Бі-Тол

Склад

діючі речовини: 5 мл суспензії оральної містять сульфаметоксазолу 200 мг, триметоприму 40 мг

допоміжні речовини: цукор кондитерський; сахарин натрію натрію карбоксиметилцелюлоза; ксантановая камедь; ментол рацемический; метилпарагідроксибензоат (Е 218) пропив-парагідроксибензоат (Е 216) ароматизатор «Тропік 566» (містить 1,2-пропіленгліколь) кислота лимонна моногідрат, натрію; вода очищена.

Форма випуску

Суспензія оральна (по 100 г у флаконі або банці з дозуючої стаканчиком або мірної ложкою в пачці).

Основні фізико-хімічні властивості

Суспензія білого або майже білого кольору з характерним ароматним запахом, солодкого смаку. При зберіганні можливе розшарування, яке усувається при струшуванні.

Фармакодинаміка

Антибактеріальну дію Бі-толу in vitro поширюється як на грампозитивні, так і на грамнегативні збудники, в тому числі на нижченаведені мікроорганізми, хоча чутливість може залежати від географічної зони.

Фармакокінетика

За клінічно значущими фармакокінетичними властивостями триметоприм і сульфаметоксазол значною мірою подібними.

Всмоктування.

Після прийому триметоприма і сульфаметоксазолу ці препарати швидко і майже повністю всмоктуються (біодоступність 80-100%) у верхніх відділах травного тракту. Після одноразового прийому дози 160 мг триметоприму + 800 мг сульфаметоксазолу максимальна плазмова концентрація 1,5-3 мг/л для триметоприму і 40-80 мг/л для сульфаметоксазолу досягається протягом 1-4 годин. Якщо прийом повторюється кожні 12:00, то рівноважна плазмова концентрація сульфаметоксазолу і триметоприму в більшості випадків на 50-100% вище, ніж після одноразового прийому. Рівень в плазмі крові пропорційний дозі. Вплив їжі на кінетику діючих речовин Бі-толу не вивчалось. Якщо суспензію триметоприма приймати після їжі, абсорбція менше, ніж при прийомі натщесерце, хоча швидкість всмоктування під дією звичайної їжі не зміниться.

Розподіл.

Обсяг розподілу триметоприму і сульфаметоксазолу становить приблизно 1,2-1,5 л/кг і 0,15-0,36 л/кг відповідно.

При вищевказаних концентраціях 42-46% триметоприму і 66% сульфаметоксазолу зв'язується з білками плазми крові.

Дослідження на тваринах і у людей показали, що Бі-тол добре проникає в тканини. Значна кількість триметоприму і незначна кількість сульфаметоксазола переходить з кровообігу в інтерстиціальну рідину і інші позасудинні рідини організму. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу може бути підвищеною в запалених тканинах.

Триметоприм і сульфаметоксазол були виявлені в плаценті плоду, крові пуповини, амніотичної рідини та тканинах плода (печінки, легенів), що підтверджує проникнення цих речовин через плацентарний бар'єр. Як правило, концентрація триметоприму близька за значенням до концентрації в кровообігу матері, тоді як рівень сульфаметоксазола у плода нижче.

Обидві речовини проникають в грудне молоко. Концентрація в грудному молоці близька за значенням (триметоприм) або нижче (сульфаметоксазол) в порівнянні з концентрацією препарату в плазмі крові матері.

Метаболізм.

Близько 50-70% дози триметоприму і 10-30% сульфаметоксазолу виводиться з сечею в незміненому вигляді. Основні метаболіти триметоприма - 1 і 3-оксиди та 3 "і 4" -гідроксіпроізводних; деякі з метаболітів є активними. Сульфаметоксазол метаболізується в печінці переважно шляхом N ₄ -ацетілювання і в меншій мірі - шляхом глюкуронізації; його метаболіти неактивні.

Висновок.

При нормальній функції нирок період напіввиведення обох компонентів дуже близькі за значенням (в середньому 10:00 для триметоприму і 11:00 для сульфаметоксазолу).

Загальний рівень кліренсу становить близько 100 мл/хв для триметоприму і 20 мл/хв для сульфаметоксазолу.

Період напіввиведення триметоприму у дітей приблизно становить половину періоду напіввиведення у дорослих, тоді як відповідних істотних відмінностей у ставленні сульфаметоксазола не спостерігається.

Обидві речовини та їх метаболіти виводяться переважно нирками як шляхом клубочкової фільтрації, так і шляхом канальцевої секреції. Концентрація триметоприму і сульфаметоксазолу в сечі приблизно в 100 і 5 разів вище, ніж відповідна концентрація в плазмі крові.

Рівень ниркового кліренсу становить 20-80 мл/хв для триметоприму і 1-5 мл/хв для сульфаметоксазолу.

