алкоголю;
• порушення функції нирок (може призвести до підвищеної чутливості до цукрознижувального ефекту глімепіриду);
• тяжке порушення функції печінки;
• передозування препарату;
• деякі декомпенсовані захворювання ендокринної системи (наприклад порушення функції щитовидної залози та аденогіпофізарна або адренокортикальна недостатність), які можуть впливати на вуглеводний обмін та контррегуляцію гіпоглікемії;
• одночасне застосування деяких інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При наявності таких факторів, що підвищують ризик розвитку гіпоглікемії, слід скоригувати дозу препарату Амарил® М 2 мг/500 мг або всю схему лікування. Це необхідно зробити також у разі будь-якого захворювання або зміни способу життя пацієнта. Симптоми гіпоглікемії, що спричинені адренергічною контррегуляцією (див. розділ «Загальні запобіжні заходи»), можуть бути згладжені або зовсім відсутні тоді, коли гіпоглікемія розвивається поступово: у літніх пацієнтів, у хворих на вегетативну нейропатію або в тих, хто одночасно отримує лікування симпатолітиками.

Загальні запобіжні заходи

Гіпоглікемія

Із досвіду застосування інших препаратів сульфонілсечовини відомо, що, незважаючи на початковий успіх вжитих запобіжних заходів, можливі повторні епізоди гіпоглікемії. У зв’язку з цим пацієнт повинен перебувати під ретельним спостереженням.

До можливих симптомів гіпоглікемії належать головний біль, сильне відчуття голоду («вовчий» апетит), нудота, блювання, підвищена втомлюваність, сонливість, апатія, безсоння, порушення сну, неспокій, агресивність, порушення концентрації уваги, зниження пильності та швидкості реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення, афазія, порушення зору, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, втрата самоконтролю, делірій, судоми центрального ґенезу, втрата свідомості, кома, поверхневе дихання та брадикардія. Крім того, можливі ознаки адренергічної контррегуляції: надмірне потовиділення, липка шкіра, тривожність, тахікардія, артеріальна гіпертензія, посилене серцебиття, напад стенокардії та серцеві аритмії.

Клінічна картина тяжкого епізоду гіпоглікемії може нагадувати інсульт. Тяжка гіпоглікемія вимагає негайного лікування під наглядом лікаря, а за певних обставин – і госпіталізації пацієнта. Майже завжди гіпоглікемію можна швидко усунути, негайно прийнявши вуглеводи (глюкозу або цукор, наприклад, у вигляді шматочка цукру, фруктового соку із цукром або підсолодженого чаю). Для цього хворий повинен завжди мати при собі не менше 20 г цукру. Пацієнти та їх родини мають бути проінформовані про небезпеку, симптоми, способи лікування та фактори ризику розвитку гіпоглікемії. Для уникнення ускладнень пацієнту може бути потрібна допомога сторонніх осіб. Штучні підсолоджувачі не виявляють жодного ефекту на контроль рівня цукру в крові.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, що розвивається внаслідок кумуляції метформіну під час лікування цим препаратом. Якщо цей стан виникає, то майже у 50 % випадків він закінчується летально. Лактоацидоз також може виникати при деяких патофізіологічних станах, у тому числі при цукровому діабеті, а також на фоні значної гіпоперфузії тканин і гіпоксемії.

Для лактоацидозу характерне підвищення рівня лактату в крові (> 5 ммоль/л), зниження рН крові, порушення електролітного балансу зі збільшенням аніонного інтервалу та збільшення співвідношення лактат/піруват. У разі коли лактоацидоз спричинений метформіном, рівень метформіну у плазмі крові, як правило, перевищує 5 мкг/мл.

Частота зареєстрованих випадків лактоацидозу у пацієнтів, які приймали метформіну гідрохлорид, дуже низька (приблизно 0,03 випадків/1000 пацієнтів на рік із приблизною кількістю летальних випадків 0,015/1000 пацієнтів на рік). Зареєстровані випадки виникали переважно у хворих на цукровий діабет із вираженою нирковою недостатністю, спричиненою як власне ураженням нирок, так і гіпоперфузією нирок, часто – при численній супутній терапевтичній/хірургічній патології та прийомі великої кількості лікарських засобів.

Ризик виникнення лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової дисфункції та віку пацієнта. Однак ризик виникнення лактоацидозу у пацієнтів, які приймають метформін, можна значно знизити шляхом постійного спостереження за функціонуванням нирок та застосування мінімальних ефективних доз метформіну. Крім того, при виникненні будь-яких станів, які супроводжуються гіпоксемією, дегідратацією або септицемією, прийом препарату слід негайно припинити.

