Бендамустин

Склад

діюча речовина: бендамустін;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустіну гідрохлориду

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

1 мл відновленого концентрату містить 2,5 мг бендамустіну гідрохлориду.

Форма випуску

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій (по 25 мг або 100 мг порошку в скляних флаконах янтарного кольору. Флакони закупорені гумовими пробками, які обтиснуті алюмінієвими ковпачками з поліпропіленовими дисками. По 1 флакону в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Білий або майже білий ліофілізований порошок.

Фармакодинаміка

Бендамустіна гідрохлорид - алкилирующее протипухлинну лікарський засіб. Антинеопластичні та цитотоксичний ефект бендамустіна гідрохлориду переважно пов'язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноцепочечной і двухцепочечной ДНК в результаті алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез. Протипухлинну дію бендамустіну гідрохлориду доведена кількома дослідженнями in vitro на різних клітинних лініях пухлин людини (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, карцинома яєчників і різні типи лейкемії) і дослідженнями in vivo на різних експериментальних моделях ракових пухлин у тварин і людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкемія і дрібноклітинний рак легенів).

Бендамустіна гідрохлорид має профіль активності на клітинних лініях пухлин людини, який відрізняється від такого в інших алкилірующих засобів. Діюча речовина не демонструє або демонструє лише незначно перехресну резистентність в людських клітинних лініях пухлини з різними механізмами резистентності принаймні частково через порівняно персистентний взаємодія з ДНК. Крім того бендамустін виявляє лише часткову перехресну резистентність з антрациклінами, алкилирующими засобами та ритуксимабом. Однак кількість проаналізованих пацієнтів невелика.

Фармакокінетика

розподіл

Період напіввиведення в бета-фазі t _{1 / 2ß} після 30-хвилинної інфузії в дозі 120 мг / м ² поверхні тіла становить 28,2 хвилини.

Після 30-хвилинної інфузії центральний об'єм розподілу становить 19,3 л. Після болюсного введення в рівноважному стані об'єм розподілу становить 15,8-20,5 л.

Понад 95% активної речовини зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном).

метаболізм

Основним шляхом кліренсу бендамустіну є його гідроліз з утворенням моногідроксі- і дігідроксібендамустіну. В освіті N-десметілбендамустіну і гамма-гідрокси-бендамустіну в печінці задіяний изофермент (CYP) 1A2 цитохрому P450. Іншим основним шляхом метаболізму бендамустіну є кон'югація з глутатионом.

висновок

Середній загальний кліренс після 30-хвилинної інфузії в дозі 120 мг / м ² поверхні тіла становить 639,4 мл/хв. Приблизно 20% введеної дози виводиться з сечею протягом 24 годин. Виділятись з сечею в незміненому бендамустін і його метаболіти розподілені в порядку зменшення їх кількості в такий спосіб: моногідроксібендамустін> бендамустін> дігідроксібендамустін> окислений метаболіт> N-десметілбендамустін. З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Терапія першої лінії хронічної лимфоцитарной лейкемії (стадія B або C за класифікацією Біне), коли не прийнятна комбінована хіміотерапія із застосуванням флударабіну.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом при прогресуванні хвороби або через 6 місяців після лікування ритуксимабом або терапії, яка включала рітуксімаб.

Терапія першої лінії в комбінації з преднізоном множинної мієломи (II стадія з прогресуванням або III стадія за класифікацією Дьюри-Сальмона) у пацієнтів старше 65 років, яким не можна провести трансплантацію аутологічних стовбурових клітин і в яких було виявлено клінічну невропатії при діагностуванні, що виключає можливість застосуванням талідоміду або бортезомібу.

• Гіперчутливість до бендамустіну гідрохлориду та / або манітолу;
• вагітність, передбачувана вагітність, період годування груддю
• помірна і важка печінкова недостатність
• жовтяниця
• тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів в крові
• хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування;
• інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією (ризик генералізації інфекції)
• вакцинація проти жовтої лихоманки;
• дитячий вік.

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій розчиняють у воді для ін'єкцій, розводять розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%), після чого здійснюють інфузію. Слід застосовувати асептичні методи роботи. Після приготування препарат застосовувати відразу.