Обидві речовини виявлені в калі в незначній кількості.

Інфекції, спричинені чутливими до діючих речовин мікроорганізмами:

• інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів та інфекції вуха: загострення хронічного бронхіту, бронхоектази, пневмонія (в тому числі пневмонія, викликана Pneumocystis carinii), синусит, середній отит;
• інфекції сечостатевої системи: гострий і хронічний цистит, пієлонефрит, уретрит, простатит
• інфекції травного тракту, включаючи тифозну і паратифозную гарячку (в тому числі лікування хронічних носіїв) і холерою (додатково до відновлення рідини та електролітів)
• інші бактеріальні інфекції, викликані чутливими мікроорганізмами: гострий бруцельоз, нокардіоз, актіноміцетома (за винятком викликаного справжніми грибками), американський бластомікоз (Paracoccidioides brasiliensis).

При остеомієліті - як препарат останньої лінії (наприклад якщо протипоказаний ванкоміцин), якщо доведено чутливість мультирезистентних збудників до діючих речовин.

• підвищена чутливість до діючих речовин, сульфаніламідів, триметоприму, або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Виражене паренхіматозне захворювання печінки.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <15 мл/хв), якщо немає можливості періодично визначати концентрацію триметоприма і сульфаметоксазолу в плазмі крові.
• Мегалобластна анемія, обумовлена ​​дефіцитом фолатів.
• Імунна тромбоцитопенія, викликана застосуванням триметоприма і / або сульфаніламідів.
• Гематологічні порушення.
• Комбінація з дофетиліду.

Препарат призначати кожні 12.00. Найкраще застосовувати після їжі з достатньою кількістю рідини. При гострих інфекціях Бі-тол слід призначати на термін не менше 5 днів.

Дітям до 12 років

Режим дозування для дітей приблизно відповідає добовій дозі 6 мг триметоприму та 30 мг сульфаметоксазолу на 1 кг маси тіла. При важких інфекціях дози для дітей можна збільшити на 50%.

Дозування в особливих випадках:

Пневмонія, викликана Pneumocystis carinii

Рекомендована доза становить до 20 мг триметоприму і до 100 мг сульфаметоксазолу на 1 кг маси тіла на добу в рівні дози для прийому кожні 6:00 протягом 14 днів.

Максимальну дозу в залежності від маси тіла хворого по таблиці:

Для профілактики пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, дорослим призначають 800 мг сульфаметоксазолу та 160 мг триметоприму. Дітям рекомендується доза триметоприму 150 мг / м ² / добу і сульфаметоксазолу 750 мг / м ² / добу, яку застосовувати по два рівня прийому протягом 3 днів поспіль.

Сумарна добова доза не перевищує 320 мг триметоприму і 1600 мг сульфаметоксазолу. При цьому необхідно дотримуватися наступних рекомендацій:

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, головний біль, вертиго, запаморочення, інтелектуальні та зорові розлади, в тяжких випадках - кристалурія, гематурія і анурія.

Симптоми хронічного передозування: пригнічення кровотворення (тромбоцитопенія, лейкопенія), а також інші патологічні зміни картини крові внаслідок недостатності фолієвої кислоти.

Лікування (в залежності від симптоматики): промивання шлунка, прийом лікарських засобів, що викликають блювоту, посилення ниркової екскреції шляхом форсованого діурезу (подщелачивание сечі сприяє виведенню сульфаметоксазолу), гемодіаліз (перитонеальний діаліз неефективний). Необхідно контролювати картину крові та рівень електролітів. При виражених патологічних змінах картини крові або жовтяниці призначають специфічне лікування. Для усунення впливу триметоприма на кровотворення можна призначити фолінат кальцію в дозі 3-6 мг протягом 5-7 днів.

Основними побічними ефектами є шкірні реакції і легкі шлунково-кишкові розлади, які спостерігаються на тлі лікування приблизно в 5% випадків.

Можливі такі побічні реакції:

Інфекції та паразитарні захворювання: кандидоз.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, еозинофілія; агранулоцитоз, анемія (мегалобластна, імуногемолітична, апластична), метгемоглобінемія, панцитопенія. Найчастіше виявлені зміни з боку крові безсимптомні та назад після припинення прийому препарату.

З боку імунної системи: алергічні реакції (лихоманка, ангіоневротичний набряк, кропив'янка, анафілактоїдні реакції та сироваткова хвороба, вузликовий періартеріїт, алергічний міокардит, ексфоліативний дерматит, системний червоний вовчак).