У зв’язку з тим, що при порушенні печінкової функції здатність до виведення лактату може зменшитися, препарат не слід приймати пацієнтам із клінічними або лабораторними ознаками захворювання печінки. Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю (як разового, так і хронічного) під час лікування цим препаратом, оскільки алкоголь посилює вплив метформіну на метаболізм лактату. Також прийом препарату слід тимчасово припинити перед проведенням будь-яких досліджень із внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів і перед будь-яким хірургічним втручанням.

Досить часто лактоацидоз починається майже непомітно та супроводжується тільки неспецифічними симптомами, такими як загальне нездужання, міалгія, респіраторний дистрес-синдром, посилення сонливості та неспецифічний абдомінальний дискомфорт. При більш вираженому ацидозі можуть спостерігатися гіпотермія, артеріальна гіпотензія та резистентна брадіаритмія. І пацієнт, і лікар повинні усвідомлювати, наскільки важливими можуть бути такі симптоми. Тому слід проінструктувати пацієнта, щоб він негайно повідомляв лікаря про появу подібних симптомів.

Для виявлення лактоацидозу може бути корисним дослідження таких показників, як рівень електролітів та кетонових тіл у плазмі крові, рівень цукру в крові, рН крові, концентрація лактату та метформіну в крові. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням.

Рівень лактату у плазмі венозної крові натще, що перевищує верхню межу норми, але нижче 5 ммоль/л, у пацієнтів, які приймають цей препарат, не обов’язково означає неминучу появу лактоацидозу. Він може пояснюватися іншими механізмами, такими як, наприклад, незадовільний контроль цукрового діабету або ожиріння, інтенсивне фізичне навантаження, або ж проблемами технічного характеру при проведенні аналізу крові.

Виникнення лактоацидозу слід підозрювати у будь-якого хворого на цукровий діабет, у якого наявний метаболічний ацидоз, а ознаки кетоацидозу (кетонурія та кетонемія) відсутні.

Лактоацидоз є невідкладним станом, що вимагає стаціонарного лікування. Пацієнтам з лактоацидозом, які отримують цей препарат, його слід негайно відмінити та одразу вжити необхідних загальних підтримуючих заходів. У зв’язку з тим, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов належної гемодинаміки), рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну. Такі лікувальні заходи часто призводять до швидкого зникнення симптомів та усунення лактоацидозу.

Оптимальний рівень цукру в крові слід підтримувати шляхом одночасного дотримання дієти та достатнього рівня фізичного навантаження, а також, якщо необхідно, шляхом зниження маси тіла та за допомогою регулярного прийому препарату Амарил® М 2 мг/500 мг. Клінічними симптомами незадовільного контролю рівня цукру в крові є олігурія, спрага, полідипсія, сухість шкіри.

На початку лікування пацієнтів слід проінформувати про користь та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням препарату Амарил® М 2 мг/500 мг, а також про важливість дотримання дієти та регулярного фізичного навантаження. Слід наголошувати на важливості позитивної співпраці пацієнта.

Необхідно стежити за реакцією пацієнта на всі методи лікування цукрового діабету шляхом періодичного вимірювання рівня цукру в крові натще та глікозильованого гемоглобіну з метою досягнення нормального рівня цих показників. Показник глікозильованого гемоглобіну може бути особливо корисним при оцінці тривалого контролю глікемії.

Якщо пацієнт лікується в іншого лікаря (наприклад, під час госпіталізації, внаслідок нещасного випадку, за необхідності звернутися по медичну допомогу у вихідні дні), він повинен обов’язково повідомити про чинну ситуацію з контролю цукрового діабету та про лікарські засоби, які приймалися пацієнтом раніше.

У виняткових стресових ситуаціях (наприклад, при травмі, хірургічному втручанні, інфекційному захворюванні з високою температурою) регуляція рівня цукру в крові може погіршуватися і для забезпечення належного метаболічного контролю може виникнути необхідність у тимчасовому переведенні пацієнта на інсулін.

Лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг слід розпочинати з мінімальних доз. Під час лікування цим препаратом необхідно регулярно контролювати рівень глюкози в крові та сечі. Крім цього, рекомендується визначати рівень глікозильованого гемоглобіну. Необхідно також оцінювати ефективність лікування, і, якщо вона є недостатньою, слід одразу ж перевести пацієнта на іншу терапію.