відновлення

У флакон з препаратом Бендамустін-Віста, що містить 25 мг бендамустіну гідрохлориду, додають 10 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують.

У флакон з препаратом Бендамустін-Віста, що містить 100 мг бендамустіну гідрохлориду, додають 40 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують.

Відновлений концентрат містить 2,5 мг бендамустіну гідрохлориду на 1 мл і являє собою прозорий безбарвний розчин.

Розведення

Відразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хвилин) загальну рекомендовану дозу препарату Бендамустін-Віста розводять 0,9% розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об'єм розчину повинен бути близько 500 мл.

Бендамустін-Віста розчиняють тільки в 0,9% розчині натрію хлориду, не можна застосовувати інші розчини для ін'єкцій.

застосування

Розчин вводять шляхом інфузії протягом 30-60 хвилин.

Флакони призначені тільки для одноразового використання.

Інфузію слід проводити під наглядом лікаря, який має кваліфікацію та досвід роботи із засобами для хіміотерапії.

Препарат не слід застосовувати, якщо спостерігаються будь-які видимі ознаки пошкодження або дефекту флакона. Після розчинення і розведення препарат слід візуально перевірити на наявність механічних включень або зміни кольору. Розчин можна використовувати, тільки якщо він прозорий і не містить сторонніх часток.

Невикористаний препарат або відходи матеріалів слід утилізувати згідно з вимогами місцевого законодавства.

Порушення функції кісткового мозку пов'язане з підвищеною гематологічної токсичності, викликаної хіміотерапією. Не можна починати лікування, якщо рівень лейкоцитів і / або тромбоцитів ˂ 3000 / мкл або ˂75 000 / мкл, відповідно.

Монотерапія при хронічній лимфоцитарной лейкемії

100 мг бендамустіну гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, що погано піддаються лікуванню ритуксимабом

120 мг бендамустіну гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день кожні 3 тижні.

множинна мієлома

120 - 150 мг бендамустіну гідрохлориду на 1 м² площі поверхні тіла в 1-й і на 2-й день, 60 мг преднізону на 1 м² площі поверхні тіла в або перорально з 1-го по 4-й день кожні 4 тижні.

Лікування слід припинити, якщо рівень лейкоцитів і / або тромбоцитів ˂ 3000 / мкл або ˂ 75000 / мкл відповідно. Лікування можна продовжити після підвищення рівня лейкоцитів в> 4000 / мкл, а тромбоцитів до> 100000 / мкл.

Максимальне зниження рівня лейкоцитів і тромбоцитів спостерігається через 14 - 20 днів, відновлення відбувається через 3 - 5 тижнів. Під час інтервалів між курсами лікування рекомендується здійснювати постійний контроль лейкоцитарної формули крові.

У разі негематологічної токсичності зниження дози повинно базуватися на важкому ступені загальної токсичності в попередньому циклі. Якщо визначено ступінь токсичності 3, рекомендується 50% зменшення дози якщо ступінь токсичності 4, рекомендується перервати лікування.

Якщо пацієнт потребує корегування дози, індивідуально розраховану зменшену дозу потрібно прийняти в 1-й і на 2-й день циклу лікування.

Оскільки дозолімітуючим побічним ефектом бендамустіну гідрохлориду зазвичай миелосупрессия, після передозування кращими явищами, ймовірно, будуть гематологічні побічні ефекти, пов'язані з лейкопенією, тромбоцитопенією і анемією. При передозуванні можна очікувати збільшення частоти та вираженості негематологічних побічних ефектів, які спостерігалися після болюсного введення кошти в терапевтичній дозі.

При передозуванні можливе виникнення наступних негематологічних побічних ефектів: нудота, блювота, діарея, сухість у роті, зміна смаку, порушення ритму серця, зміни з боку шкіри, стоматит, нейропатія, реакції з боку центральної нервової системи, підвищення показників функціональних ниркових і печінкових проб, порушення функції легенів, алопеція, місцеве подразнення і тромбофлебіт.

Після застосування 30-хвилинної інфузії бендамустіну гідрохлориду 1 раз в 3 тижні дуже переносима доза (МПД) склала 280 мг / м. Відзначалися дозолімітуючим серцево-судинні події 2-го ступеня за загальними критеріями термінології по небажаних явищ, які супроводжувалися ішемічними змінами на ЕКГ.