Порушення обміну речовин і харчування: підвищення рівня калію в сироватці крові - у значної частини пацієнтів з пневмонією, викликаною Pneumocystis carinii, високі дози триметоприму обумовлюють прогресуючий, але оборотне підвищення концентрації калію в сироватці крові. У пацієнтів з порушенням обміну калію або нирковою недостатністю або у тих, хто приймає препарати, які індукують гіперкаліємії, триметоприм може призвести до гіперкаліємії (більш ніж 60% пацієнтів), навіть при застосуванні в рекомендованих дозах. У таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калію.

Гипонатриемия.

Гіпоглікемія у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, зазвичай розвивається в перші кілька днів лікування. Особливий ризик мають пацієнти з порушенням функції нирок, захворюваннями печінки або недостатнім харчуванням, а також ті, хто приймає високі дози триметоприму-сульфаметоксазолу.

Психічні порушення: галюцинації, депресія, апатія, безсоння, підвищена стомлюваність. Делірій і психоз, зокрема у пацієнтів похилого віку.

З боку нервової системи: нейропатія (в тому числі периферичний неврит та парестезії), увеїт. Асептичнийменінгіт або менінгітоподібні симптоми, атаксія, судоми, вертиго, шум у вухах, головний біль.

З боку органів дихання: пневмоніт з еозинофільної інфільтрацією.

Шлунково-кишковий тракт: нудота (з блюванням або без); анорексія, стоматит, глосит, діарея псевдомембранозний ентероколіт, гострий панкреатит у важко хворих пацієнтів.

З боку травної системи: підвищення рівня трансаміназ і білірубіну, гепатит, холестаз, некроз печінки, синдром зникнення жовчних проток, фульминантной гепатит.

З боку шкіри: висипання. Ці побічні ефекти в більшості випадків є легкими та швидко зникають після відміни препарату.

Як і при прийомі інших лікарських засобів, що містять сульфаніламіди, рідкісними побічними ефектами є мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха, фотосенсибілізація.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і ниркова недостатність, олігурія, анурія, інтерстиціальний нефрит, підвищений рівень азоту сечовини крові, підвищений рівень креатиніну сироватки крові, кристалурія. Сульфаніламіди, в тому числі Бі-тол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів з набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.

Побічні ефекти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів:

ВІЛ-інфіковані пацієнти з частими супутніми захворюваннями та їх лікуванням зазвичай отримують тривалу профілактику або лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci), із застосуванням високих доз препарату. Крім невеликої кількості додаткових побічних ефектів, профіль побічних ефектів у таких пацієнтів подібний профілю в популяції пацієнтів, які не є ВІЛ-інфікованими. Однак деякі побічні ефекти спостерігаються частіше (приблизно у 65% пацієнтів) і часто більш важкими, що викликає необхідність у перериванні курсу лікування Бі-толом в 20-25% пацієнтів.

Зокрема, додатково або з більш високою частотою спостерігалися нижченаведені побічні реакції:

З боку крові та лімфатичної системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: переважно нейтропенія, але також анемія, лейкопенія, гранулоцитопенія і тромбоцитопенія агранулоцитоз.

З боку імунної системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: лихоманка, зазвичай у зв'язку зі шкірними висипаннями; алергічні реакції, такі як ангіоневротичний набряк, анафілактоїдні реакції та сироваткова хвороба.

Порушення обміну речовин і харчування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: гіперкаліємія. У таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові гіпонатріємія, гіпоглікемія.

Психічні порушення у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: гострий психоз.

З боку нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: н ейропатія (в тому числі периферичний неврит та парестезії), галюцинації, увеїт. Асептичнийменінгіт або менінгітоподібні симптоми, атаксія, судоми, тремор у спокої за типом хвороби Паркінсона, іноді в поєднанні з апатією, судоми стоп і розмашиста хода, вертиго, шум у вухах.

З боку органів дихання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: пневмоніт з еозинофільної інфільтрацією.

Шлунково-кишковий тракт у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: анорексія, нудота з блювотою або без, а також діарея, стоматит, глосит, панкреатит.

З боку травної системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: підвищення рівня печінкових ферментів / трансаміназ, холестатична жовтяниця; важкий гепатит.

З боку шкіри: макулопапульозний висип, які швидко проходять після відміни препарату, зазвичай зі сверблячкою, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), пурпура Шенлейна-Геноха.

З боку опорно-рухового апарату у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: артралгія, міалгія, рабдоміоліз.

З боку нирок і сечовивідних шляхів у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: порушення функції нирок, азотемія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, кристалурія; сульфаніламіди, в тому числі Бі-тол, можуть посилювати діурез, зокрема у пацієнтів з набряками, зумовленими захворюваннями серцево-судинної системи.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Оскільки триметоприм і сульфаметоксазол проникають через плацентарний бар'єр і таким чином можуть вплинути на обмін фолієвої кислоти, а також викликати ядерну жовтяницю в період вагітності препарат не слід. В ході дослідів на тваринах дуже високі дози котрімоксазола викликали вади розвитку, типові для антагоністів фолієвої кислоти.