Можливе зниження уваги та швидкості реакції, спричинене гіпо- або гіперглікемією, особливо на початку лікування, при переході з одного лікарського засобу на інший або при нерегулярному прийомі препарату Амарил® М 2 мг/500 мг. Це може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Контроль функції нирок: відомо, що метформін виводиться переважно нирками, тому ризик його кумуляції та розвитку лактоацидозу зростає пропорційно до ступеня тяжкості ниркової патології. Через це пацієнтам, у яких рівень креатиніну в сироватці крові перевищує верхню вікову межу норми, не можна приймати цей препарат. Для пацієнтів літнього віку потрібне обережне титрування дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг для того, щоб визначити мінімальну дозу, що виявляє належний глікемічний ефект, оскільки з віком функція нирок знижується. У пацієнтів літнього віку слід регулярно контролювати функцію нирок, а цей препарат зазвичай не слід титрувати до максимальної дози. Необхідно оцінювати та підтверджувати нормальний стан функції нирок перед початком лікування та не рідше разу на рік після початку лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг. Для пацієнтів, у яких очікується розвиток порушення ниркової функції, її стан слід перевіряти частіше та, якщо з’являються докази її порушення, припиняти застосування цього препарату.

Одночасне застосування інших лікарських засобів, які можуть негативно позначитися на нирковій функції або фармакокінетиці метформіну: одночасний прийом лікарських засобів, що можуть негативно позначитися на нирковій функції або спричиняти значні зміни в гемодинаміці, або ж вплинути на фармакокінетику препарату Амарил® М 2 мг/500 мг, зокрема катіонні препарати, необхідно застосовувати з обережністю, оскільки їх виведення здійснюється нирками шляхом канальцевої секреції. Особлива обережність необхідна у ситуаціях, за яких може розвинутися порушення функції нирок, наприклад на початку антигіпертензивної терапії або лікуванні діуретиками чи нестероїдними протизапальними препаратами.

Діабетоподібні симптоми: препарат Амарил® М 2 мг/500 мг потрібно призначати лише пацієнтам з діагнозом цукровий діабет ІІ типу. Також слід звертати увагу на захворювання, які супроводжуються діабетоподібними симптомами: ниркова глюкозурія, вікові порушення метаболізму глюкози, дисфункція щитовидної залози тощо, включаючи порушення толерантності до глюкози чи наявність глюкози у сечі.

Коригування дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг: для окремих пацієнтів може бути необхідним припинення застосування пероральних протидіабетичних препаратів або зниження їх дози. Для багатьох пацієнтів ефективність пероральних протидіабетичних препаратів знижується з часом через прогресування основного захворювання або виникнення інфекційних ускладнень. Таким чином, рішення щодо продовження лікування цим препаратом, вибору його дози та одночасного призначення іншого препарату слід приймати на основі таких факторів, як раціон харчування, зміна маси тіла, рівень цукру в крові, наявність інфекції тощо.

Гіпоксичні стани: серцево-судинний колапс (шок) будь-якого ґенезу, гостра застійна серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, для яких характерна гіпоксемія, можуть супроводжуватися розвитком лактоацидозу, а також можуть спричинити преренальну азотемію. Якщо у пацієнтів, які приймають Амарил® М 2 мг/500 мг, виникнуть подібні стани, препарат слід негайно відмінити.

Вживання алкоголю: відомо, що алкоголь посилює дію метформіну на метаболізм лактату. Тому пацієнтів слід застерегти від надмірного разового чи регулярного вживання алкоголю під час прийому препарату Амарил® М 2 мг/500 мг.

Рівні вітаміну В₁₂: під час контрольованих клінічних досліджень, що тривали впродовж 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів, які приймали метформін, спостерігалося зниження рівня вітаміну В₁₂ у сироватці крові нижче норми, яке не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Ймовірно, це зниження обумовлено впливом комплексу вітамін В₁₂-внутрішній фактор на абсорбцію вітаміну В₁₂, проте воно дуже рідко супроводжується анемією і при припиненні прийому даного препарату або при призначенні вітаміну В₁₂ швидко зникає. Пацієнтам, які приймають Амарил® М 2 мг/500 мг, рекомендується щорічно робити аналіз крові, а при виявленні відхилень від норми – проводити необхідне обстеження та лікування. У деяких осіб (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну В₁₂ чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівня вітаміну В₁₂ нижче норми. Для таких пацієнтів може бути корисним регулярне, кожні 2−3 роки, визначення рівня вітаміну В₁₂ у сироватці крові.

Зміна клінічного стану пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом: виникнення відхилень лабораторних показників від норми або клінічних ознак нездужання (особливо таких, як підвищена втомлюваність, нечітко виражене захворювання) у пацієнта, в якого раніше був досягнутий контроль над перебігом цукрового діабету при застосуванні таблеток метформіну, вимагає негайного обстеження з метою виключення кетоацидозу або лактоацидозу. Необхідно визначити концентрацію електролітів і кетонових тіл у сироватці крові, рівень глюкози в крові, а також, якщо є показання, рН крові, рівні лактату, пірувату та метформіну. При виникненні будь-якої форми ацидозу прийом препарату Амарил® М 2 мг/500 мг слід негайно припинити та розпочати інші необхідні заходи коригування.