В одному з досліджень було показано, що при 30-хвилинної інфузії бендамустіну гідрохлориду в 1-й і на 2-й день кожні 3 тижні МПД становить 180 мг / м ^2. Дозолімітуючим токсичність виявлялася тромбоцитопенией 4 ступеня. При зазначеному режимі лікування кардиотоксичность не була дозолімітуючим.

Лікування.

Специфічного антидоту не існує. Для корекції гематологічних побічних явищ може виникнути потреба в трансплантації кісткового мозку, трансфузійної терапії (тромбоцити, концентровані еритроцити) або застосуванні гематологічних чинників зростання.

Бендамустіна гідрохлорид та його метаболіти слабо діалізуються.

Найбільш поширеними побічними реакціями на бендамустіну гідрохлорид є гематологічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), системні симптоми (лихоманка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювота).

Частота виникнення визначається наступним чином: дуже часто (≥1 / 10), часто (від ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (від ≥1 / 1000 до <1/100), рідко (від ≥1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000) і невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Опис деяких побічних реакцій

Є повідомлення про декілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз у пацієнтів, що приймали бендамустін в комбінації з алопуринолом або в комбінації з алопуринолом і ритуксимабом.

Може спостерігатися зниження співвідношення CD4 / CD8. Було виявлено зниження кількості лімфоцитів. У пацієнтів зі зниженим імунітетом може підвищитися ризик інфекції (наприклад оперізуючого лишаю).

Є окремі повідомлення про розвиток некрозу після випадкового екстраваскулярні введення, а також виникнення токсичний епідермальний некроліз, синдрому лізису пухлини та анафілаксії.

Повідомлялося про вторинні пухлини, в т.ч. про мієлодиспластичний синдром, мієлопроліферативні порушення, гостру мієлоїдній на лейкемію і бронхіальної карциному. Прямий зв'язок з лікуванням бендамустіном не доведений.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані про застосування бендамустіну гідрохлориду вагітним жінкам обмежені. Доклінічні дослідження показали, що бендамустіну гідрохлорид демонструє ембріо- / фетолетальну, тератогенним і генотоксичну дію. Під час вагітності Бендамустін-Віста можна застосовувати тільки за життєвими показаннями. Слід поінформувати жінку про ризик для майбутньої дитини. Якщо лікування бендамустіну гідрохлорид під час вагітності абсолютно необхідно або якщо вагітність наступає під час лікування, пацієнтку слід проінформувати про ризик для майбутньої дитини та проводити постійний контроль. Слід розглянути можливість генетичної консультації.

Годування грудьми

Невідомо, чи проникає бендамустіну гідрохлорид в грудне молоко. Отже, Бендамустін-Віста протипоказаний в період годування груддю. Під час лікування із застосуванням препарату Бендамустін-Віста годування груддю повинно бути припинене.

Діти

Бендамустін-Віста не призначають дітям через відсутність даних про ефективність і безпеку застосування препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження про вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак повідомлялося про порушення координації рухів, периферичної нейропатії і безсоння під час лікування бендамустіну гідрохлорид. Пацієнти повинні бути проінформовані, що в разі виникнення зазначених симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечної діяльності, наприклад, керування автомобілем і роботи зі складними механізмами.

При застосуванні комбінації бендамустіну гідрохлориду з мієлосупресивними засобами дію бендамустіну гідрохлориду та / або одночасно застосовуваних препаратів, що діють на кістковий мозок, може потенціюватись. Будь-яка терапія, при якій погіршується загальний стан пацієнта або придушується функція кісткового мозку, може посилювати токсичність бендамустіну гідрохлориду.

Комбінація бендамустіну гідрохлориду з циклоспорином або такролімусом може призвести до надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліфераціі.

Цитостатики можуть впливати на вироблення антитіл після вакцинації живою противірусної вакциною і підвищувати ризик інфекції, що може привести до летального результату. Ризик підвищується у пацієнтів, у яких імунітет вже ослаблений через основне захворювання.

Метаболізм бендамустіну пов'язаний з ізоферментом цитохрому P450 (CYP) 1А2. Отже, існує можливість взаємодії з інгібіторами CYP1A2, наприклад з флувоксаміном, ципрофлоксацином, ацикловіром і циметидином.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.