Виходячи з результатів досліджень за участю вагітних жінок, даних літератури та спонтанних повідомлень про вади розвитку, можна вважати, що ко-тримоксазол не викликає значного ризику тератогенного ефекту у людей.

Оскільки триметоприм і сульфаметоксазол проникають в грудне молоко, годування груддю під час прийому препарату не рекомендується.

Діти

Препарат застосовувати дітям віком від 2 місяців до 12 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бі-тол зазвичай не має безпосереднього впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Однак існує ймовірність виникнення побічних ефектів з боку нервової системи та психіки, які можуть впливати на цю здатність, в деяких випадках - в значній мірі (див. Розділ «Побічні реакції»).

Підвищення рівня дигоксину в крові може розвиватися при одночасному лікуванні Бі-толом, особливо у пацієнтів похилого віку.

Препарат може пригнічувати печінковий метаболізм фенітоїну. Після застосування Бі-толу в звичайних клінічних дозах спостерігалося збільшення періоду напіввиведення фенітоїну на 39% і зменшення швидкості метаболічного кліренсу на 27%. При одночасному прийомі цих препаратів слід враховувати ймовірність небажаного посилення ефекту фенітоїну.

Ефективність трициклічнихантидепресантів може знижуватися при одночасному застосуванні Бі-толу.

Сульфаніламіди, в тому числі сульфаметоксазол, можуть витісняти метотрексат з точок зв'язування з білками плазми крові та погіршувати нирковий транспорт метотрексату, підвищуючи таким чином концентрацію вільного метотрексату і посилюючи його дію.

Бі-тол може впливати на потребу в пероральних протидіабетичних засобах.

Як і інші антибіотики, Бі-тол може знижувати ефективність пероральних контрацептивів, тому пацієнткам необхідно радити вживати додаткових протизаплідних заходів при лікуванні Бі-толом.

При одночасному прийомі індометацину і Бі-толу може підвищуватися рівень сульфаметоксазола в крові.

У пацієнтів похилого віку, які одночасно приймали деякі діуретики, переважно тиазидного ряду, спостерігалася підвищена частота випадків тромбоцитопенії з пурпурою.

Препарат може подовжувати протромбіновий час у пацієнтів, що приймають антикоагулянт варфарин. На це взаємодія слід враховувати при застосуванні Бі-толу у пацієнтів, які вже приймають антикоагулянти. У таких випадках необхідно регулярно контролювати протромбіновий час.

У пацієнтів, які приймали препарат і циклоспорин після трансплантації нирки, спостерігалося оборотне погіршення функції нирок, визначене за підвищенням рівнів сироватковогокреатиніну. Вважається, що ця взаємодія обумовлено триметопримом.

Повідомлялося про випадки панцитопенії у пацієнтів, що приймали комбінацію триметоприму і метотрексату (див. Розділ «Особливості застосування»). Триметоприму властива низька афінність до людської дигідрофолатредуктази, при цьому він здатний підсилювати побічну дію метотрексату, що призводить до небажаної гематологічної взаємодії з метотрексатом, зокрема при наявності інших факторів ризику, таких як літній вік, гіпоальбумінемія, порушення функції нирок і зменшення резерву кісткового мозку. Ці небажані побічні реакції можуть виникати, наприклад, при застосуванні високих доз метотрексату.

Таким пацієнтам необхідно призначати фолієву кислоту або фолінат кальцію, щоб протидіяти впливу на гемопоез (невідкладне лікування).

Окремі повідомлення свідчать, що у пацієнтів, що приймають піріметамінвмісні препарати з метою профілактики малярії в дозах, що перевищують 25 мг пириметаміну в тиждень, при одночасному прийомі Бі-толу може розвиватися мегалобластна анемія.

Повідомлялося про випадки токсичного делірію після одночасного прийому Бі-толу і амантадин.

Існує підтвердження того, що триметоприм може взаємодіяти з дофетиліду шляхом гальмування ниркової транспортної системи. При одночасному прийомі триметоприма в дозі 160 мг в комбінації з сульфаметоксазол в дозі 800 мг 2 рази на добу і дофетиліду в дозі 500 мкг 2 рази на добу протягом 4 днів спостерігалося збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) дофетиліду на 103 % і максимальної концентрації в плазмі (C _max) на 93%. Дофетиліду може викликати серйозні шлуночкові аритмії, асоційовані з подовженням інтервалу QT, у тому числі двосторонню шлуночкову тахікардію (пірует типу), що безпосередньо залежать від плазмової концентрації дофетиліду. Одночасний прийом дофетиліду триметоприма протипоказаний.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.

Після першого розкриття упаковки препарат придатний протягом 28 діб.