Втрата контролю за рівнем глюкози в крові: може спостерігатися тимчасова втрата контролю за рівнем глюкози в крові, якщо пацієнт у стабільному стані на фоні будь-якої схеми лікування зазнає стресу, наприклад, у таких ситуаціях, як висока температура тіла, тремор, інфекція або хірургічне втручання. У таких випадках може виникнути необхідність відмінити прийом цього препарату та тимчасово призначити інсулін. При повторній втраті контролю при лікуванні препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг необхідно розглянути інші схеми лікування, включаючи початок інсулінотерапії.

Пацієнти з особливими умовами роботи: пацієнти, які працюють на висоті або керують автомобілем, повинні бути обережними, оскільки зрідка можуть виникати тяжкий лактоацидоз або тяжка пізня гіпоглікемія. Такі пацієнти та їхні родини повинні бути у повній мірі попереджені про небезпеку, пов’язану з лактоацидозом або гіпоглікемією, та бути особливо уважними.

Пацієнтів слід інформувати про безпеку, ефективність та альтернативні способи лікування при застосуванні препарату Амарил® М 2 мг/500 мг. Їх слід також інформувати про важливість регулярного прийому їжі та дотримання дієти, регулярного виконання фізичних вправ, а також про необхідність здійснювати регулярний контроль за рівнем цукру в крові, глікозильованим гемоглобіном, нирковою функцією та гематологічними показниками. Пацієнти з ожирінням повинні дотримуватися низькокалорійної дієти.

Пацієнтам слід пояснити, в чому полягає небезпека виникнення лактоацидозу, якими симптомами він супроводжується і які стани сприяють його розвитку, як це зазначено в розділах «Особливі заходи безпеки» та «Загальні запобіжні заходи». Пацієнтам необхідно порадити негайно припинити прийом цього препарату та одразу звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів, як гіпервентиляція нез’ясованого походження, міалгія, загальне нездужання, незвична сонливість або інші неспецифічні симптоми, які не можна пояснити. Після досягнення стабілізації при прийомі будь-якої дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг шлунково-кишкова симптоматика, яка часто спостерігається на початку терапії метформіном, найімовірніше, не буде пов’язаною із застосуванням препарату. Шлунково-кишкові симптоми, що виникли пізніше, можуть бути спричинені лактоацидозом або іншим серйозним захворюванням.

Лікар повинен пояснити пацієнту та його родині, в чому полягає небезпека виникнення гіпоглікемії, якими симптомами вона супроводжується і які стани сприяють її появі.

Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю, як разового, так і регулярного, під час лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг.

Лікування пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази препаратами сульфонілсечовини може привести до гемолітичної анемії. Оскільки глімепірид належить до похідних сульфонілсечовини, слід виявляти обережність щодо таких пацієнтів та зважити доцільність призначення альтернативного лікування, що не містить похідних сульфонілсечовини.

Рекомендується регулярно контролювати рівні тиреотропного гормону (ТТГ) у пацієнтів з гіпотиреозом.

Застосування пацієнтами літнього віку

Беручи до уваги зниження ниркової функції у літніх людей, необхідно підбирати дозу метформіну з урахуванням стану функції нирок та за необхідності здійснювати спостереження за функцією нирок. Відомо, що метформін та глімепірид виводяться переважно нирками. Оскільки ризик розвитку тяжких побічних реакцій на Амарил® М 2 мг/500 мг у пацієнтів з порушенням ниркової функції значно вищий, препарат можна застосовувати тільки пацієнтам з нормальною функцією нирок.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (до 18 років) не встановлені. Дослідження застосування препарату при цукровому діабеті дорослого типу у молодих (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводилися.

Метформін як монотерапія

До початку лікування метформіном необхідно підтвердити, що пацієнт страждає на цукровий діабет ІІ типу. Хоча однорічне контрольоване клінічне дослідження підтвердило, що метформін як монотерапія не виявляє негативного впливу на ріст та статеве дозрівання пацієнтів, наразі відсутні результати довгострокових досліджень з оцінки цих специфічних аспектів. У зв’язку з цим рекомендується ретельно контролювати вплив метформіну на ці параметри, коли препарат призначається дітям, особливо дітям, які не досягли пубертатного віку.

У контрольованому клінічному дослідженні застосування метформіну дітям, які знаходяться у фазі росту, взяли участь лише 15 пацієнтів віком від 10 до 12 років. Хоча ефективність та безпека метформіну для дітей віком до 12 років не відрізнялися від таких для дітей віком від 12 років, необхідно дотримуватися обережності при призначенні метформіну дітям віком від 10 до 12 років.

Інші ефекти

Вплив на масу тіла. Препарат Амарил® М 2 мг/500 мг має більше переваг при застосуванні порівняно з іншими лікарськими засобами (похідні сульфонілсечовини, тіазоліндіони тощо), які зазвичай призначають для зниження рівня глюкози, оскільки цей препарат не призводить до збільшення маси тіла у пацієнтів, які хворіють на цукровий діабет ІІ типу. Стабілізація або зниження маси тіла при застосуванні цього препарату обмежують несприятливий вплив інших факторів ризику, пов’язаних зі збільшенням маси тіла. При тривалому застосуванні препарату досягається більш стабільний глікемічний контроль та зниження ризику діабетичних ускладнень. Препарат Амарил® М 2 мг/500 мг під час клінічних досліджень продемонстрував покращання глікемічного контролю без збільшення маси тіла або навіть із невеликим зменшенням маси тіла пацієнтів.

Зловживання препаратом або розвиток залежності. Метформіну гідрохлорид не має ані первинних, ані вторинних фармакодинамічних властивостей, які могли б призводити до його немедичного застосування як рекреаційного наркотику або до виникнення залежності.

Лабораторні аналізи

Необхідно періодично контролювати показники крові (наприклад гемоглобін/гематокрит і еритроцитарні показники) та функцію нирок (креатинін плазми крові), принаймні щорічно. При застосуванні метформіну мегалобластна анемія спостерігається рідко, однак якщо є підозра на її виникнення, необхідно виключити можливий дефіцит вітаміну В₁₂.

Амарил® М 2 мг/500 мг не можна приймати під час вагітності через існуючий ризик шкідливого впливу на розвиток дитини. Вагітні пацієнтки та пацієнтки, які планують вагітність, повинні повідомляти про це лікаря для зменшення ризику вроджених вад розвитку плода, спричиненого надмірним рівнем глюкози у крові. Таких пацієнток по можливості необхідно перевести на інсулін для підтримання нормального рівня глюкози в крові.

Щоб уникнути потрапляння глімепіриду і метформіну разом із грудним молоком в організм дитини, його не слід приймати жінкам в період годування груддю. За необхідності пацієнтку слід перевести на інсулін або повністю відмовитися від годування груддю.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності

Глімепірид

Дослідження на щурах із застосуванням глімепіриду в дозах до 5000 мільйонних частин (що приблизно у 340 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) при повноцінному харчуванні протягом 30 місяців не виявили підтверджень канцерогенності препарату. У мишей застосування глімепіриду протягом 24 місяців призвело до зростання частоти розвитку доброякісної аденоми підшлункової залози. Цей ефект є дозозалежним та вважається наслідком хронічного стимулювання підшлункової залози. Максимальна доза, яка не призводить до жодних спостережуваних ефектів (NOEL), у цьому дослідженні розвитку аденоми у мишей була 320 мільйонних частин при повноцінному харчуванні, або 46−54 мг/кг маси тіла/на добу. Це приблизно у 35 разів вище максимальної рекомендованої дози для людини (8 мг один раз на добу) в перерахунку на площу поверхні тіла.

У дослідженнях мутагенезу in vitro та in vivo глімепірид не виявив мутагенної дії.

Вплив на фертильність самців мишей при застосуванні доз до 2500 мг/кг маси тіла (>1700 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла) був відсутнім. Глімепірид не впливав на фертильність самців та самок щурів при застосуванні доз до 4000 мг/кг маси тіла (приблизно 4000 максимальних рекомендованих доз для людини в перерахунку на площу поверхні тіла).

Метформін

- Довгострокові дослідження канцерогенності метформіну були проведені на щурах і мишах із тривалістю застосування препарату 104 тижні та 91 тиждень відповідно. При цьому застосовувалися дози до 900 мг/кг/добу та 1500 мг/кг/добу відповідно. Обидві дози майже втричі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла. Ані у самців, ані у самок мишей ознаки канцерогенної дії метформіну не були виявлені. Аналогічно у самців щурів не був виявлений туморогенний потенціал метформіну. Однак у самок щурів при застосуванні доз 900 мг/кг/добу спостерігалося зростання частоти виникнення доброякісних поліпів строми матки.

Ознак мутагенності метформіну не було виявлено під час жодного з таких тестів: тесту Еймса (S. typhimurium), тесту на генну мутацію (клітини лімфоми миші), тесту на хромосомні аберації (лімфоцити людини) та мікроядерного тесту in vivo (червоний кістковий мозок мишей).

Метформін не впливав на фертильність самців і самок щурів у дозах, що досягали 600 мг/кг/добу, тобто у дозах, що приблизно вдвічі перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини в перерахунку на площу поверхні тіла.

Пацієнтів слід попередити про необхідність бути обережними при керуванні транспортним засобом та під час роботи з іншими механізмами.

Дози протидіабетичних лікарських засобів потрібно визначати в індивідуальному порядку, залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Як правило, лікування рекомендується починати з найменшої ефективної дози та збільшувати дозу з урахуванням препаратів, які наразі отримує пацієнт, а також залежно від рівня глюкози в крові пацієнта. Для цього необхідно проводити регулярне спостереження за рівнем глюкози в крові.

Початкова доза препарату у клінічному дослідженні становила 2 мг глімепіриду/500 мг метформіну, яка поступово збільшувалася до 8 мг глімепіриду/2000 мг метформіну, залежно від результатів контролю рівнів цукру у крові. Хоча при монотерапії глімепіридом додаткові ефекти, як правило, були мінімальними, коли препарат застосовувався у дозах 4 мг на добу або вище, у деяких пацієнтів спостерігалося поліпшення метаболічного контролю при збільшенні дози до 6 мг (або 8 мг).

Препарат застосовують виключно дорослим пацієнтам.

Препарат слід застосовувати 1 або 2 рази на добу до або під час прийому їжі.

У разі переходу з комбінованої терапії глімепіридом та метформіном у вигляді окремих таблеток Амарил® М 2 мг/500 мг призначають з огляду на ті дози та спосіб введення глімепіриду та метформіну гідрохлориду, які вже отримує пацієнт.

У випадку пропуску попередньої дози не слід збільшувати чергову дозу цього препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. Дослідження з вивчення лікування препаратом інсулінонезалежного діабету дорослого типу у молодих (MODY) не проводилися.

Оскільки цей препарат містить глімепірид, передозування може призвести до гіпоглікемії. Необхідно невідкладно звернутися до лікаря одразу ж після виявлення передозування глімепіридом. Пацієнт повинен негайно прийняти цукор, за можливості − у формі глюкози, за винятком випадків, коли лікар сам бере на себе відповідальність за лікування передозування. Легку гіпоглікемію без втрати свідомості та неврологічних порушень необхідно активно лікувати за допомогою перорального прийому глюкози та корекції дози препарату та/або дієти. Дуже важливо продовжувати ретельне спостереження безпосередньо до того моменту, коли лікар впевниться, що пацієнт знаходиться поза небезпекою. Лікування полягає головним чином у запобіганні адсорбції препарату шляхом індукції блювання з подальшим прийомом солодких неалкогольних напоїв або води, що містять активоване вугілля (адсорбент) і сульфат натрію (проносне). У разі абсорбції досить великої кількості препарату необхідно провести промивання шлунка з подальшим прийомом активованого вугілля і сульфату натрію.

Випадки значного передозування та тяжких реакцій з такими ознаками, як втрата свідомості та інші серйозні неврологічні порушення, є невідкладними медичними станами, які потребують негайного лікування і госпіталізації пацієнта. Якщо діагностована або підозрюється гіпоглікемічна кома, пацієнту необхідно ввести у вигляді швидкої внутрішньовенної ін’єкції концентрований (50 %) розчин глюкози або 40 мл 20 % розчину глюкози, а потім проводити тривале інфузійне введення менш концентрованого (10 %) розчину глюкози зі швидкістю, яка забезпечує підтримання стабільного рівня глюкози в крові вище 100 мг/дл. Як альтернативу дорослим можна призначати в/в, в/м або п/к глюкагон, наприклад у дозах 0,5−1,0 мг шляхом внутрішньовенної або внутрішньом’язової, або підшкірної ін’єкції. За пацієнтом необхідно ретельно спостерігати протягом не менше 24−48 годин, оскільки після явного клінічного покращання стану пацієнта гіпоглікемія може з’явитися знову.

У разі розвитку гіпоглікемії внаслідок випадкового прийому глімепіриду немовлятами та дітьми молодшого віку необхідний дуже ретельний підбір дози глюкози, що вводиться, та уважне спостереження за рівнем глюкози в крові.

Через наявність у цьому препараті метформіну можливий розвиток лактоацидозу. Після прийому метформіну гідрохлориду у дозах до 85 г гіпоглікемія не спостерігається. Метформін виводиться шляхом діалізу (при кліренсі до 170 мл/хв за умов задовільної гемодинаміки). Тому при підозрі на передозування метформіном проведення гемодіалізу є найбільш ефективним заходом для виведення з організму накопиченого препарату.

При передозуванні метформіну може розвинутися панкреатит.

Лактатацидоз: див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування».

Гіпоглікемія: див. розділи «Особливості застосування» та «Передозування».

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові симптоми (діарея, нудота, блювання, здуття живота, відсутність апетиту, диспепсія, запор, біль у животі) є найбільш частими реакціями на прийом метформіну та на фоні монотерапії метформіном зустрічалися майже на 30 % частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо, особливо на початку лікування. Ці симптоми переважно є транзиторними та минають самостійно при продовженні лікування. В окремих випадках може бути корисним тимчасове зниження дози. Під час клінічних досліджень метформін довелося відмінити через виникнення реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у приблизно 4 % пацієнтів.

Оскільки симптоми з боку шлунково-кишкового тракту на початку лікування є дозозалежними, їх прояви можна зменшити шляхом поступового підвищення дози та прийому препарату під час їжі. Оскільки значуща діарея та/чи блювання можуть призводити до дегідратації організму та преренальної азотемії, у такій ситуації прийом препарату слід тимчасово припинити.

Виникнення неспецифічних шлунково-кишкових симптомів у пацієнтів, які приймають стабільні дози препарату Амарил® М 2 мг/500 мг, може бути пов’язано із супутніми захворюваннями або лактоацидозом, а не із застосуванням препарату.

Лікування глімепіридом інколи може спричинити нудоту, блювання, відчуття здуття або напруженості в епігастральній ділянці, біль у животі та діарею.

З боку органів чуття: на початку лікування метформіном приблизно 3 % пацієнтів можуть скаржитися на неприємний або металевий присмак у роті, який зазвичай зникає самостійно. На початку лікування можуть спостерігатися транзиторні порушення зору, зумовлені зміною рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування. Із досвіду післяреєстраційного застосування відомо про виникнення дисгевзії після приймання глімепіриду (частота невідома).

Реакції з боку шкіри та гіперчутливість: іноді можуть спостерігатися алергічні або псевдоалергічні реакції (наприклад легка еритема (дуже рідко − ˂0,01%), свербіж, кропив’янка або висипання). Більшість таких реакцій легкі, але можуть прогресувати до серйозних та супроводжуватися задишкою та падінням артеріального тиску, іноді до розвитку шоку. При виникненні кропив’янки слід негайно звернутися до лікаря. Можливі перехресні алергічні реакції з сульфонілсечовиною або сульфаніламідом чи їх похідними.

З боку показників крові: рідко можлива тромбоцитопенія, в окремих випадках – лейкоцитопенія або гемолітична анемія, еритроцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія. Потрібен ретельний контроль за станом пацієнта, оскільки під час лікування препаратом Амарил® М 2 мг/500 мг разом з іншими препаратами сульфонілсечовини були зареєстровані випадки апластичної анемії. При виникненні цих явищ прийом препарату слід припинити та розпочати відповідне лікування. Із досвіду післяреєстраційного застосування препарату Амарил® М 2 мг/500 мг відомі випадки тяжкої тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів <10 000/мкл та тромбоцитопенічної пурпури (частота невідома).

У пацієнтів, які тривалий час приймали метформін, спостерігали зменшення всмоктування вітаміну В₁₂ та зниженням його рівнів в сироватці крові, загалом це явище є клінічно незначущим (< 0,01%). Проте у ході післяреєстраційного досвіду застосування препарату повідомлялося про випадки розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів з дефіцитом вітаміну B12 (частота невідома). Рівень фолієвої кислоти в плазмі крові істотно не знижувався. Під час прийому препарату Амарил® М 2 мг/500 мг була зареєстрована тільки мегалобластна анемія без збільшення частоти симптомів невропатії. У зв’язку з цим необхідно ретельно контролювати рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові або періодично додатково вводити парентерально вітамін В₁₂.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: в окремих випадках можливе підвищення активності печінкових ферментів та порушення функції печінки (наприклад холестаз і жовтяниця), а також гепатит, який може прогресувати до печінкової недостатності. При застосуванні метформіну надходили повідомлення про відхилення від норми показників функції печінки або випадки гепатиту, що минали після відміни метформіну.

Інші реакції: в окремих випадках можуть спостерігатися алергічний васкуліт, гіперчутливість шкіри до світла та зниження рівня натрію в сироватці крові.

Крім цього, виникали й інші побічні явища, частота яких була невідома:

• зниження рівня тиротропіну у пацієнтів з гіпотиреозом;
• гіпомагнеземія на фоні діареї;
• енцефалопатія;
• алопеція, збільшення маси тіла (після приймання глімепіриду).

У разі виникнення вищевказаних побічних реакцій або інших небажаних реакцій чи неочікуваних змін стану пацієнт повинен негайно повідомити про це лікаря. Певні небажані реакції, у тому числі тяжка гіпоглікемія, деякі зміни показників крові, тяжкі алергічні або псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність, за певних умов можуть становити загрозу для життя пацієнта. У разі виникнення таких реакцій пацієнт повинен негайно повідомити про це лікаря та припинити подальший прийом препарату Амарил® М 2 мг/500 мг до отримання інструкцій від лікаря.

Непередбачені побічні реакції на цей препарат, за винятком уже відомих реакцій на глімепірид і метформін, під час місцевих клінічних досліджень I фази та відкритих досліджень III фази не спостерігалися.

Небажані явища у дітей при застосуванні метформіну як монотерапії. Небажані явища, які спостерігалися в ході клінічного дослідження у невеликої когорти дітей віком від 10 до 16 років, які отримували метформін протягом 1 року, а також небажані явища, про які повідомлялося у публікаціях та й у період постмаркетингового нагляду, були подібними за своїми характеристиками та ступенем тяжкості небажаних явищ, зареєстрованих у дорослих.

Небажані явища за результатами постмаркетингового нагляду.

Частота виникнення небажаних явищ, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження у рамках постмаркетингового нагляду з повторного вивчення препарату тривалістю 6 років за участю 1235 пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом (ІІ типу) становила 2,75 % (34/1235 пацієнтів, 35 випадків). Ці небажані явища включали такі, як: гіпоглікемія з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнтів, 10 випадків); біль у животі – 0,57 % (7/1235 пацієнтів, 7 випадків); здуття живота – 0,49 % (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); блювання та диспепсія – по 0,16 % кожне явище (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофія передміхурової залози, посилене серцебиття, запаморочення, діарея, нудота, набряк нижніх кінцівок, зупинка серця та рак прямої кишки – по 0,08 % кожне явище (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Частота виникнення небажаних реакцій на лікарський засіб, для яких причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням досліджуваного препарату не може бути виключений, становила 2,02 % (25/1235 пацієнтів, 26 випадків), в тому числі: гіпоглікемія – з частотою 0,8 % (10/1235 пацієнтів, 10 випадків); здуття живота та біль у животі – по 0,48 % кожна реакція (6/1235 пацієнтів, 6 випадків); посилене серцебиття, блювання, диспепсія та запаморочення – по 0,08 % кожна реакція (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). Серйозні небажані явища включали зупинку серця та рак прямої кишки з частотою по 0,08 % для кожного явища (1/1235 пацієнтів, 1 випадок), жодне з яких не мало причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням досліджуваного препарату. Неочікувані небажані явища включали диспепсію з частотою 0,16 % (2/1235 пацієнтів, 2 випадки); гіпертрофію передміхурової залози, набряк нижніх кінцівок та рак прямої кишки – по 0,08 % для кожного явища (1/1235 пацієнтів, 1 випадок). З них небажаною лікарською реакцією, для якої не можна виключити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього лікарського засобу, була диспепсія.

Небажані явища при застосуванні глімепіриду (для перорального прийому) як монотерапії за результатами постмаркетингового нагляду

Частота виникнення небажаних явищ, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з застосуванням досліджуваного препарату, в ході дослідження у рамках постмаркетингового нагляду тривалістю 6 років за участю 12 056 пацієнтів становила 1,2 % (149/12 056 пацієнтів, 181 випадок). Найчастіше серед небажаних явищ спостерігалася гіпоглікемія – з частотою 0,75 % (90/12 056 пацієнтів, 102 випадки); далі в порядку зменшення частоти розташовані вертиго (запаморочення) – 0,08 % (10/12 056 пацієнтів, 10 випадків); дисфункція печінки – 0,07 % (8/12 056 пацієнтів, 8 випадків) та біль у животі – 0,06 % (7/12 056 пацієнтів, 7 випадків). З них новими небажаними явищами, які раніше не спостерігалися в ході клінічних досліджень, проведених в дореєстраційний період, були артралгія, диспепсія, набряк обличчя (по 2 випадки для кожного явища), імпотенція, алопеція, гіперемія та гастрит (по 1 випадку для кожного явища).

Якщо виникнуть будь-які із зазначених вище побічних реакцій, інші небажані реакції або неочікувані зміни, пацієнтам необхідно негайно звернутися до свого лікаря. Деякі побічні реакції, в тому числі тяжка гіпоглікемія, специфічні зміни з боку показників крові, тяжкі алергічні або псевдоалергічні реакції та печінкова недостатність, за певних умов можуть бути небезпечними для життя. Тому про такі реакції, пацієнтам необхідно негайно повідомити свого лікаря та припинити приймання препарату до отримання вказівок від лікаря.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30º С.

№ 30 (10×3): по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Хендок Інк., Республіка Корея/Handok Inc., Republic of Korea

Місце знаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Даепунсандан-ро, 78, Даесо-м’єон, Еумсонг-гун, Чунгчеонгбук-до, Республіка Корея/

78, Daepungsandan-ro, Daeso-myeon, Eumseong-gun, Chungcheongbuk-do, Republic of Korea.